RCP · ICLUSIG 15 mg

Tratamentul trebuie inițiat de către un medic specializat în diagnosticul și tratamentul pacienților cu leucemie. Dacă acest lucru este indicat din punct de vedere clinic, în timpul tratamentului se poate utiliza suport hematologic, cum sunt transfuziile de trombocite și factorii de creștere hematopoietici.

Înainte de începerea tratamentului cu ponatinib, trebuie evaluat status-ul cardiovascular al pacientului, inclusiv antecedentele și examenul obiectiv, iar factorii de risc cardiovascular trebuie gestionați în mod activ. Status-ul cardiovascular trebuie monitorizat în continuare, iar tratamentul medical și de susținere pentru afecțiunile care contribuie la riscul cardiovascular trebuie optimizat în timpul tratamentului cu ponatinib.

Doze

Pacienți cu LMC și leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+) tratați anterior cu alți inhibitori de tirozin kinază (ITK) sau care prezintă mutația T315I:

Doza inițială recomandată de ponatinib este de 45 mg o dată pe zi. Pentru doza standard de 45 mg o dată pe zi, sunt disponibile comprimate filmate de 45 mg. Tratamentul trebuie continuat atâta timp cât pacientul nu prezintă semne de progresie a bolii sau efecte toxice inacceptabile.

Pacienții trebuie monitorizați pentru răspuns în conformitate cu recomandările clinice standard.

În cazul în care nu se produce un răspuns hematologic complet după 3 luni (90 de zile), trebuie avută în vedere întreruperea ponatinibului.

Riscul de evenimente ocluzive arteriale este probabil să fie dependent de doză. Trebuie avută în vedere reducerea dozei de Iclusig la 15 mg la pacienții cu LMC-FC care au obținut un răspuns molecular BCR-ABL1IS),(RM2, adică ≤ 1% luând în considerare următorii factori în evaluarea individuală a pacientului: riscul cardiovascular, reacțiile adverse ale tratamentului cu ponatinib, timpul până la răspuns și nivelurile transcripției BCR-ABL (vezi pct. 4.4 și 5.1). În cazul în care se efectuează reducerea dozei, este recomandată monitorizarea atentă a răspunsului. La pacienții care nu mai prezintă răspuns, doza de Iclusig poate fi crescută din nou, până la o doză tolerată anterior de 30 mg sau 45 mg, administrată oral o dată pe zi. Administrarea Iclusig trebuie continuată până când pacienții nu mai prezintă răspuns la doza care a fost crescută din nou sau până la toxicitate inacceptabilă.

Pacienți cu LLA Ph+ nou diagnosticată în asociere cu chimioterapie:

Doza inițială recomandată este de 30 mg ponatinib o dată pe zi în asociere cu chimioterapie, cu o reducere a dozei la 15 mg o dată pe zi la obținerea răspunsului BMR complet negativ (≤ 0,01% BCR-ABL1) la finalul inducției.

La pacienții care nu mai prezintă răspuns BMR negativ, doza de ponatinib poate fi crescută din nou la o doză tolerată anterior de până la 30 mg o dată pe zi. După finalizarea administrării de ponatinib în asociere cu chimioterapie, tratamentul cu ponatinib trebuie continuat în monoterapie până la pierderea răspunsului la creșterea repetată a dozei sau toxicitate inacceptabilă (vezi pct. 5.1 Proprietăți farmacodinamice).

Profilaxia sau tratamentul la nivelul SNC, inducția cu steroizi, tratamentul anti-CD20 la pacienții cu CD20+ sau chimioterapia, după caz, trebuie să fie în concordanță cu Rezumatele caracteristicilor produsului respectiv și cu ghidurile clinice standard.

Trebuie avută în vedere oprirea administrării de ponatinib dacă nu a survenit un răspuns molecular complet după faza de inducție.

Abordarea terapeutică a efectelor toxice

Pentru abordarea terapeutică a efectelor toxice hematologice și non-hematologice trebuie avute în vedere modificările dozei de Iclusig sau întreruperea administrării. În cazul reacțiilor adverse severe, tratamentul trebuie întrerupt. Atunci când Iclusig se administrează în asociere cu chimioterapie, trebuie aplicate reducerile standard ale dozelor de medicamente chimioterapice, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului respectiv și ghidurile clinice standard.

Pentru pacienții ale căror reacții adverse se rezolvă sau se atenuează în severitate, se poate relua administrarea Iclusig și se poate avea în vedere creșterea treptată a dozei până la revenirea la nivelul dozei zilnice utilizate înainte de apariția reacției adverse, conform indicațiilor clinice.

Pentru doza de 30 mg sau 15 mg o dată pe zi, sunt disponibile comprimate filmate de 15 mg și 30 mg.

Mielosupresie 109/l)În Tabelul 1 sunt rezumate modificările dozei în cazul neutropeniei (NAN* < 1,0 x și 109/l)trombocitopeniei (număr de trombocite < 50 x care nu sunt legate de leucemie.

Tabelul 1 Modificări ale dozei în cazul mielosupresiei

Ocluzie arterială și tromboembolie venoasă

La un pacient la care se suspectează că va apărea un eveniment ocluziv arterial sau o tromboembolie venoasă, administrarea Iclusig trebuie întreruptă imediat. Decizia de a reîncepe tratamentul cu Iclusig trebuie luată ținând cont de evaluarea raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 și 4.8) după ce evenimentul a fost soluționat.

Hipertensiunea arterială poate contribui la riscul de apariție a evenimentelor ocluzive arteriale. Tratamentul cu Iclusig trebuie întrerupt temporar dacă hipertensiunea arterială nu este controlată medical.

Pancreatită

Modificările recomandate pentru reacțiile adverse la nivel pancreatic sunt rezumate în Tabelul 2. Tabelul 2 Modificări ale dozei în caz de pancreatită și creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale lipazei

Toxicitate hepatică

Poate fi necesară întreruperea sau oprirea administrării dozelor, așa cum se descrie în Tabelul 3. Tabelul 3 Modificări ale dozei recomandate pentru toxicitate hepatică

*LSVN = Limita superioară a valorilor normale pentru laborator

Pacienți vârstnici

Dintre cei 732 pacienți care au participat la studiile clinice PACE și OPTIC efectuate cu Iclusig, 191 (26%) aveau vârsta ≥ 65 ani. În comparație cu pacienții cu vârsta < 65 ani, pacienții mai în vârstă sunt mai predispuși să prezinte reacții adverse.

Insuficiență hepatică

Pacienților cu insuficiență hepatică li se poate administra doza inițială recomandată. Se recomandă prudență atunci când se administrează Iclusig la pacienți cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Insuficiență renală

Excreția renală nu reprezintă calea principală de eliminare a ponatinibului. Iclusig nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență renală. Pacienților cu un clearance al creatininei estimat de ≥ 50 ml/min ar trebui să li se poată administra Iclusig în condiții de siguranță, fără ajustarea dozajului. Se recomandă prudență atunci când se administrează Iclusig la pacienți cu un clearance al creatininei estimat < 50 ml/min, sau cu boală renală în stadiul terminal.

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea Iclusig la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Iclusig se administrează pe cale orală. Comprimatele trebuie înghițite întregi. Pacienții nu trebuie să sfărâme sau să dizolve comprimatele. Iclusig poate fi administrat cu sau fără alimente.

Pacienții trebuie atenționați să nu înghită capsula desicantă aflată în flacon.

Substanțe care pot crește concentrațiile plasmatice de ponatinib Inhibitori ai izoenzimei CYP3A Ponatinibul este metabolizat de către izoenzima CYP3A4. Administrarea concomitentă a Iclusig în doză orală unică de 15 mg și a ketoconazolului (400 mg pe zi), un inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A, a determinat o creștere moderată a expunerii sistemice a ponatinibului, cu valori ale ASC0-∞ și Cmax ale ponatinibului cu 78% și, respectiv, 47% mai mari decât cele observate în cazul în care ponatinib a fost administrat în monoterapie. Se impune prudență și se recomandă luarea în considerare a reducerii dozei inițiale de Iclusig până la

30 mg, la administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A, cum sunt

claritromicină, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodonă, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicină, troleandomicină, voriconazol și suc de grepfrut. Substanțe care pot scădea concentrațiile plasmatice de ponatinib Inductori ai izoenzimei CYP3A Administrarea concomitentă a Iclusig într-o doză unică de 45 mg, în prezența rifampicinei (600 mg zilnic), un inductor puternic al izoenzimei CYP3A, la 19 voluntari sănătoși, a determinat scăderea valorilor ASC0-∞ și Cmax ale ponatinibului cu 62% și, respectiv, 42%, în comparație cu administrarea ponatinibului în monoterapie. Se recomandă evitarea administrării concomitente a ponatinibului cu inductori puternici ai izoenzimei CYP3A4, cum sunt carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, rifabutină, rifampicină și sunătoare, fiind de preferat alternative la inductorul izoenzimei CYP3A4, cu excepția cazului în care beneficiul depășește riscul posibil de subexpunere la ponatinib. Substanțe ale căror concentrații plasmatice pot fi modificate de către ponatinib Substraturi transportoare In vitro, ponatinibul este un inhibitor al P-gp și BCRP. Ca urmare, ponatinibul poate avea potențialul de a crește concentrațiile plasmatice ale substraturilor P-gp (de exemplu digoxină, dabigatran, colchicină, pravastatină) sau BCRP (de exemplu metotrexat, rosuvastatină, sulfasalazină) administrate concomitent și poate crește efectul terapeutic și reacțiile adverse ale acestora. Se recomandă supravegherea clinică îndeaproape atunci când ponatinibul se administrează împreună cu aceste medicamente. Copii și adolescenți Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepția la bărbați și femei Femeilor aflate la vârsta fertilă și cărora li se administrează tratament cu Iclusig trebuie să li se recomande să nu rămână gravide iar bărbaților cărora li se administrează tratament cu Iclusig trebuie să li se recomande să nu procreeze în timpul tratamentului. În timpul tratamentului trebuie utilizată o metodă contraceptivă eficace. Nu se cunoaște dacă ponatinibul afectează eficacitatea contraceptivelor hormonale sistemice. Se va utiliza o metodă contraceptivă alternativă sau suplimentară. Sarcina Pe baza datelor limitate provenite din studii pe subiecți umani (mai puțin de 50 de rezultate cunoscute ale sarcinii), au fost raportate cazuri de megacolon congenital (boală Hirschsprung) la copii născuți de femei expuse la ponatinib în primul trimestru de sarcină. Studiile efectuate la animale au evidențiat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Iclusig nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii necesită tratament cu ponatinib. Dacă medicamentul este administrat în timpul sarcinii, pacienta trebuie informată cu privire la riscul potențial pentru făt. Alăptarea Nu se cunoaște dacă Iclusig se elimină în laptele uman. Datele farmacodinamice și toxicologice disponibile nu pot exclude eliminarea posibilă în laptele uman. Alăptarea trebuie oprită în cursul tratamentului cu Iclusig. Fertilitatea Nu sunt disponibile date privind efectul ponatinibului asupra fertilității la om. La șobolani, tratamentul cu ponatinib a evidențiat efecte asupra fertilității femelelor, iar fertilitatea masculilor nu a fost afectată (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaște relevanța clinică a acestor constatări în ceea ce privește fertilitatea la om.