RCP · GENVOYA 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg

Tratamentul trebuie început sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratarea infecţiei cu HIV.

Doze

Adulți și copii cu greutatea de cel puțin 25 kg

Un comprimat de 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg administrat o dată pe zi, cu alimente.

Copii cu vârsta de peste 2 ani, cu greutatea de cel puțin 14 kg și mai puțin de 25 kg.

Un comprimat de 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg administrat o dată pe zi, cu alimente.

Dacă pacientul omite o doză de Genvoya şi trec mai puţin de 18 ore de la momentul când aceasta trebuia administrată, pacientul trebuie să ia Genvoya cât mai curând posibil, cu alimente şi apoi să revină la schema de administrare normală. Dacă un pacient omite o doză de Genvoya şi trec mai mult de 18 ore de la momentul când aceasta trebuia administrată, pacientul nu trebuie să mai ia doza omisă şi trebuie numai să respecte schema de administrare obişnuită.

Dacă pacientul prezintă vărsături în interval de 1 oră de la administrarea Genvoya, trebuie să ia un alt comprimat.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei de Genvoya la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei de Genvoya la adulţi și adolescenți (cu vârsta de cel puțin 12 ani și cu greutatea corporală de cel puțin 35 kg) cu o valoare estimată a clearance-ului creatininei (ClCr) ≥ 30 ml/min. Tratamentul cu Genvoya trebuie întrerupt la pacienții la care valoarea estimată a ClCr scade sub 30 ml/min în timpul tratamentului (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei de Genvoya la adulții cu boală renală în stadiu terminal (valoarea estimată a ClCr < 15 ml/min) care efectuează în mod cronic ședințe de hemodializă; cu toate acestea, tratamentul cu Genvoya poate fi utilizat la acești pacienți dacă beneficiile potențiale sunt considerate a depăși riscurile potențiale (vezi pct. 4.4 și 5.2). În zilele de hemodializă, Genvoya trebuie administrat după finalizarea ședinței de hemodializă.

Tratamentul cu Genvoya trebuie evitat la pacienții cu o valoare estimată a ClCr ≥ 15 ml/min și < 30 ml/min, sau < 15 ml/min și care nu efectuează în mod cronic ședințe de hemodializă, întrucât siguranța Genvoya nu a fost stabilită la aceste grupe de pacienți.

Nu sunt disponibile date pentru recomandări privind dozajul la copiii cu vârsta sub 12 ani cu afectare renală sau la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani cu boală renală în stadiu terminal.

Insuficienţa hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei de Genvoya la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa A conform clasificării Child-Pugh) sau moderată (clasa B conform clasificării Child-Pugh). Genvoya nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (clasa C conform clasificării Child-Pugh), de aceea, nu se recomandă administrarea de Genvoya la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.4. şi 5.2).

Copii şi adolescenţi

Siguranța și eficacitatea Genvoya la copii cu vârsta sub 2 ani sau cu greutatea < 14 kg nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Genvoya trebuie administrat oral, o dată pe zi, împreună cu alimente (vezi pct. 5.2). Din cauza gustului amar, nu se recomandă mestecarea sau zdrobirea comprimatului filmat. Pentru pacienții care nu pot înghiți comprimatul întreg, acesta poate fi divizat în jumătate, iar ambele jumătăți luate una după alta, asigurându-se administrarea imediată a dozei complete.

Genvoya nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente antiretrovirale. Prin urmare, nu sunt furnizate informaţii cu privire la interacţiunile cu alte medicamente antiretrovirale (inclusiv IP şi inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei [INNRT]) (vezi pct. 4.4). Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi. Genvoya nu trebuie administrat concomitent cu medicamente care conțin tenofovir alafenamidă, tenofovir disoproxil, lamivudină sau adefovir dipivoxil, utilizate pentru tratamentul infecției cu VHB. Elvitegravir Elvitegravirul este metabolizat în principal de CYP3A, iar medicamentele care induc sau inhibă CYP3A pot afecta expunerea la elvitegravir. Administrarea concomitentă de Genvoya și medicamente care induc CYP3A poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice de elvitegravir și reducerea efectului terapeutic al Genvoya (vezi „Asocieri contraindicate” și pct. 4.3). Elvitegravirul poate avea potenţialul de a induce CYP2C9 şi/sau enzimele uridin difosfat glucuronoziltransferază (UGT) inductibile, prin urmare poate determina scăderi ale concentraţiilor plasmatice ale substraturilor acestor enzime. Cobicistat Cobicistatul este un inhibitor puternic al CYP3A (inhibă mecanismul de acțiune al acestor enzime) și este, de asemenea, un substrat al CYP3A. Cobicistatul este și un inhibitor slab al CYP2D6 și este metabolizat, în proporție redusă, de CYP2D6. Medicamentele care inhibă CYP3A pot determina scăderea clearance-ului cobicistatului, ducând la creșterea concentrațiilor plasmatice de cobicistat. Medicamentele care au unul sau mai mulți metaboliți activi formați prin CYP3A pot duce la scăderea concentrațiilor plasmatice ale acestor metaboliți activi. Medicamentele care sunt în mare măsură dependente de metabolizarea prin intermediul CYP3A și prezintă metabolizare de prim pasaj crescută sunt cele mai sensibile la creșteri majore ale expunerii, în cazul administrării concomitente cu cobicistat (vezi „Asocieri contraindicate” și pct. 4.3). Cobicistatul este un inhibitor al următoarelor proteine transportoare: gp-P, proteina de rezistenţă la antineoplazice din cancerul mamar (BCRP), polipeptida transportoare de anioni organici (OATP) 1B1 și OATP1B3. Administrarea concomitentă cu medicamente care sunt substraturi ale gp-P, BCRP, OATP1B1 și OATP1B3 poate determina creşteri ale concentrațiilor plasmatice ale acestor medicamente. Emtricitabină Studiile clinice in vitro și de farmacocinetică privind interacțiunile dintre medicamente au evidențiat faptul că există o posibilitate redusă de apariţie a unor interacțiuni mediate de CYP, care implică emtricitabina şi alte medicamente. Administrarea concomitentă de emtricitabină și medicamente care sunt eliminate prin secreție tubulară activă poate determina creșterea concentrațiilor de emtricitabină și/sau a medicamentelor administrate concomitent. Medicamentele care determină scăderea funcției renale pot determina creșterea concentrațiilor de emtricitabină. Tenofovir alafenamidă Tenofovir alafenamida este transportată de gp-P și BCRP. Medicamentele care afectează puternic activitatea gp-P și a BCRP pot determina modificări ale absorbției tenofovir alafenamidei. Cu toate acestea, în cazul administrării concomitente cu cobicistat în Genvoya, se realizează inhibarea aproape maximală a gp-P de către cobicistat, ceea ce duce la disponibilitatea crescută a tenofovir alafenamidei, cu expuneri rezultate comparabile cu expunerile la tenofovir alafenamidă 25 mg administrată în monoterapie. Prin urmare, nu se preconizează ca expunerile la tenofovir alafenamidă în urma administrării Genvoya să fie mai crescute la utilizarea în asociere cu un alt inhibitor al gp-P și/sau BCRP (de exemplu ketoconazol). Pe baza datelor unui studiu in vitro, nu se preconizează ca administrarea concomitentă a tenofovir alafenamidei cu inhibitori ai xantin oxidazei (de exemplu, febuxostat) să determine creșterea expunerii sistemice la tenofovir in vivo. Studiile clinice in vitro și de farmacocinetică privind interacțiunile dintre medicamente au evidențiat faptul că există o posibilitate redusă de apariţie a unor interacțiuni mediate de CYP, care implică tenofovir alafenamida şi alte medicamente. Tenofovir alafenamida nu este un inhibitor al CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 sau CYP2D6. Tenofovir alafenamida nu este un inhibitor sau un inductor al CYP3A in vivo. Tenofovir alafenamida este un substrat al OATP in vitro. Inhibitorii OATP și BCRP includ ciclosporina. Asocieri contraindicate Administrarea concomitentă de Genvoya şi unele medicamente metabolizate în principal de CYP3A poate determina creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente, care sunt asociate cu posibilitatea apariţiei de reacţii adverse grave sau care pun viaţa în pericol, cum ar fi vasospasmul periferic sau ischemia periferică (de exemplu dihidroergotamina, ergotamina, ergometrina), miopatia, incluzând rabdomioliza (de exemplu simvastatina, lovastatina) sau sedarea şi deprimarea respiratorie prelungite sau marcate (de exemplu midazolam administrat oral sau triazolam). Administrarea concomitentă de Genvoya şi alte medicamente metabolizate în principal de CYP3A, cum ar fi amiodarona, lomitapida, chinidina, cisaprida, pimozida, lurasidonă, alfuzosinul şi sildenafilul pentru hipertensiunea arterială pulmonară, este contraindicată (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă de Genvoya şi unele medicamente care induc CYP3A cum sunt sunătoarea (Hypericum perforatum), rifampicina, carbamazepina, fenobarbitalul şi fenitoina poate determina scăderi semnificative ale concentraţiilor plasmatice de cobicistat şi elvitegravir, ceea ce poate conduce la pierderea efectului terapeutic şi la apariţia rezistenţei (vezi pct. 4.3). Alte interacţiuni Cobicistatul și tenofovir alafenamida nu sunt inhibitori ai UGT1A1 umane in vitro. Nu se știe dacă cobicistatul, emtricitabina sau tenofovir alafenamida sunt inhibitori ai altor enzime UGT. Interacţiunile dintre componentele Genvoya şi medicamente ce pot fi administrate concomitent sunt prezentate în Tabelul 1 de mai jos (creşterea este indicată prin „↑”, scăderea prin „↓”, nicio modificare prin „↔”). Interacţiunile descrise se bazează pe studii efectuate cu Genvoya sau cu componentele Genvoya (elvitegravir, cobicistat, emtricitabină și tenofovir alafenamidă), administrate individual şi/sau în asociere, sau sunt interacţiuni posibile între medicamente care pot apărea în cazul administrării Genvoya. Tabel 1: Interacţiuni între componentele individuale ale Genvoya şi alte medicamente Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică Efecte asupra concentraţiilor de medicament. Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin Recomandări privind administrarea concomitentă de Genvoya ANTIINFECŢIOASE Antifungice Ketoconazol (200 mg de două ori pe zi)/Elvitegravir (150 mg o dată pe zi)2 Elvitegravir: ASC: ↑ 48% Cmin: ↑ 67% Cmax: ↔ Concentraţiile de ketoconazol şi/sau cobicistat pot creşte în cazul administrării concomitente de Genvoya. În cazul administrării concomitente de Genvoya, doza zilnică maximă de ketoconazol nu trebuie să depăşească 200 mg pe zi. Administrarea concomitentă trebuie făcută cu precauţie; se recomandă monitorizarea clinică în timpul administrării concomitente. Itraconazol3 Voriconazol3 Posaconazol3 Fluconazol Nu a fost studiată interacţiunea cu niciuna dintre componentele Genvoya. Concentraţiile de itraconazol, fluconazol şi posaconazol pot creşte în cazul administrării concomitente de cobicistat. Concentraţiile de voriconazol pot creşte sau scădea în cazul administrării concomitente de Genvoya. În cazul administrării concomitente de Genvoya se recomandă monitorizarea clinică. În cazul administrării concomitente de Genvoya, doza zilnică maximă de itraconazol nu trebuie să depăşească 200 mg pe zi. Se recomandă evaluarea raportului beneficiu/risc pentru a justifica utilizarea concomitentă de voriconazol şi Genvoya. Medicamente utilizate în infecţiile cu micobacterii Rifabutină (150 mg o dată la două zile)/Elvitegravir (150 mg o dată pe zi)/Cobicistat (150 mg o dată pe zi) Administrarea concomitentă de rifabutină, un inductor potent al CYP3A, poate determina scăderi semnificative ale concentraţiilor plasmatice de cobicistat şi elvitegravir, ceea ce poate conduce la pierderea efectului terapeutic şi apariţia rezistenţei. Rifabutină: ASC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ 25-O-dezacetil-rifabutină ASC: ↑ 525% Cmin: ↑ 394% Cmax: ↑ 384% Elvitegravir: ASC: ↓ 21% Cmin: ↓ 67% Cmax: ↔ Cobicistat: ASC: ↔ Cmin: ↓ 66% Cmax: ↔ Nu se recomandă administrarea concomitentă de Genvoya şi rifabutină. Dacă este necesară administrarea concomitentă, doza recomandată de rifabutină este de 150 mg de 3 ori pe săptămână, în zile prestabilite (de exemplu lunea-miercurea-vinerea). Se anticipează o creştere a expunerii la dezacetil-rifabutină şi de aceea se impune monitorizarea frecventă, pentru a detecta apariţia reacţiilor adverse la rifabutină, incluzând neutropenia şi uveita. Nu a fost studiată o reducere suplimentară a dozei de rifabutină. Trebuie avut în vedere că este posibil ca o doză de 150 mg de două ori pe săptămână să nu furnizeze o expunere optimă la rifabutină, asociindu-se astfel cu riscul de apariţie a rezistenţei la rifamicină şi eşecul tratamentului. Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică Efecte asupra concentraţiilor de medicament. Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin Recomandări privind administrarea concomitentă de Genvoya Medicamente împotriva virusului hepatitic C Ledipasvir (90 mg o dată pe zi)/ Sofosbuvir (400 mg o dată pe zi)/ Elvitegravir (150 mg o dată pe zi)/ Cobicistat (150 mg o dată pe zi)/ Emtricitabină (200 mg o dată pe zi)/Tenofovir alafenamidă (10 mg o dată pe zi)5 Ledipasvir: ASC: ↑ 79% Cmin: ↑ 93% Cmax: ↑ 65% Sofosbuvir: ASC: ↑ 47% Cmin: N/C Cmax: ↑ 28% Metabolitul GS-566500 al sofosbuvirului: ASC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Metabolitul GS-331007 al sofosbuvirului: ASC: ↑ 48% Cmin: ↑ 66% Cmax: ↔ Elvitegravir: ASC: ↔ Cmin: ↑ 46% Cmax: ↔ Cobicistat: ASC: ↑ 53% Cmin: ↑ 225% Cmax: ↔ Emtricitabină: ASC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir alafenamidă: ASC: ↔ Cmin: N/C Cmax: ↔ În cazul administrării concomitente, nu este necesară ajustarea dozei de ledispavir/sofosbuvir și Genvoya. Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică Efecte asupra concentraţiilor de medicament. Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin Recomandări privind administrarea concomitentă de Genvoya Sofosbuvir (400 mg o dată pe zi)/ Velpatasvir (100 mg o dată pe zi) Elvitegravir (150 mg o dată pe zi)/ Cobicistat (150 mg o dată pe zi)/ Emtricitabină (200 mg o dată pe zi)/Tenofovir alafenamidă (10 mg o dată pe zi)5 Sofosbuvir: ASC: ↑ 37% Cmin: N/C Cmax: ↔ Metabolitul GS-331007 al sofosbuvirului: ASC: ↑ 48% Cmin: ↑ 58% Cmax: ↔ Velpatasvir: ASC: ↑ 50% Cmin: ↑ 60% Cmax: ↑ 30% Elvitegravir: ASC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Cobicistat: ASC: ↔ Cmin: ↑ 103% Cmax: ↔ Emtricitabină: ASC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir alafenamidă: ASC: ↔ Cmin: N/C Cmax: ↓ 20% În cazul administrării concomitente, nu este necesară ajustarea dozei de sofosbuvir/velpatasvir și Genvoya. Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică Efecte asupra concentraţiilor de medicament. Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin Recomandări privind administrarea concomitentă de Genvoya Sofosbuvir/Velpatasvir/ Voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg+100 mg o dată pe zi)7 / Elvitegravir (150 mg o dată pe zi)/ Cobicistat (150 mg o dată pe zi)/ Emtricitabină (200 mg o dată pe zi)/ Tenofovir alafenamidă (10 mg o dată pe zi)5 Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmin: N/C Cmax: ↑ 27% Metabolitul GS-331007 al sofosbuvirului: ASC: ↑ 43% Cmin: N/C Cmax: ↔ Velpatasvir: ASC: ↔ Cmin: ↑ 46% Cmax: ↔ Voxilaprevir: ASC: ↑ 171% Cmin: ↑ 350% Cmax: ↑ 92% Elvitegravir: ASC: ↔ Cmin: ↑ 32% Cmax: ↔ Cobicistat: ASC: ↑ 50% Cmin: ↑ 250% Cmax: ↔ Emtricitabină: ASC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir alafenamidă: ASC: ↔ Cmin: N/C Cmax: ↓ 21% În cazul administrării concomitente, nu este necesară ajustarea dozei de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir și Genvoya. Antibiotice macrolide Claritromicină Nu a fost studiată interacţiunea cu niciuna dintre componentele Genvoya. Concentraţiile de claritromicină şi/sau cobicistat pot fi modificate în cazul administrării concomitente de Genvoya. Selectarea dozelor de claritromicină trebuie să se bazeze pe valoarea ClCr a pacientului, luând în considerare efectul cobicistatului asupra valorii ClCr și a valorilor creatininei serice (vezi pct. 4.8). Pacienți cu o valoare a ClCr mai mare sau egală cu 60 ml/min: Nu este necesară ajustarea dozei de claritromicină. Pacienți cu o valoare a ClCr cuprinsă între 30 ml și 60 ml: Doza de claritromicină trebuie redusă cu 50%. Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică Efecte asupra concentraţiilor de medicament. Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin Recomandări privind administrarea concomitentă de Genvoya Telitromicină Nu a fost studiată interacţiunea cu niciuna dintre componentele Genvoya. Concentraţiile de telitromicină şi/sau cobicistat pot fi modificate în cazul administrării concomitente de Genvoya. În cazul administrării concomitente de Genvoya se recomandă monitorizarea clinică. ANTICONVULSIVANTE Carbamazepină (200 mg de două ori pe zi)/Elvitegravir (150 mg o dată pe zi)/Cobicistat (150 mg o dată pe zi) Administrarea concomitentă de carbamazepină, un inductor potent al CYP3A, poate determina scăderi semnificative ale concentrațiilor plasmatice de cobicistat. Elvitegravir: ASC: ↓ 69% Cmin: ↓ 97% Cmax: ↓ 45% Cobicistat: ASC: ↓ 84% Cmin: ↓ 90% Cmax: ↓ 72% Carbamazepină: ASC: ↑ 43% Cmin: ↑ 51% Cmax: ↑ 40% Carbamazepină-10,11-epoxid: ASC: ↓ 35% Cmin: ↓ 41% Cmax: ↓ 27% Carbamazepina determină scăderea concentrațiilor plasmatice de elvitegravir și cobicistat, ceea ce poate conduce la pierderea efectului terapeutic şi apariţia rezistenţei. Administrarea concomitentă de Genvoya și carbamazepină este contraindicată (vezi pct. 4.3). Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică Efecte asupra concentraţiilor de medicament. Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin Recomandări privind administrarea concomitentă de Genvoya GLUCOCORTICOIZI Corticosteroizi Corticosteroizi metabolizați în principal de CYP3A (inclusiv betametazonă, budesonidă, fluticazonă, mometazonă, prednison, triamcinolon). Nu a fost studiată interacţiunea cu niciuna dintre componentele Genvoya. Concentrațiile plasmatice ale acestor medicamente pot crește în condițiile administrării concomitente cu Genvoya, fapt care duce la reducerea concentrațiilor serice ale cortizolului. Utilizarea concomitentă a Genvoya cu corticosteroizi metabolizați de CYP3A (de exemplu propionat de fluticazonă sau cu alţi corticosteroizi cu administrare inhalatorie sau nazală) poate să crească riscul de apariție a unor efecte corticosteroide sistemice, inclusiv sindrom Cushing și supresie a funcţiei glandelor suprarenale. Nu este recomandată administrarea concomitentă cu corticosteroizi metabolizați de CYP3A, cu excepția cazurilor în care beneficiul potențial pentru pacient depășește riscurile, situații în care pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea efectelor corticosteroide sistemice. Trebuie avută în vedere utilizarea altor corticosteroizi, care sunt mai puțin dependenți de metabolizarea prin intermediul CYP3A, de exemplu beclometazona administrată nazal sau inhalator, în special în cazul utilizării de lungă durată. Pentru administrarea concomitentă de corticosteroizi cu administrare cutanată sensibili la inhibarea CYP3A, consultați informațiile privind prescrierea corticosteroizilor pentru afecțiuni sau tipuri de utilizare care sporesc absorbția lor sistemică. Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică Efecte asupra concentraţiilor de medicament. Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin Recomandări privind administrarea concomitentă de Genvoya MEDICAMENTE sau SUPLIMENTE ORALE CARE CONȚIN CATIONI POLIVALENȚI (de exemplu Mg, Al, Ca, Fe, Zn) Suspensie antiacidă conţinând magneziu/aluminiu (doză unică de

20 ml)/Elvitegravir (doză unică de

50 mg)/Ritonavir (doză unică de

100 mg) Elvitegravir (suspensie antiacidă după ± 2 ore): ASC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Elvitegravir (administrare simultană): ASC: ↓ 45% Cmin: ↓ 41% Cmax: ↓ 47% Concentrațiile plasmatice de elvitegravir sunt mai scăzute în cazul administrării de antiacide, datorită formării de complexe la nivel local în tractul gastro- intestinal, și nu datorită modificărilor pH-ului gastric. Se recomandă ca între administrarea de Genvoya şi administrarea de antiacide, medicamente sau suplimente orale care conțin cationi polivalenți să existe un interval de cel puţin 4 ore. Pentru informaţii cu privire la alte medicamente utilizate pentru diminuarea acidităţii (de exemplu antagonişti ai receptorilor H2 şi inhibitori ai pompei de protoni) vezi „Studii efectuate cu alte medicamente”. Suplimente de calciu sau fier (inclusiv multivitamine) Alte antiacide care conțin cationi Laxative care conțin cationi Sucralfat Medicamente tamponate Nu a fost studiată interacţiunea cu niciuna dintre componentele Genvoya. Concentrațiile plasmatice ale elvitegravirului sunt preconizate a fi mai scăzute în cazul administrării de antiacide, medicamente sau suplimente orale care conțin cationi polivalenți, datorită formării de complexe la nivel local în tractul gastro-intestinal, și nu datorită modificărilor pH-ului gastric. ANTIDIABETICE ORALE Metformin Nu a fost studiată interacţiunea cu niciuna dintre componentele Genvoya. Cobicistatul inhibă reversibil MATE1, iar concentraţiile de metformin pot creşte în cazul administrării concomitente cu Genvoya. Se recomandă monitorizarea cu atenţie a pacienţilor şi ajustarea dozelor de metformin la pacienţii care iau Genvoya. Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică Efecte asupra concentraţiilor de medicament. Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin Recomandări privind administrarea concomitentă de Genvoya ANALGEZICE DE TIP NARCOTIC Metadonă (80-120 mg)/Elvitegravir (150 mg o dată pe zi)/Cobicistat (150 mg o dată pe zi) Metadonă: ASC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Cobicistat: ASC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Elvitegravir: ASC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Nu este necesară ajustarea dozelor de metadonă. Buprenorfină/Naloxonă (16/4 până la 24/6 mg)/Elvitegravir (150 mg o dată pe zi)/Cobicistat (150 mg o dată pe zi) Buprenorfină: ASC: ↑ 35% Cmin: ↑ 66% Cmax: ↔ Naloxonă: ASC: ↓ 28% Cmax: ↓ 28% Cobicistat: ASC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Elvitegravir: ASC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Nu este necesară ajustarea dozelor de buprenorfină/naloxonă. Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică Efecte asupra concentraţiilor de medicament. Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin Recomandări privind administrarea concomitentă de Genvoya CONTRACEPTIVE ORALE Drospirenonă/Etinilestradiol (doză unică de 3 mg/0,02 mg)/ Cobicistat (150 mg o dată pe zi) Interacțiunea nu a fost studiată împreună cu Genvoya Preconizat Drospirenonă: ASC: ↑ Concentraţiile plasmatice ale drospirenonei pot crește în cazul administrării concomitente cu produse care conțin cobicistat. Se recomandă monitorizare clinică din cauza potențialului de hiperkaliemie. Se recomandă precauţie în cazul administrării concomitente de Genvoya cu un contraceptiv hormonal. Contraceptivul hormonal trebuie să conţină cel puţin 30 µg etinilestradiol şi să conţină drospirenonă și norgestimat ca sursă de progestogen sau pacientele trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficace alternativă (vezi pct. 4.4 şi 4.6). Nu se cunosc efectele pe termen lung ale creşterii semnificative a expunerii la progesteron. Norgestimat (0,180/0,215/0,250 mg o dată pe zi)/ Etinilestradiol (0,025 mg o dată pe zi)/ Emtricitabină/ Tenofovir alafenamidă (200/25 mg o dată pe zi)6 Norelgestromin: ASC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Norgestrel: ASC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Etinilestradiol: ASC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Norgestimat (0,180/0,215 mg o dată pe zi)/Etinilestradiol (0,025 mg o dată pe zi)/Elvitegravir (150 mg o dată pe zi)/Cobicistat (150 mg o dată pe zi)4 Norgestimat: ASC: ↑ 126% Cmin: ↑ 167% Cmax: ↑ 108% Etinilestradiol: ASC: ↓ 25% Cmin: ↓ 44% Cmax: ↔ Elvitegravir: ASC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ ANTIARITMICE Digoxină (în doză unică de 0,5 mg)/Cobicistat (în doze multiple de 150 mg) Digoxină: ASC: ↔ Cmax: ↑ 41% Se recomandă monitorizarea concentraţiilor de digoxină atunci când aceasta se administrează concomitent cu Genvoya. Disopiramidă Flecainidă Lidocaină sistemică Mexiletină Propafenonă Nu a fost studiată interacţiunea cu niciuna dintre componentele Genvoya. Concentraţiile acestor medicamente antiaritmice pot creşte în cazul administrării concomitente de cobicistat. Administrarea concomitentă trebuie făcută cu precauţie; se recomandă monitorizarea clinică în timpul administrării concomitente cu Genvoya. ANTIHIPERTENSIVE Metoprolol Timolol Nu a fost studiată interacţiunea cu niciuna dintre componentele Genvoya. Concentraţiile de beta-blocante pot creşte în cazul administrării concomitente de cobicistat. Se recomandă monitorizarea clinică şi poate fi necesară reducerea dozei în cazul administrării acestor medicamente concomitent cu Genvoya. Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică Efecte asupra concentraţiilor de medicament. Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin Recomandări privind administrarea concomitentă de Genvoya Amlodipină Diltiazem Felodipină Nicardipină Nifedipină Verapamil Nu a fost studiată interacţiunea cu niciuna dintre componentele Genvoya. Concentraţiile de blocante ale canalelor de calciu pot creşte în cazul administrării concomitente de cobicistat. Se recomandă monitorizarea clinică a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse în cazul administrării acestor medicamente concomitent cu Genvoya. ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR PENTRU ENDOTELINĂ Bosentan Nu a fost studiată interacţiunea cu niciuna dintre componentele Genvoya. Administrarea concomitentă cu Genvoya poate determina scăderea expunerilor la elvitegravir şi/sau cobicistat, pierderea efectului terapeutic şi apariţia rezistenţei. Poate fi luată în considerare administrarea altor antagonişti ai receptorilor pentru endotelină. ANTICOAGULANTE Dabigatran Nu a fost studiată interacțiunea cu niciuna dintre componentele Genvoya. Administrarea concomitentă cu Genvoya poate determina creșteri ale concentrațiilor plasmatice de dabigatran, cu efecte similare celor observate în asociere cu alți inhibitori puternici ai gp-P. Administrarea concomitentă de Genvoya și dabigatran este contraindicată. Apixaban Rivaroxaban Edoxaban Nu a fost studiată interacțiunea cu niciuna dintre componentele Genvoya. Administrarea concomitentă cu Genvoya poate determina creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale anticoagulantelor orale directe, ceea ce poate determina un risc hemoragic crescut. Nu se recomandă administrarea concomitentă de apixaban, rivaroxaban sau edoxaban cu Genvoya. Warfarină Nu a fost studiată interacţiunea cu niciuna dintre componentele Genvoya. Concentraţiile de warfarină pot fi afectate în cazul administrării concomitente de Genvoya. Se recomandă monitorizarea valorilor raportului normalizat internaţional (INR) în cazul administrării concomitente de Genvoya. Monitorizarea valorilor INR trebuie să continue în primele săptămâni după încetarea tratamentului cu Genvoya. Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică Efecte asupra concentraţiilor de medicament. Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin Recomandări privind administrarea concomitentă de Genvoya ANTIAGREGANTE PLACHETARE Clopidogrel Nu a fost studiată interacțiunea cu niciuna dintre componentele Genvoya. Administrarea concomitentă a clopidogrelului cu cobicistat este preconizată să scadă concentrațiile plasmatice ale metabolitului activ al clopidogrelului, ceea ce poate reduce activitatea antiagregantă a clopidogrelului. Nu se recomandă administrarea concomitentă de Genvoya și clopidogrel. Prasugrel Nu a fost studiată interacțiunea cu niciuna dintre componentele Genvoya. Nu este preconizat ca Genvoya să aibă un efect relevant din punct de vedere clinic asupra concentrațiilor plasmatice ale metabolitului activ al prasugrelului. Nu este necesară ajustarea dozei de prasugrel. BETA-AGONIŞTI ADMINISTRAŢI PE CALE INHALATORIE Salmeterol Nu a fost studiată interacţiunea cu niciuna dintre componentele Genvoya. Administrarea concomitentă cu Genvoya poate determina creşteri ale concentraţiilor plasmatice de salmeterol, care se asociază cu posibilitatea de apariţie a unor reacţii adverse grave sau care pun viaţa în pericol. Nu se recomandă administrarea concomitentă de salmeterol şi Genvoya. INHIBITORI AI HMG CO-A REDUCTAZEI Rosuvastatină (doză unică de

10 mg)/Elvitegravir (150 mg o

dată pe zi)/Cobicistat (150 mg o dată pe zi) Elvitegravir: ASC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Rosuvastatină: ASC: ↑ 38% Cmin: Nu este cazul Cmax: ↑ 89% Concentraţiile de rosuvastatină cresc temporar în cazul administrării împreună cu elvitegravir şi cobicistat. Nu sunt necesare modificări ale dozelor în cazul administrării concomitente de rosuvastatină şi Genvoya. Atorvastatină (doză unică de

10 mg)/Elvitegravir (150 mg o

dată pe zi)/Cobicistat (150 mg o dată pe zi)/Emtricitabină (200 mg o dată pe zi)/Tenofovir alafenamidă (10 mg o dată pe zi) Atorvastatină: ASC: ↑ 160% Cmin: N/C Cmax: ↑ 132% Elvitegravir: ASC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Concentraţiile de atorvastatină cresc în cazul administrării concomitente cu elvitegravir şi cobicistat. Începeți cu cea mai mică doză posibilă de atorvastatină și mențineți o monitorizare atentă după administrarea concomitentă cu Genvoya. Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică Efecte asupra concentraţiilor de medicament. Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin Recomandări privind administrarea concomitentă de Genvoya Pitavastatină Nu a fost studiată interacţiunea cu niciuna dintre componentele Genvoya. Concentraţiile de pitavastatină pot creşte în cazul administrării concomitente de elvitegravir şi cobicistat. Administrarea de Genvoya concomitent cu pitavastatină trebuie făcută cu precauţie. Pravastatină Fluvastatină Nu a fost studiată interacţiunea cu niciuna dintre componentele Genvoya. Se anticipează creşterea temporară a concentraţiilor acestor inhibitori ai HMG Co-A reductazei în cazul administrării concomitente de elvitegravir şi cobicistat. Nu sunt necesare modificări ale dozelor în cazul administrării concomitente de Genvoya. Lovastatină Simvastatină Nu a fost studiată interacţiunea cu niciuna dintre componentele Genvoya. Administrarea de Genvoya concomitent cu lovastatină şi simvastatină este contraindicată (vezi pct. 4.3). MEDICAMENTE MODIFICATOARE ALE CONCENTRAȚIILOR DE LIPIDE Lomitapidă Nu a fost studiată interacţiunea cu niciuna dintre componentele Genvoya. Lomitapida depinde într-un grad foarte ridicat de CYP3A pentru metabolizarea sa, iar administrarea concomitentă cu Genvoya poate determina creșteri ale concentrațiilor plasmatice de lomitapidă și potențial de creșteri semnificative ale concentrațiilor plasmatice de transaminaze. Este contraindicată administrarea concomitentă cu lomitapidă (vezi pct. 4.3). INHIBITORI AI FOSFODIESTERAZEI DE TIP 5 (PDE-5) Sildenafil Tadalafil Vardenafil Nu a fost studiată interacţiunea cu niciuna dintre componentele Genvoya. Inhibitorii de PDE-5 sunt metabolizaţi în principal de CYP3A. Administrarea concomitent cu Genvoya poate determina creşteri ale concentraţiilor plasmatice de sildenafil şi tadalafil, ceea ce poate conduce la apariţia de reacţii adverse asociate inhibitorilor de PDE-5. Este contraindicată administrarea concomitentă de Genvoya şi sildenafil pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare. Trebuie luate precauţii, incluzând luarea în considerare a reducerii dozelor, în cazul administrării concomitente de Genvoya şi tadalafil pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare. Pentru tratamentul disfuncţiei erectile, se recomandă administrarea unei doze unice de sildenafil de maximum 25 mg în interval de 48 ore, de vardenafil de maximum 2,5 mg în interval de 72 ore sau de tadalafil de maximum 10 mg în interval de 72 ore, concomitent cu Genvoya. Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică Efecte asupra concentraţiilor de medicament. Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin Recomandări privind administrarea concomitentă de Genvoya ANTIDEPRESIVE Sertralină (doză unică de 50 mg)/ Elvitegravir (150 mg o dată pe zi)/ Cobicistat (150 mg o dată pe zi)/ Emtricitabină (200 mg o dată pe zi)/Tenofovir alafenamidă (10 mg o dată pe zi)5 Elvitegravir: ASC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir alafenamidă: ASC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Sertralină: ASC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Concentrațiile de sertralină nu sunt afectate în cazul administrării concomitente de Genvoya. Nu este necesară ajustarea dozei în cazul administrării concomitente. Antidepresive triciclice (ADT) Trazodonă Inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) Escitalopram Nu a fost studiată interacţiunea cu niciuna dintre componentele Genvoya. Concentraţiile de medicamente antidepresive pot creşte în cazul administrării concomitente de cobicistat. Se recomandă titrarea cu atenţie a dozelor de antidepresive şi monitorizarea răspunsului la acestea. IMUNOSUPRESIVE Ciclosporină Sirolimus Tacrolimus Nu a fost studiată interacţiunea cu niciuna dintre componentele Genvoya. Concentraţiile acestor medicamente imunosupresive pot creşte în cazul administrării concomitente de cobicistat. În cazul administrării concomitente de Genvoya se recomandă monitorizarea terapiei. Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică Efecte asupra concentraţiilor de medicament. Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin Recomandări privind administrarea concomitentă de Genvoya SEDATIVE/HIPNOTICE Buspironă Clorazepat Diazepam Estazolam Flurazepam Lorazepam Triazolam Zolpidem Nu a fost studiată interacţiunea cu niciuna dintre componentele Genvoya. Triazolamul este metabolizat în principal de CYP3A. Administrarea concomitentă cu Genvoya poate determina creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale acestui medicament, care se asociază cu posibilitatea apariţiei de reacţii adverse grave sau care pun viaţa în pericol. Concentrațiile altor benzodiazepine, inclusiv diazepam, pot fi crescute în cazul administrării cu Genvoya. Pe baza căilor de eliminare nemediate de CYP pentru lorazepam, nu se preconizează efecte asupra concentrațiilor plasmatice în cazul administrării concomitente de Genvoya. Este contraindicată administrarea concomitentă de Genvoya şi triazolam (vezi pct. 4.3). În cazul administrării altor sedative/hipnotice, poate fi necesară reducerea dozelor şi se recomandă monitorizarea concentraţiilor. Midazolam administrat pe cale orală (2,5 mg în doză unică)/Tenofovir alafenamidă (25 mg o dată pe zi) Midazolam administrat pe cale intravenoasă (1 mg în doză unică)/Tenofovir alafenamidă (25 mg o dată pe zi) Midazolam: AUC: ↔ Cmax: ↔ Midazolamul este metabolizat în principal de CYP3A. Din cauza prezenței cobicistatului, administrarea concomitentă cu Genvoya poate determina creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale acestui medicament, care se asociază cu posibilitatea apariţiei de reacţii adverse grave sau care pun viaţa în pericol. Este contraindicată administrarea concomitentă de Genvoya şi midazolam administrat pe cale orală (vezi pct. 4.3). ANTIGUTOASE Colchicină Nu a fost studiată interacţiunea cu niciuna dintre componentele Genvoya. Administrarea concomitentă cu Genvoya poate determina creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale acestui medicament. Pot fi necesare reduceri ale dozelor de colchicină. Genvoya nu trebuie administrat concomitent cu colchicină la pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică. N/C = nu este cazul ACOD = anticoagulant oral direct

1 Când sunt disponibile date provenite din studii privind interacţiunile dintre medicamente.

2 Aceste studii au fost efectuate cu elvitegravir potenţat cu ritonavir.

3 Acestea sunt medicamente aparţinând aceleiaşi clase, pentru care se anticipează interacţiuni similare.

4 Acest studiu a fost efectuat cu elvitegravir/cobicistat/emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil.

5 Acest studiu a fost efectuat cu Genvoya.

6 Acest studiu a fost efectuat cu emtricitabină/tenofovir alafenamidă.

7 Acest studiu a fost efectuat cu voxilaprevir suplimentar de 100 mg pentru a obține expunerile de voxilaprevir așteptate în

cazul pacienților infectați cu VHC. Studii efectuate cu alte medicamente Pe baza studiilor privind interacţiunile între medicamente, efectuate cu Genvoya sau cu componentele Genvoya, nu s-au observat şi nu se anticipează interacţiuni semnificative între medicamente din punct de vedere clinic, între componentele Genvoya şi următoarele medicamente: entecavir, famciclovir, ribavirină, famotidină și omeprazol.

Femei aflate la vârsta fertilă/contracepţia la bărbaţi şi femei Administrarea Genvoya trebuie însoţită de utilizarea de măsuri contraceptive eficace (vezi pct. 4.4 și 4.5). Sarcina Nu există studii adecvate și bine controlate efectuate cu Genvoya sau cu componentele acestuia la femeile gravide. Datele provenite din utilizarea Genvoya la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puţin de 300 de rezultate obţinute din sarcini). Totuşi, conform unui număr mare de date privind femeile gravide (peste 1000 de rezultate obținute din sarcini expuse) nu s-au evidenţiat efecte malformative sau efecte toxice fetale/neo-natale asociate cu administrarea de emtricitabină. Studiile la animale nu au evidenţiat existenţa unor efecte dăunătoare directe sau indirecte ale elvitegravirului, cobicistatului sau emtricitabinei, administrate separat, asupra parametrilor care evaluează fertilitatea, gestația, dezvoltarea fetală, naşterea sau dezvoltarea post-natală. Studiile efectuate cu tenofovir alafenamidă la animale nu au evidențiat existența unor efecte dăunătoare ale tenofovir alafenamidei asupra parametrilor care evaluează fertilitatea, gestația sau dezvoltarea fetală (vezi pct. 5.3). Tratamentul cu cobicistat și elvitegravir în timpul celui de-al doilea și al treilea trimestru de sarcină a demonstrat că duce la expuneri mai mici la elvitegravir (vezi pct. 5.2). Concentrațiile de cobicistat se diminuează și este posibil să nu se obțină o stimulare suficientă. Reducerea substanțială a expunerii la elvitegravir poate duce la eșec virusologic și la un risc crescut de transmitere a infecției HIV de la mamă la copil. Prin urmare, nu trebuie inițiat tratamentul cu Genvoya în timpul sarcinii, iar femeile care rămân gravide în timpul tratamentului cu Genvoya trebuie trecute la o schemă de tratament alternativ (vezi pct. 4.4). Alăptarea Nu se cunoaşte dacă elvitegravirul, cobicistatul sau tenofovir alafenamida se excretă în laptele uman. Emtricitabina se excretă în laptele uman. În studiile la animale s-a demonstrat că elvitegravirul, cobicistatul şi tenofovirul se excretă în lapte. Există informaţii insuficiente cu privire la efectele elvitegravirului, cobicistatului, emtricitabinei şi tenofovirului asupra nou-născuţilor/sugarilor. Ca urmare, Genvoya nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Pentru a evita transmiterea infecției cu HIV la sugar, se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu își alăpteze copiii. Fertilitatea Nu există date privind fertilitatea provenite din utilizarea Genvoya la om. În studiile la animale, nu au existat efecte ale elvitegravirului, cobicistatului, emtricitabinei și tenofovirului alafenamidei asupra parametrilor care evaluează împerecherea sau fertilitatea (vezi pct. 5.3).