RCP · IMATINIB STADA 100 mg

Tratamentul trebuie iniţiat de un medic specializat în tratamentul pacienţilor cu afecţiuni maligne hematologice şi sarcoame maligne, după cum este adecvat.

Doze în LGC la pacienţii adulţi Doza recomandată de Imatinib Accord este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu LGC în fază cronică. Faza cronică a LGC este definită prin îndeplinirea tuturor criteriilor următoare: blaşti < 15% în sânge şi în măduva hematopoietică, bazofile în sânge periferic < 20%, plachete > 100 x 109/l.

Doza recomandată de Imatinib Accord este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi în fază accelerată. Faza accelerată este definită prin prezenţa unuia dintre următoarele criterii: blaşti ≥ 15%, dar < 30% în sânge sau în măduva hematopoietică, blaşti plus promielocite ≥ 30% în sânge sau în măduva hematopoietică (având < 30% blaşti), bazofile în sânge periferic ≥ 20%, plachete < 100 x 109/l, fără legătură cu tratamentul.

Doza recomandată de imatinib este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi aflaţi în criză blastică. Criza blastică este definită prin blaşti ≥ 30% în sânge sau în măduva hematopoietică sau boală extramedulară, alta decât hepatosplenomegalia.

Durata tratamentului: în studiile clinice, tratamentul cu imatinib a fost continuat până la progresia bolii. Efectul întreruperii tratamentului după obţinerea unui răspuns citogenetic complet nu a fost investigat. Poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 400 mg la 600 mg sau 800 mg la pacienţii în fază cronică a bolii, sau de la 600 mg până la maximum 800 mg (doză administrată sub formă de 400 mg de două ori pe zi) la pacienţii în fază accelerată sau criză blastică, în absenţa unor reacţii adverse severe la medicament şi a neutropeniei sau trombocitopeniei severe neasociate leucemiei, în următoarele circumstanţe: progresia bolii (oricând); lipsa unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament; lipsa unui răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament; sau dispariţia răspunsului hematologic şi/sau citogenetic obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după creşterea dozei având în vedere potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor adverse la doze mai mari.

Doze în LGC la copii La copii, dozele trebuie stabilite în funcţie de suprafaţa corporală (mg/m2). Doza zilnică recomandată este de 340 mg/m2 la copii cu LGC în fază cronică şi în fazele avansate ale LGC (a nu se depăşi doza totală de 800 mg). Tratamentul poate fi administrat în priză unică zilnică sau, alternativ, doza zilnică poate fi împărţită în două prize – una dimineaţa şi una seara. În prezent, recomandarea privind doza se bazează pe un număr mic de pacienţi copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1 şi 5.2). Nu există experienţă privind tratamentul copiilor cu vârsta sub 2 ani.

La copii, poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 340 mg/m2 pe zi la 570 mg/m2 pe zi (a nu se depăşi doza totală de 800 mg) în absenţa reacţiilor adverse severe provocate de medicament şi a neutropeniei sau trombocitopeniei severe neasociate leucemiei, în următoarele situaţii: progresia bolii (oricând); lipsa unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament; lipsa unui

3 răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament; sau dispariţia răspunsului hematologic şi/sau citogenetic obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după creşterea dozei având în vedere potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor adverse la doze mai mari.

Doze în LLA Ph+ la pacienţii adulţi Doza recomandată de imatinib este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulți cu LLA Ph+. Experţii hematologi în controlul acestei boli trebuie să supravegheze tratamentul de-a lungul tuturor etapelor de îngrijire.

Schema de tratament: pe baza datelor existente, imatinib s-a dovedit eficace şi sigur la pacienţii nou diagnosticaţi cu LLA Ph+, atunci când este administrat în doză de 600 mg pe zi în asociere cu chimioterapie, în faza de inducţie, fazele de consolidare şi de întreţinere ale chimioterapiei (vezi pct. 5.1). Durata tratamentului cu imatinib poate varia în funcţie de programul de tratament selectat, dar, în general, expunerile prelungite la imatinib au avut rezultate mai bune.

Pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, monoterapia cu imatinib în doză de 600 mg pe zi este sigură, eficace şi poate fi administrată până la progresia bolii.

Doze în LLA Ph+ la copii Doza pentru copii trebuie stabilită în funcţie de suprafaţa corporală (mg/m2). Doza zilnică de 340 mg/m2 este recomandată pentru copii cu LLA Ph+ (fără a se depăşi doza totală de 600 mg).

Doze în BMD/BMP Doza recomandată de Imatinib Accord este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulți cu BMD/BMP.

Durata tratamentului: în singurul studiu clinic realizat până în prezent, tratamentul cu imatinib a fost continuat până s-a produs progresia bolii (vezi pct. 5.1). În momentul analizei, durata tratamentului a avut o mediană de 47 luni (24 zile – 60 luni).

Doze în SHE/LEC Doza recomandată de Imatinib Accord este de 100 mg pe zi pentru pacienţii adulți cu SHE/LEC.

O creştere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avută în vedere în absenţa reacţiilor adverse, dacă evaluările demonstrează un răspuns insuficient la tratament.

Tratamentul trebuie continuat atât timp cât pacientul continuă să obţină beneficii. Doze în GIST

Doza recomandată de Imatinib Accord este de 400 mg pe zi pentru pacienții adulți cu GIST maligne inoperabile şi/sau metastatice.

Există date limitate despre efectul creșterii dozei de la 400 mg la 600 mg sau la 800 mg la pacienții la care există progresie la doză mai mică (vezi pct. 5.1).

Durata tratamentului: În studiile clinice la pacienții cu GIST, tratamentul cu Imatinib a fost continuat până la progresia bolii. În momentul realizării analizei, durata tratamentului a avut o mediană de 7 luni (de la 7 zile la 13 luni). Efectul întreruperii tratamentului după obținerea unui răspuns nu a fost investigat.

Doza recomandată de Imatinib Accord este de 400 mg pe zi pentru tratamentul adjuvant al pacienților adulți în urma rezecției GIST. Durata optimă a tratamentului nu este încă stabilită. Durata de tratament în cadrul studiului clinic de susținere a acestei indicații a fost de 36 luni (vezi pct. 5.1).

Doze în PDFS Doza recomandată de imatinib este de 800 mg pe zi pentru pacienţii adulți cu PDFS.

4 Ajustarea dozei la apariţia reacţiilor adverse Reacţii adverse non-hematologice Dacă în timpul utilizării imatinib apare o reacţie adversă non-hematologică severă, tratamentul trebuie întrerupt până când aceasta dispare. Tratamentul poate fi apoi reluat, dacă este cazul, în funcţie de severitatea iniţială a reacţiei adverse.

În cazul în care concentraţiile plasmatice ale bilirubinei sunt > 3 x limita superioară stabilită a valorilor normale (LSSVN) sau valorile serice ale transaminazelor hepatice sunt > 5 x LSSVN, tratamentul cu imatinib trebuie întrerupt până când concentraţiile plasmatice ale bilirubinei revin la valori < 1,5 x LSSVN şi valorile serice ale transaminazelor revin la valori < 2,5 x LSSVN. Tratamentul cu imatinib poate fi continuat la o doză zilnică redusă. La adulţi, doza trebuie redusă de la 400 la 300 mg sau de la 600 la 400 mg sau de la 800 la 600 mg, iar la copii de la 340 la 260 mg/m2 și zi.

Reacţii adverse hematologice În cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei severe, se recomandă reducerea dozei sau întreruperea tratamentului, conform recomandărilor din tabelul de mai jos.

Ajustări ale dozei în cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei:

numărul plachetelor numărul plachetelor ≥ 75 x 109/l. < 50 x 109/l 2. Tratamentul cu Imatinib Accord se reia cu doza anterioară (adică cea utilizată înainte de apariţia reacţiei adverse severe).

400 mg) cu doza anterioară (adică cea utilizată înainte de apariţia reacţiei adverse severe). 3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 109/l şi/sau numărul plachetelor < 50 x 109/l, se repetă punctul 1 şi se reia administrarea Imatinib Accord cu doza redusă de 300 mg.

2. Tratamentul cu Imatinib Accord se reia cu doza anterioară (adică cea utilizată înainte de apariţia reacţiei adverse severe). 3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 109/l şi/sau numărul plachetelor < 50 x 109/l, se repetă punctul 1 şi se reia administrarea Imatinib Accord cu doza redusă de 260 mg/m2. a

se reduce doza de Imatinib Accord la 400 mg. 3. Dacă citopenia persistă 2 săptămâni, se 5 reduce în continuare doza la 300 mg. 4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni şi tot nu este asociată leucemiei, se întrerupe administrarea Imatinib Accord până când NAN ≥ 1 x 109/l şi numărul plachetelor ≥ 20 x 109/l, apoi tratamentul se reia cu doza de 300 mg. a

se reduce doza de Imatinib Accord la 260 mg/m2. 3. Dacă citopenia persistă 2 săptămâni, se reduce doza la 200 mg/m2. 4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni şi tot nu este asociată leucemiei, se întrerupe administrarea Imatinib Accord până când NAN ≥ 1 x 109/l şi numărul plachetelor ≥ 20 x 109/l, apoi tratamentul se reia cu doza de 200 mg/m2.

numărul plachetelor numărul plachetelor ≥ 75 x 109/l. < 50 x 109/l 2. Tratamentul cu Imatinib Accord se reia cu doza de 600 mg. 3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 109/l şi/sau numărul plachetelor < 50 x 109/l, se repetă punctul 1 şi se reia administrarea Imatinib Accord cu doza redusă de 400 mg. NAN = număr absolut de neutrofile a apare după cel puţin 1 lună de tratament

Grupe speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi

Nu există experienţă privind utilizarea la copii cu LGC cu vârsta sub 2 ani şi la copii cu LLA Ph+ cu vârsta sub 1 an (vezi pct. 5.1). Există experienţă limitată privind utilizarea la copii cu BMD/BMP, PDFS, GIST şi SHE/LEC.

Siguranţa şi eficacitatea imatinib la copii cu BMD/BMP, PDFS, GIST şi SHE/LEC cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite în studii clinice. Datele disponibile publicate până în prezent sunt sintetizate la punctul 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Insuficienţă hepatică: imatinibul este metabolizat în principal în ficat. Pacienţilor cu disfuncţie hepatică uşoară, moderată sau severă trebuie să li se administreze doza minimă zilnică recomandată de 400 mg. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.2).

Clasificarea disfuncţiei hepatice:

Disfuncţie hepatică Analize ale funcţiei hepatice Uşoară Bilirubinemie totală: = 1,5 LSVN AST: >LSVN (poate fi normală sau <LSVN dacă bilirubinemia totală este >LSVN)

Moderată Bilirubinemie totală: > 1,5-3,0 LSVN AST: orice valoare Severă Bilirubinemie totală: > 3-10 LSVN AST: orice valoare LSVN = limita superioară a valorii normale pentru respectiva instituţie AST = aspartataminotransferază

Insuficienţă renală

Pacienţilor cu disfuncţie renală sau care efectuează şedinţe de dializă trebuie să li se administreze doza minimă recomandată de 400 mg pe zi ca doză iniţială. Cu toate acestea, se recomandă precauţie la aceşti pacienţi. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată. Dacă este tolerată, doza poate fi mărită în lipsa eficacităţii (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Pacienţi vârstnici: farmacocinetica imatinibului nu a fost studiată în mod specific la vârstnici. La pacienţii adulţi nu au fost observate diferenţe semnificative ale farmacocineticii în funcţie de vârstă, în studiile clinice care au inclus peste 20% pacienţi cu vârsta de 65 ani şi peste. Nu este necesară o recomandare specifică a dozei la vârstnici.

Mod de administrare

Doza prescrisă trebuie administrată pe cale orală, cu alimente şi un pahar mare de apă, pentru a reduce la minimum riscul de iritație gastro-intestinală. Dozele de 400 mg sau 600 mg trebuie administrate o dată pe zi, iar doza zilnică de 800 mg trebuie administrată sub forma unui comprimat de 400 mg de două ori pe zi, dimineaţa şi seara.

Pentru pacienţii incapabili să înghită comprimatele filmate, comprimatele pot fi dizolvate într-un pahar cu apă minerală sau suc de mere. Numărul necesar de comprimate trebuie pus într-un volum corespunzător de lichid (aproximativ 50 ml pentru un comprimat de 100 mg şi 200 ml pentru un comprimat de 400 mg), apoi se amestecă cu lingura. Suspensia trebuie administrată imediat după dizolvarea completă a comprimatului sau comprimatelor.

Substanţe active care pot creşte concentraţiile plasmatice de imatinib Substanţele care inhibă activitatea izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 (de exemplu: inhibitori de protează cum sunt indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; antifungice azolice, inclusiv ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; anumite macrolide cum sunt eritromicină, claritromicină şi telitromicină) pot scădea metabolizarea imatinibului, determinând creşterea concentraţiilor plasmatice de imatinib. La subiecţii sănătoşi s-a produs o creştere semnificativă a expunerii sistemice la imatinib (Cmax şi ASC medii ale imatinib au crescut cu 26%, respectiv cu 40%) atunci când acesta a fost administrat concomitent cu o doză unică de ketoconazol (un inhibitor al CYP3A4). Este necesară prudenţă atunci când imatinibul se administrează concomitent cu inhibitori ai CYP3A4. Substanţe active care pot scădea concentraţiile plasmatice de imatinib Substanţele care induc activitatea CYP3A4 (de exemplu, dexametazonă, fenitoină, carbamazepină, rifampicină, fenobarbital, fosfenitoină, primidonă sau Hypericum perforatum, cunoscută şi sub numele de sunătoare) pot reduce semnificativ expunerea la imatinib, crescând potenţial riscul de eşec al tratamentului. Tratamentul anterior cu doze repetate de 600 mg de rifampicină, urmat de administrarea unei doze unice de imatinib 400 mg a determinat o scădere a Cmax cu cel puţin 54% şi a ASC(0-∞) cu cel puţin 74% faţă de valorile corespunzătoare obţinute în lipsa tratamentului cu rifampicină. Rezultate similare au fost observate la pacienţi cu glioame maligne trataţi cu imatinib concomitent cu administrarea de medicamente antiepileptice inductoare enzimatice (MAEIE) cum sunt carbamazepină, oxcarbazepină şi fenitoină. Valoarea ASC pentru imatinib a scăzut cu 73%, în comparaţie cu pacienţii care nu utilizează MAEIE. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a rifampicinei sau a altor inductori puternici ai CYP3A4 şi a imatinibului. Substanţe active a căror concentraţie plasmatică poate fi modificată de imatinib Imatinib creşte de 2 ori, respectiv de 3,5 ori Cmax şi ASC medii ale simvastatinei (substrat al CYP3A4), ceea ce indică o inhibare a CYP3A4 de către imatinib. De aceea, se recomandă prudenţă când se administrează imatinib concomitent cu substraturi ale CYP3A4 cu un indice terapeutic îngust (de exemplu, ciclosporină, pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină, diergotamină, fentanil, alfentanil, terfenadină, bortezomib, docetaxel şi chinidină). Imatinibul poate creşte concentraţia plasmatică a altor medicamente metabolizate prin intermediul CYP3A4 (de exemplu, triazolo-benzodiazepine, blocante ale canalelor de calciu din grupul dihidropiridinelor, anumiţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei, cum sunt statinele etc.). Din cauza riscurilor crescute cunoscute de apariţie a sângerării asociate cu utilizarea imatinib (de exemplu, hemoragie), pacienţilor care necesită tratament anticoagulant trebuie să li se administreze heparină cu greutate moleculară mică sau standard în loc de derivați cumarinici, cum este warfarina. In vitro, imatinibul inhibă activitatea izoenzimei CYP2D6 a citocromului P450 la concentraţii plasmatice similare celor care influenţează activitatea CYP3A4. Imatinibul administrat în doză de 400 mg de două ori pe zi a avut un efect inhibitor asupra metabolizării metoprololului mediate de CYP2D6, Cmax şi ASC ale metoprololului crescând cu aproximativ 23% (IÎ 90% [1,16-1,30]). Ajustarea dozelor nu pare necesară atunci când imatinib se administrează concomitent cu substraturi ale CYP2D6, dar, cu toate acestea, este necesară prudenţă în cazul substraturilor CYP2D6 cu indice terapeutic îngust, cum este metoprololul. La pacienţii trataţi cu metoprolol trebuie avută în vedere monitorizarea clinică. In vitro, imatinibul inhibă O-glucuronoconjugarea paracetamolului cu valoare Ki de 58,5 micromol/l. Această inhibare nu a fost observată in vivo după administrarea concomitentă a dozelor de imatinib 400 mg şi paracetamol 1000 mg. Nu au fost studiate doze mai mari de imatinib şi paracetamol. De aceea, este necesară prudenţă atunci când se utilizează concomitent doze mari de imatinib şi paracetamol. La pacienţii cu tiroidectomie trataţi cu levotiroxină, expunerea plasmatică la levotiroxină poate fi redusă când imatinibul este administrat concomitent cu alte medicamente (vezi pct. 4.4). Prin urmare, se recomandă prudenţă. Cu toate acestea, mecanismul interacţiunii observate nu este cunoscut în prezent. La pacienţii cu LLA Ph+ există experienţă clinică în ceea ce priveşte administrarea concomitentă de imatinib şi chimioterapice (vezi pct. 5.1), dar interacţiunile medicamentoase dintre imatinib şi tratamentele chimioterapice nu sunt foarte bine descrise. Poate creşte incidenţa evenimentelor adverse la imatinib, adică hepatotoxicitatea, mielosupresia şi altele, şi s-a raportat că utilizarea concomitentă cu L-asparaginaza poate fi asociată cu o hepatotoxicitate crescută (vezi pct. 4.8). Astfel, utilizarea imatinibului în asociere cu chimioterapice necesită precauţii speciale.

Femei aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de cel puțin 15 zile după întreruperea tratamentului cu imatinib. Sarcina Există date limitate privind utilizarea de imatinib la femeile gravide. După punerea pe piață, pentru femeile tratate cu imatinib, au existat raportări privind apariția avortului spontan și a malformațiilor congenitale la nou născut. Cu toate acestea, studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3), iar riscul potenţial pentru făt nu este cunoscut. Imatinib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care este absolut necesar. Dacă se administrează în timpul sarcinii, pacienta trebuie informată cu privire la riscul potenţial pentru făt. Alăptarea La om, există informaţii limitate privind distribuţia imatinibului în lapte. Studiile efectuate la două femei care alăptau au arătat că atât imatinibul, cât şi metabolitul său activ se pot distribui în lapte. Raportul concentraţie în lapte/concentraţie plasmatică studiat la o pacientă a fost stabilit la 0,5 pentru imatinib şi 0,9 pentru metabolit, sugerând o mai mare distribuţie a metabolitului în lapte. Având în vedere concentraţia totală în lapte a imatinibului şi metabolitului său şi consumul zilnic maxim de lapte al sugarilor, este de aşteptat ca expunerea totală să fie mică (aproximativ 10% dintr-o doză terapeutică). Cu toate acestea, deoarece efectele expunerii sugarului la doze mici de imatinib nu sunt cunoscute, femeile nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului și pe o perioadă de minimum 15 zile de la oprirea tratamentului cu imatinib. Fertilitatea În cadrul studiilor non-clinice, fertilitatea la şobolani masculi şi femele nu a fost afectată, cu toate că au fost observate efecte asupra parametrilor funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu au fost efectuate studii la pacienţii cărora li se administrează imatinib privind efectul acestuia asupra fertilităţii masculine şi gametogenezei. Pacienţii bărbaţi preocupaţi de fertilitatea lor în timpul tratamentului cu imatinib trebuie să discute cu medicul lor.