RCP · IMATINIB GRINDEKS 100 mg

Tratamentul trebuie iniţiat de un medic specializat în tratamentul pacienţilor cu afecţiuni hematologice maligne şi sarcoame, după cum este adecvat.

Doze

Doza în LGC la pacienții adulți

Doza recomandată de Imatinib Grindeks este de 400 mg/zi pentru pacienții adulți cu LGC în fază cronică. LGC în fază cronică este definită atunci când sunt îndeplinite toate următoarele criterii: blaști < 15 % în sânge 109/l.și măduvă osoasă, bazofile din sângele periferic < 20 %, trombocite > 100 x

Doza recomandată de Imatinib Grindeks este de 600 mg/zi pentru pacienții adulți în fază accelerată. Faza accelerată este definită prin prezența oricăreia dintre următoarele: blaști ≥ 15 % dar < 30 % în sânge sau măduvă osoasă, blaști plus promielocite ≥ 30 % în sânge sau măduvă osoasă (furnizează < 30 % blasti), bazofile din sângele periferic ≥ 20 %, trombocite < 100 x 109/l fără legătură cu terapie.

Doza recomandată de Imatinib Grindeks este de 600 mg / zi pentru pacienții adulți aflaţi în criză blastică. Criza blastică este definită prin blaști ≥ 30% în sânge sau măduva hematopoietică sau boală extramedulară, alta decât hepatosplenomegalia.

Durata tratamentului: în studiile clinice, tratamentul cu imatinib a fost continuat până la progresia bolii. Efectul întreruperii tratamentului după obținerea unui răspuns citogenetic complet nu a fost investigat.

Creșterea dozei de la 400 mg la 600 mg sau 800mg la pacienții cu boală în fază cronică, sau de la 600 mg la maxim 800 mg (administrată divizat, adică 400 mg de două ori pe zi) la pacienții în fază accelerată sau cu criză blastică poate fi luată în considerare în absența reacției adverse severe la medicament și a neutropeniei sau a trombocitopeniei severe neasociate leucemiei în următoarele circumstanțe: progresia bolii (oricând); lipsa obținerii unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puțin 3 luni de tratament; lipsa obținerii unui răspuns citogenetic după 12 luni de tratament; sau dispariția unui răspuns hematologic și/sau citogenetic obținut anterior. Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape după creșterea dozei, având în vedere potențialul unei incidențe crescute a reacțiilor adverse la doze mai mari.

Doza în LGC la copii și adolescenți (mg/m2).Schema terapeutică pentru copii și adolescenți trebuie stabilită în funcție de suprafața corporală Doza de 340 mg / m2 pe zi este recomandată copiilor și adolescenților cu LGC în fază cronică și LGC în fazele avansate (a nu de depăși doza totală de 800 mg). Tratamentul poate fi administrat ca doză unică o dată pe zi sau, alternativ, doza zilnică poate fi împărțită în două administrări - una dimineața și una seara. În prezent, recomandările de dozaj se bazează pe un număr mic de pacienți copii și adolescenți (vezi pct. 5.1 și 5.2). Nu există date referitoare la tratamentul copiilor cu vârsta sub 2 ani.

Creșterea dozei de la 340 mg/m2 zilnic la 570 mg/m2 zilnic (a nu se depăși doza totală de 800 mg) poate fi luată în considerare la copii și adolescenți în absența unei reacții adverse severe la medicament și a neutropeniei sau a trombocitopeniei severe neasociate leucemiei în următoarele circumstanțe : progresia bolii (în orice moment); lipsa obținerii unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puțin 3 luni de tratament; lipsa obținerii unui răspuns citogenetic după 12 luni de tratament; sau pierderea unui răspuns hematologic și/sau citogenetic obținut anterior. Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape după creșterea dozei, având în vedere potențialul unei incidențe crescute a reacțiilor adverse la doze mai mari.

Doza în LLA Ph+ la pacienții adulți

Doza recomandată de Imatinib Grindeks este de 600 mg/zi pentru pacienții adulți cu LLA Ph+. Medicii hematologi experți în controlul acestei boli trebuie să supravegheze tratamentul pe parcursul tuturor etapelor de îngrijire.

Schema de tratament: pe baza datelor existente, imatinib s-a dovedit a fi eficient și sigur la pacienți cu LLA Ph+ nou diagnosticat când este administrat în doză de 600 mg/zi în asociere cu chimioterapie în faza de inducție, fazele de consolidare și întreținere ale chimioterapiei (vezi pct. 5.1). Durata tratamentului cu imatinib poate varia în funcție de programul de tratament ales, dar, în general, expunerile prelungite la imatinib au dat rezultate mai bune.

Pentru pacienții adulți cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară monoterapia cu imatinib în doză de 600 mg/zi este sigură, eficientă și poate fi administrată până la progresia bolii.

Doza în LLA Ph+ la copii și adolescenți

Schema terapeutică pentru copii și adolescenți trebuie stabilită în funcție de suprafața corporală (mg/m2). Doza mg/m2de 340 pe zi este recomandată copiilor și adolescenților cu LLA Ph+ (a nu se depăși doza totală de 600 mg pe zi).

Doza pentru BMD/BMP

Doza recomandată de Imatinib Grindeks este de 400 mg/zi pentru pacienții adulți cu BMD/BMP.

Durata tratamentului: în singurul studiu clinic efectuat până în prezent, tratamentul cu imatinib a fost continuat până la progresia bolii (vezi pct. 5.1). La momentul analizei, durata tratamentului a avut o mediană de 47 de luni (24 de zile - 60 de luni).

Doza în SHE/LEC

Doza recomandată de Imatinib Grindeks este de 100 mg/zi pentru pacienții adulți cu SHE/LEC.

Creșterea dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi luată în considerare în absența reacțiilor adverse la medicament, dacă evaluările demonstrează un răspuns insuficient la tratament.

Tratamentul trebuie continuat atâta timp cât pacientul continuă să obțină beneficii.

Doza pentru TSGI

Doza recomandată de Imatinib Grindeks este de 400 mg/zi pentru pacienții adulți cu TSGI malign nerezecabil și/sau metastatic.

Există date limitate privind efectul creșterii dozei de la 400 mg la 600 mg sau 800 mg la pacienții care progresează la doza mai mică (vezi pct. 5.1).

Durata tratamentului: în studiile clinice la pacienții cu TSGI, tratamentul cu imatinib a fost continuat până la progresia bolii. La momentul analizei, durata tratamentului a fost o medie de 7 luni (7 zile până la 13 luni). Efectul întreruperii tratamentului după obținerea unui răspuns nu a fost investigat.

Doza recomandată de Imatinib Grindeks este de 400 mg/zi pentru tratamentul adjuvant al pacienților adulți după rezecția TSGI. Durata optimă a tratamentului nu este încă stabilită. Durata tratamentului în studiul clinic care a susținut această indicație a fost de 36 de luni (vezi pct. 5.1).

Doza în PDFS

Doza recomandată de Imatinib Grindeks este de 800 mg/zi pentru pacienții adulți cu PDFS.

Ajustarea dozei la apariția reacțiilor adverse

Reacții adverse non-hematologice

Dacă în timpul utilizării imatinib apare o reacţie adversă non-hematologică severă, tratamentul trebuie întrerupt până când aceasta dispare. Tratamentul poate fi apoi reluat, dacă este cazul, în funcţie de severitatea iniţială a reacţiei adverse.

În cazul în care concentraţiile plasmatice ale bilirubinei sunt > 3 x limita superioară stabilită a valorilor normale (LSSVN) sau valorile serice ale transaminazelor hepatice sunt > 5 x LSSVN, tratamentul cu imatinib trebuie întrerupt până când concentraţiile plasmatice ale bilirubinei revin la valori < 1,5 x LSSVN iar valorile serice ale transaminazelor revin la valori < 2,5 x LSSVN. Tratamentul cu imatinib poate fi continuat cu o doză zilnică redusă. La adulţi, doza trebuie redusă de la 400 mg la 300 mg sau de la 600 mg la 400 mg sau de la 800 mg la mg/m2/zi mg/m2/zi.600 mg, iar la copii şi adolescenţi de la 340 la 260

Reacții adverse hematologice

În cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei severe, se recomandă reducerea dozei sau întreruperea tratamentului, conform recomandărilor din tabelul de mai jos.

Ajustări ale dozei în caz de neutropenie și trombocitopenie:

Grupe speciale de pacienți

Utilizare la copii și adolescenți: nu există experiență privind utilizarea la copiii cu LGC cu vârsta sub 2 ani și la copii cu LLA Ph+ cu vârsta sub 1 an (vezi pct. 5.1). Există o experiență foarte limitată la copiii și adolescenții cu BMD/BMP, PDFS, TSGI și SHE/LEC.

Siguranța și eficacitatea imatinib la copii și adolescenți cu BMD/BMP, PDFS, TSGI şi SHE/LEC cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite în studii clinice. Datele publicate disponibile în prezent sunt sintetizate în secțiunea 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Insuficiență hepatică: imatinib este metabolizat în principal la nivel hepatic. Pacienților cu disfuncție hepatică ușoară, moderată sau severă li se va administra doza minimă recomandată de 400 mg pe zi. Doza poate fi redusă, dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.4, 4.8 și 5.2).

Clasificarea disfuncției hepatice:

LSVN = limita superioară a valorii normale pentru respectiva instituţie AST = aspartat-aminotransferază

Insuficiență renală: pacienților cu disfuncție renală sau dializați li se va administra doza minimă recomandată de 400 mg pe zi ca doză inițială. Cu toate acestea, la acești pacienți se recomandă prudență. Doza poate fi redusă, dacă nu este tolerată. Dacă este tolerată, doza poate fi crescută în cazul lipsei de eficacitate (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Vârstnici: farmacocinetica imatinib nu a fost studiată în mod specific la vârstnici. Nu au fost observate diferențe semnificative farmacocinetice legate de vârstă la pacienții adulți în studiile clinice care au inclus peste 20% din pacienți cu vârsta de 65 de ani și peste. Nu este necesară o recomandare specifică cu privire la dozaj la vârstnici.

Mod de administrare

Doza prescrisă trebuie administrată pe cale orală, în timpul mesei, cu un pahar mare de apă, pentru a minimiza riscul de iritații gastro-intestinale. Dozele de 400 mg sau 600 mg trebuie administrate o dată pe zi, în timp ce o doză zilnică de 800 mg trebuie administrată divizat, ca 400 mg de două ori pe zi, dimineața și seara. Pentru pacienții (copii) incapabili să înghită capsulele, conținutul lor poate fi diluat într-un pahar cu apă plată sau suc de mere. Deoarece studiile efectuate la animale au arătat toxicitate asupra funcției de reproducere și nu se cunoaște riscul potențial pentru fătul uman, femeile cu potențial fertil care deschid capsule trebuie sfătuite să manipuleze conținutul cu precauție și să evite contactul cu ochii, pielea sau inhalarea (vezi pct. 4.6). Mâinile trebuie spălate imediat după manipularea capsulelor deschise.

Substanțe active care pot crește concentrațiile plasmatice de imatinib Substanțe care inhibă activitatea izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 (de exemplu, inhibitori ai proteazei, cum ar fi indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; antifungice azolice incluzând ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; anumite macrolide precum eritromicina, claritromicina și telitromicină) pot scădea metabolizara și pot crește concentrațiile plasmatice de imatinib. La subiecții sănătoși s-a raportat o creștere semnificativă a expunerii sistemice la imatinib ( Cmax și ASC medii ale imatinibului au crescut cu 26% și, respectiv, 40%) atunci când a fost administrat concomitent cu o singură doză de ketoconazol (un inhibitor al CYP3A4). Este necesară prudenţă atunci când se administrează imatinib concomitent cu inhibitori ai familiei CYP3A4. Substanțe active care pot reduce concentrațiile plasmatice de imatinib Substanțele care induc activitatea CYP3A4 (de exemplu, dexametazonă, fenitoină, carbamazepină, rifampicină, fenobarbital, fosfenitoină, primidonă sau Hypericum perforatum, cunoscută și sub numele de sunătoare) pot reduce semnificativ expunerea sistemică la imatinib, crescând riscul de eșec terapeutic. Tratamentul prealabil cu doze repetate de rifampicină 600 mg, urmat de administrarea unei doze unice de imatinib 400 mg a dus la scăderea Cmax și ASC (0-∞) cu cel puțin 54% și 74%, faţă de valorile corespunzătoare obţinute în lipsa tratamentului cu rifampicină. Rezultate similare au fost observate la pacienții cu glioame maligne tratați cu imatinib în timp ce li se administrau medicamente antiepileptice inductoare enzimatice (MAEIE), cum ar fi carbamazepina, oxcarbazepina și fenitoina. Valoarea ASC pentru imatinib a scăzut cu 73%, comparativ cu pacienții care nu au utilizat concomitent MAEIE. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a rifampicinei sau a altor inductori puternici ai CYP3A4 și a imatinibului. Substanțe active a căror concentrație plasmatică poate fi modificată de imatinib Imatinib crește Cmax și ASC medii ale simvastatinei (substrat CYP3A4) de 2 și, respectiv, de 3,5 ori, indicând o inhibare a CYP3A4 de către imatinib. Prin urmare, se recomandă prudență atunci când se administrează imatinib concomitent cu substraturi CYP3A4 cu un indice terapeutic îngust (de exemplu, ciclosporină, pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină, diergotamină, fentanil, alfentanil, terfenadină, bortezomib, docetaxel și chinidină). Imatinibul poate crește concentrația plasmatică a altor medicamente metabolizate prin intermediul CYP3A4 (de exemplu, triazolo-benzodiazepine, blocante ale canalelor de calciu din grupul dihidropiridinelor, anumiți inhibitori ai HMG-CoA reductazei, cum ar fi statinele etc.). Din cauza riscurilor crescute cunoscute de sângerare corelate cu utilizarea imatinibului (de exemplu, hemoragie), pacienților care necesită tratament anticoagulant trebuie să li se administreze heparină standard sau heparină cu greutate moleculară mică, în loc de derivate cumarinice, cum ar fi warfarina. In vitro, imatinibul inhibă activitatea izoenzimei CYP2D6 a citocromului P450 la concentrații plasmatice similare cu cele care modifică activitatea CYP3A4. Imatinibul administrat în doză de 400 mg de două ori pe zi a avut un efect inhibitor asupra metabolizării metoprololului mediate de CYP2D6, Cmax și ASC ale metoprololului crescând cu aproximativ 23% (IÎ 90% [1,16-1,30]). Ajustarea dozelor nu pare a fi necesară atunci când imatinib este administrat concomitent cu substraturi CYP2D6, cu toate acestea se recomandă precauție pentru substraturile CYP2D6 cu indice terapeutic îngust, cum ar fi metoprololul. La pacienții tratați cu metoprolol trebuie luată în considerare monitorizarea clinică. In vitro, imatinibul inhibă O-glucuronoconjugarea paracetamolului cu valoare Ki de 58,5 micromol/l. Această inhibare nu a fost observată in vivo după administrarea concomitentă de imatinib 400 mg și paracetamol 1000 mg. Nu au fost studiate doze mai mari de imatinib și paracetamol. Ca urmare, este necesară prudenţă atunci când se utilizează concomitent doze mari de imatinib şi paracetamol. La pacienții cu tiroidectomie cărora li se administrează levotiroxină, expunerea plasmatică la levotiroxină poate fi redusă atunci când se administrează concomitent imatinib (vezi pct. 4.4). Prin urmare, se recomandă prudență. Cu toate acestea, mecanismul interacțiunii observate nu este cunoscut în prezent. La pacienții cu LLA Ph+ există experiență clinică în administrarea concomitentă de imatinib cu chimioterapice (vezi pct. 5.1), dar interacțiunile medicamentoase dintre imatinib și schemele de chimioterapie nu sunt bine caracterizate. Incidența reacțiilor adverse la imatinib, adică hepatotoxicitatea, mielosupresia sau altele, poate crește și s-a raportat că utilizarea concomitentă cu L- asparaginaza poate fi asociată cu creșterea hepatotoxicității (vezi pct. 4.8). Prin urmare, utilizarea imatinibului în asociere cu chimioterapice necesită precauții speciale.

Femeile aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului și timp de cel puțin 15 zile după întreruperea tratamentului cu imatinib. Sarcina Există date limitate privind utilizarea imatinibului la femeile gravide. Au fost raportate după punerea pe piață avorturi spontane și malformații congenitale la sugari ale căror mame au fost tratate cu imatinib în timpul sarcinii. Studiile efectuate la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3), iar riscul potențial pentru făt nu este cunoscut. Imatinib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar. Dacă este utilizat în timpul sarcinii, pacienta trebuie informată cu privire la riscul potențial pentru făt. Alăptarea Există informații limitate despre excreția imatinibului în laptele uman. Studiile efectuate la două femei care alăptau au arătat că atât imatinibul, cât și metabolitul său activ pot fi excretați în laptele uman. Raportul lapte/concentraţie plasmatică studiat la o singură pacientă a fost stabilit a fi 0,5 pentru imatinib și 0,9 pentru metabolit, sugerând o distribuție mai mare a metabolitului în lapte. Având în vedere suma concentrațiilor de imatinib și metabolit și consumul zilnic maxim de lapte al sugarilor, expunerea totală este de așteptat să fie scăzută (~ 10% din doza terapeutică). Cu toate acestea, deoarece efectele expunerii la doze mici de imatinib a sugarului sunt necunoscute, femeile nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului și timp de cel puțin 15 zile după întreruperea tratamentului cu imatinib. Fertilitatea În studiile non-clinice, fertilitatea șobolanilor masculi și femele nu a fost afectată, deși s-au observat efecte asupra parametrilor reproductivi (vezi pct. 5.3). Nu au fost efectuate studii la pacienții cărora li s-a administrat imatinib și efectul acestuia asupra fertilității și gametogenezei. Pacienţii preocupaţi de fertilitatea lor în timpul tratamentului cu imatinib trebuie să discute cu medicul lor.