RCP · IBRANCE 100 mg

Tratamentul cu IBRANCE trebuie inițiat și supravegheat de un medic cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice.

Doze

Doza recomandată este de palbociclib 125 mg o dată pe zi timp de 21 de zile consecutive, urmate de 7 zile fără tratament (schema 3/1), pentru a realiza un ciclu complet de 28 de zile. Tratamentul cu IBRANCE trebuie să fie continuat atâta timp cât pacientul înregistrează un beneficiu clinic de la tratament sau până când apare toxicitatea inacceptabilă.

Atunci când este administrat concomitent cu palbociclib, inhibitorul de aromatază trebuie administrat în conformitate cu schema de tratament prezentată în Rezumatul caracteristicilor produsului. Tratamentul femeilor în pre-/perimenopauză cu combinaţia palbociclib plus un inhibitor de aromatază trebuie întotdeauna combinat cu un agonist al LHRH (vezi pct. 4.4).

Atunci când este administrat concomitent cu palbociclib, doza recomandată de fulvestrant este de 500 mg, administrată intramuscular în zilele 1, 15, 29 și, ulterior o dată pe lună. Vă rugăm să consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru fulvestrant.

Înainte de a începe tratamentul cu combinația de palbociclib plus fulvestrant și pe parcursul duratei acestuia, femeile în pre-/perimenopauză trebuie să fie tratate cu agoniști de LHRH, în conformitate cu practica clinică locală.

Pacienții trebuie să fie încurajați să își ia doza la aproximativ aceeași oră în fiecare zi. Dacă pacientul are vărsături sau omite o doză, nu trebuie luată o doză suplimentară în aceeași zi. Următoarea doză prescrisă trebuie luată la ora obișnuită.

Ajustări ale dozei Se recomandă modificarea dozei de IBRANCE în funcție de profilul de siguranță și de tolerabilitate al fiecărui pacient.

Controlul unora dintre reacțiile adverse poate necesita întreruperi/întârzieri temporare ale administrării dozei și/sau reducerea dozei sau oprirea permanentă a terapiei, conform schemelor de reducere a dozei prevăzute în Tabelele 1, 2 și 3 (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Tabelul 1. Modificările recomandate ale dozei de IBRANCE pentru reacții adverse Nivelul dozei Doză Doza recomandată 125 mg/zi Prima reducere a dozei 100 mg/zi A doua reducere a dozei 75 mg/zi* *Dacă este nevoie în continuare de reducerea dozei, sub valoarea de 75 mg/zi, tratamentul se oprește.

Hemoleucograma completă trebuie monitorizată anterior începerii tratamentului cu IBRANCE și la începutul fiecărui ciclu, precum și în ziua 15 din primele 2 cicluri, și așa cum este indicat clinic.

În cazul pacienților care prezintă neutropenie de Grad 1 sau 2, maxim, în primele 6 cicluri, hemoleucogramele complete pentru ciclurile ulterioare trebuie monitorizate la interval de 3 luni, înainte de începutul unui ciclu și așa cum este indicat clinic.

Se recomandă un număr absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1000/mm3 și un număr de trombocite ≥ 50000/mm3 pentru administrarea IBRANCE.

Tabelul 2. Modificările și controlul dozei de IBRANCE – toxicități hematologice Gradul CTCAE Modificări ale dozei Grad 1 sau 2 Nu este necesară ajustarea dozei. Grad 3a Ziua 1 a ciclului: Se oprește temporar administrarea IBRANCE, până la remiterea la Grad ≤ 2, și se repetă monitorizarea hemoleucogramei complete peste 1 săptămână. Atunci când evenimentul se remite la Grad ≤ 2, se începe ciclul următor cu aceeași doză.

Ziua 15 a primelor 2 cicluri: În caz de Grad 3 în ziua 15, se continuă administrarea IBRANCE cu doza curentă pentru a finaliza ciclul și se repetă hemoleucograma completă în ziua 22. În caz de Grad 4 în ziua 22, se consultă instrucțiunile de mai jos privind modificarea dozei pentru Gradul 4.

Se va lua în considerare reducerea dozei în cazuri de recuperare prelungită (>1 săptămână) în urma neutropeniei de Grad 3 sau de neutropenie de Grad 3 recurentă în ziua 1 a ciclurilor ulterioare. Grad 3 NANb În orice moment: (< 1000 până la Se întrerupe temporar administrarea IBRANCE până când 500/mm3) + evenimentul se remite la Grad ≤ 2. febră ≥ 38,5 ºC și/sau Se reia cu următoarea doză mai scăzută. infecție Grad 4a În orice moment: Se întrerupe temporar administrarea IBRANCE până când evenimentul se remite la Grad ≤ 2. Se reia cu următoarea doză mai scăzută. Clasificare conform CTCAE 4.0. NAN=număr absolut de neutrofile; CTCAE=Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse, LIVN=limita inferioară a valorilor normale a. Tabelul se aplică tuturor reacțiilor adverse hematologice, cu excepția limfopeniei (dacă nu este asociată cu evenimente clinice, de exemplu infecții oportuniste). b. NAN: Grad 1: NAN < LIVN - 1500/mm3; Grad 2: NAN 1000 - < 1500/mm3; Grad 3: NAN 500 - < 1000/mm3; Grad 4: NAN < 500/mm3.

Tabelul 3. Modificările și controlul dozei de IBRANCE – toxicități non-hematologice Gradul CTCAE Modificări ale dozei Grad 1 sau 2 Nu este necesară ajustarea dozei. Grad ≥ 3 toxicitate non-hematologică Se întrerupe temporar administrarea până se remit (dacă persistă în ciuda tratamentului simptomele la: medical) • Grad ≤ 1; • Grad ≤ 2 (dacă nu se consideră drept risc de siguranță pentru pacient) Se reia cu următoarea doză mai scăzută. Clasificare conform CTCAE 4.0. CTCAE=Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse.

Administrarea IBRANCE trebuie să fie oprită permanent la pacienții cu boală pulmonară interstițială (BPI)/pneumonită severă (vezi pct.4.4).

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici Nu este necesară nicio ajustare a dozei de IBRANCE la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică Nu este necesară ajustarea dozei de IBRANCE pentru pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (Clasele Child-Pugh A și B). Pentru pacienții cu insuficiență hepatică severă (Clasa Child- Pugh C), doza recomandată de IBRANCE este de 75 mg o dată pe zi, conform schemei 3/1 (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei de IBRANCE pentru pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (clearance-ul creatininei [ClCr] ≥ 15 ml/minut). Sunt disponibile date insuficiente de la pacienți care necesită hemodializă pentru a oferi orice recomandări privind ajustarea dozei la această grupă de pacienți. (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Copii și adolescenți Nu există o utilizare relevantă a IBRANCE la copii și adolescenți pentru tratamentul cancerului mamar. Eficacitatea IBRANCE la copii și adolescenți cu vârsta < 18 ani nu a fost demonstrată. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2.

Mod de administrare

IBRANCE se administrează pe cale orală. Trebuie administrat cu alimente, de preferință în timpul mesei, pentru a asigura o expunere uniformă la palbociclib (vezi pct. 5.2). Palbociclib nu trebuie administrat cu grepfrut sau suc de grepfrut (vezi pct. 4.5).

Capsulele de IBRANCE trebuie înghițite întregi (nu trebuie mestecate, sfărâmate sau desfăcute înaintea înghițirii). Nicio capsulă nu trebuie ingerată dacă este sfărâmată, crăpată sau dacă nu este altfel intactă.

Palbociclib este metabolizat în principal de CYP3A și de enzima (SULT) sulfotransferază SULT2A1. In vivo, palbociclib este un inhibitor slab și dependent de timp al CYP3A. Efecte ale altor medicamente asupra farmacocineticii palbociclib Efectul inhibitorilor CYP3A Administrarea concomitentă de doze repetate de itraconazol 200 mg cu o doză unică de de palbociclib 125 mg a crescut expunerea totală la palbociclib (ASCinf) și concentrația maximă (Cmax) cu aproximativ 87% și, respectiv 34%, față de o doză unică de palbociclib 125 mg administrată în monoterapie. Utilizarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A, inclusiv, dar nu limitat la claritromicină, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, nefazodonă, nelfinavir, posaconazol, saquinavir, telaprevir, telitromicină, voriconazol și grepfrut sau suc de grepfrut trebuie evitată (vezi pct. 4.2 și 4.4). Nu sunt necesare ajustări ale dozei pentru inhibitori ușori și moderați ai CYP3A. Efectul inductorilor CYP3A Administrarea concomitentă de doze repetate de rifampicină 600 mg cu o unică doză de palbociclib 125 mg a scăzut ASCinf și Cmax ale palbociclib cu 85% și, respectiv, 70%, față de o doză unică de palbociclib 125 mg administrat în monoterapie. Utilizarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A inclusiv, dar nu limitat la carbamazepină, enzalutamidă, fenitoină, rifampicină și sunătoare trebuie evitată (vezi pct. 4.3 și 4.4). Administrarea concomitentă de doze repetate de modafinil 400 mg, un inductor moderat al CYP3A, cu o doză unică de IBRANCE 125 mg a scăzut ASCinf și Cmax ale palbociclib cu 32% și, respectiv, 11%, față de o doză unică de IBRANCE 125 mg administrat în monoterapie. Nu sunt necesare ajustări ale dozei pentru inductori moderați ai CYP3A (vezi pct. 4.4). Efectul agenților reducători de acizi În condiții postprandiale (ingestia unei mese cu conținut moderat de grăsime), administrarea concomitentă de doze repetate de inhibitor al pompei de protoni (IPP) rabeprazol cu o doză unică de IBRANCE 125 mg a scăzut Cmax a palbociclib cu 41%, dar a avut un impact limitat asupra ASCinf (scădere de 13%), comparativ cu o doză unică de IBRANCE 125 mg administrat în monoterapie. În condiții de repaus alimentar, administrarea concomitentă de doze repetate de IPP rabeprazol cu o unică doză de IBRANCE 125 mg a scăzut ASCinf și Cmax ale palbociclib cu 62% și, respectiv, 80%. Prin urmare, IBRANCE trebuie administrat cu alimente, de preferință în timpul mesei (vezi pct. 4.2 și 5.2). Având în vedere efectul redus asupra pH-ului gastric al antagoniștilor de receptori H2 și al antiacidelor locale, comparativ cu IPP, nu este așteptat niciun efect relevant clinic al antagoniștilor de receptori H2 sau al antiacidelor locale asupra expunerii la palbociclib, atunci când palbociclib este administrat cu alimente. Efectele palbociclib asupra farmacocineticii altor medicamente Palbociclib este un inhibitor slab și dependent de timp al CYP3A, în cazul administrării dozei zilnice de 125 mg, la starea de echilibru. Administrarea concomitentă de doze repetate de palbociclib cu midazolam a crescut valorile ASCinf și Cmax ale midazolam cu 61% și, respectiv, 37%, comparativ cu administrarea midazolam în monoterapie. Poate fi necesară reducerea dozei de substraturi CYP3A sensibile, cu un indice terapeutic îngust (de exemplu alfentanil, ciclosporină, dihidroergotamină, ergotamină, everolimus, fentanil, pimozidă, chinidină, sirolimus și tacrolimus) atunci când sunt administrate concomitent cu IBRANCE, deoarece IBRANCE poate crește expunerea la aceste substraturi. Interacțiunea medicamentoasă între palbociclib și letrozol Datele din partea de evaluare a interacțiunilor medicamentoase dintr-un studiu clinic cu pacienți cu cancer mamar au arătat că nu a existat nicio interacțiune medicamentoasă între palbociclib și letrozol, atunci când cele două medicamente au fost administrate concomitent. Efectul tamoxifenului asupra expunerii la palbociclib Datele dintr-un studiu despre interacțiunile medicamentoase cu subiecți sănătoși de sex masculin au arătat că expunerile la palbociclib erau comparabile atunci când o doză unică de palbociclib a fost administrată concomitent cu doze repetate de tamoxifen și atunci când palbociclib a fost administrat în monoterapie. Interacțiunea medicamentoasă între palbociclib și fulvestrant Datele dintr-un studiu clinic cu pacienți cu cancer mamar au arătat că nu au existat interacțiuni medicamentoase relevante între palbociclib și fulvestrant atunci când cele două medicamente au fost administrate concomitent. Interacțiunea medicamentoasă între palbociclib și contraceptivele orale Nu au fost efectuate studii de interacțiune medicamentoasă între palbociclib și contraceptivele orale (vezi pct. 4.6). Studii in vitro cu transportori Pe baza datelor in vitro, se anticipează că palbociclib va inhiba transportul mediat de glicoproteina intestinală P (gp-P) și de proteina de rezistență la cancerul mamar (BCRP). Prin urmare, administrarea de palbociclib concomitent cu medicamente care sunt substrat pentru gp-P (de exemplu digoxină, dabigatran, colchicină) sau BCRP (de exemplu pravastatină, fluvastatină, rosuvastatină, sulfasalazină) poate crește efectul terapeutic al acestora și reacțiile adverse. Pe baza datelor in vitro, palbociclib poate inhiba absorbția transportorului cationic organic OCT1 și apoi poate crește expunerea la medicamentele substrat pentru acest transportor (de exemplu metformină). Interacțiunea medicamentoasă între palbociclib și statine Utilizarea concomitentă a palbociclib cu statine care sunt substraturi CYP3A4 și/sau BCRP poate crește riscul de rabdomioliză, din cauza concentrației plasmatice crescute de statine. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză, inclusiv cazuri letale, în urma administrării concomitente de palbociclib cu simvastatină sau atorvastatină.

Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepția masculină și feminină Femeile aflate la vârsta fertilă cărora li se administrează acest medicament sau partenerii lor de sex masculin trebuie să folosească metode contraceptive corespunzătoare (de exemplu, contracepția de tip barieră dublă) în timpul tratamentului și pentru cel puțin 3 săptămâni (femeile) sau 14 săptămâni (bărbații) după încheierea tratamentului (vezi pct. 4.5). Sarcina Datele provenite din utilizarea palbociclib la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). IBRANCE nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Alăptarea Nu s-au efectuat studii la om sau animale pentru a evalua efectul palbociclib asupra producerii de lapte, a prezenței sale în laptele matern sau efectele sale asupra copilului alăptat la sân. Nu se cunoaște dacă palbociclib se excretă în laptele uman. Pacientele cărora li se administrează palbociclib nu trebuie să alăpteze. Fertilitatea Nu au existat efecte asupra ciclului estral (șobolani femele) sau asupra împerecherii și fertilității la șobolani (masculi sau femele) în studii non-clinice cu privire la funcția de reproducere. Totuşi, nu s-au obținut date clinice despre fertilitate la om. Pe baza constatărilor despre organele reproducătoare masculine (degenerare a tubilor seminiferi în testicul, hipospermie epididimală, motilitate și densitate mai scăzută a spermei și secreție prostatică scăzută) în studii non-clinice de siguranță, fertilitatea masculină poate fi compromisă de tratamentul cu palbociclib (vezi pct. 5.3). Astfel, bărbații pot lua în considerare conservarea spermei anterior începerii tratamentului cu IBRANCE.