RCP · FRAGMIN 5000 UI/0,2 ml

Tratamentul tromboemboliei venoase (TEV) care se prezintă clinic ca tromboză venoasă profundă (TVP), al tromboemboliei pulmonare (TP) sau al ambelor

Dalteparina se injectează subcutanat (s.c.), fie ca doză unică zilnică, fie de două ori pe zi. Tratamentul simultan cu anticoagulante conţinând antagonişti ai vitaminei K poate începe imediat. Tratamentul cu dalteparină se continuă până când valorile activităţii protrombinice (factorul II, VII, IX şi X) au atins valorile terapeutice (de obicei cel puţin 5 zile). Tratamentul se poate efectua şi în ambulator, utilizând doze similare celor recomandate în tratamentul intraspitalicesc.

Pentru pacienţii cu risc crescut de sângerare, se recomandă ca dalteparina să fie administrată conform schemei de dozare de două ori pe zi.

Adulţi

Administrarea în priză unică zilnică

Doza recomandată este de 200 UI/kg de greutate corporală totală s.c. o dată pe zi, până la un maxim de 18000 UI dalteparină. Nu este necesară monitorizarea efectului anticoagulant.

Tabelul 1: Stabilirea dozelor pentru administrarea în priză unică zilnică

Abrevieri: UI = Unităţi internaţionale

Administrarea în două prize zilnice

Se poate administra o doză de 100 UI dalteparină/kg s.c. de două ori pe zi. De regulă, monitorizarea efectului anticoagulant nu este necesară, dar aceste investigaţii trebuie luate în considerare în cazul unor categorii speciale de pacienţi (vezi pct. 4.4). Probele de sânge trebuie prelevate când se atinge o activitate anti-factor Xa plasmatică maximă (la 3-4 ore de la injectarea s.c.). Activitatea plasmatică maximă recomandată se înscrie între 0,5 şi 1,0 UI anti-factor Xa/ml.

Prevenirea formării de cheaguri în circulaţia extracorporală în timpul hemodializei şi al hemofiltrării, la pacienţii cu insuficienţă renală acută sau cronică

Dalteparina trebuie administrată în partea arterială a aparatului de dializă sau intravenos (i.v.), alegând regimul adecvat dintre cele descrise în continuare.

- Pacienţi cu insuficienţă renală cronică şi pacienţi fără risc hemoragic cunoscut

- Hemodializa şi hemofiltrarea care durează maxim 4 ore

O singură injecție in bolus poate fi administrată, fie intravenos, fie în partea arterială a sistemului extracorporeal, la începutul procedurii. Doza inițială recomandată este de 5000 UI; alternativ, o doză inițială mai mică poate fi utilizată atunci când este indicată clinic.

Doza inițială de 5000 UI pentru regimul de dozare in bolus unic poate fi ajustată de la ședință la ședință, în funcție de rezultatul dializei anterioare; doza poate fi crescută sau scăzută în trepte de 500 sau 1000 UI până la obţinerea unui rezultat satisfăcător (vezi pct. 5.1).

Alternativ, se poate administra o injecție i.v. in bolus de 30 până la 40 UI/kg greutate corporală totală, urmată de 10 până la 15 UI/kg/h perfuzie i.v.

- Hemodializa şi hemofiltrarea care durează mai mult de 4 ore 30-40 UI dalteparină/kg in bolus i.v., urmat de 10-15 UI/kg şi oră în perfuzie i.v.

- Pacienţi cu insuficienţă renală acută sau cu risc hemoragic crescut

Se administrează 5-10 UI dalteparină/kg in bolus i.v., urmat de 4-5 UI dalteparină/kg şi oră în perfuzie i.v. Acești pacienți pot fi mai instabili și pot necesita monitorizarea nivelurilor anti-factor Xa. Activitatea antifactor Xa plasmatică recomandată este între 0,2 şi 0,4 UI/ml.

Atunci când se consideră necesar, se recomandă ca efectul antitrombotic al dalteparinei să fie monitorizat prin analiza activităţii anti-factorului Xa, utilizând un test adecvat pe substrat cromogenic. Acesta se face deoarece Fragmin are doar un efect moderat de prelungire a analizelor timpului de coagulare precum TTPA sau timpul de trombină (vezi pct. 4.4).

Profilaxia peri și postoperatorie a trombozelor

Dalteparina se administrează subcutanat (s.c.). Monitorizarea efectului anticoagulant nu este, în general, necesară. Dacă se realizează, probele de sânge trebuie prelevate când se ating concentraţiile plasmatice maxime (la 3-4 ore de la injecţia subcutanată). De obicei, dozele recomandate determină vârfuri ale activităţii anti-factor Xa între 0,1 şi 0,4 UI/ml.

Chirurgie generală

Se alege regimul adecvat de administrare dintre cele expuse în continuare.

- Pacienţi cu risc de complicaţii tromboembolice 2500 UI dalteparină s.c. cu cel mult două ore înaintea intervenţiei chirurgicale, iar postoperator 2500 UI dalteparină s.c. în fiecare dimineaţă, până când pacientul se poate mobiliza (de obicei 5-7 zile sau mai mult).

- Pacienţi cu factori suplimentari de risc pentru complicaţii tromboembolice (de exemplu neoplaziile) Dalteparina se administrează până când pacientul se poate mobiliza (de obicei 5-7 zile sau mai mult).

1. Iniţierea terapiei cu o zi înaintea intervenţiei chirurgicale: 5000 UI dalteparină s.c. în seara dinaintea intervenţiei. Postoperator, 5000 UI dalteparină s.c. în fiecare seară.

2. Iniţierea terapiei în ziua intervenţiei chirurgicale: 2500 UI dalteparină s.c. cu cel mult două ore înaintea intervenţiei şi 2500 UI dalteparină după 8-12 ore, dar nu mai devreme de 4 ore de la sfârşitul intervenţiei. Începând cu ziua consecutivă operaţiei, 5000 UI s.c. în fiecare dimineaţă.

Chirurgie ortopedică (cum ar fi protezarea de şold)

Se administrează dalteparina până la 5 săptămâni după intervenţie, alegând unul din regimurile terapeutice expuse mai jos.

1. Iniţierea terapiei preoperator – seara anterioară intervenţiei chirurgicale Se recomandă o doză de 5000 UI dalteparină s.c. în seara anterioară intervenţiei chirurgicale. Postoperator, 5000 UI dalteparină s.c. în fiecare seară.

2. Iniţierea terapiei preoperator

În ziua intervenţiei chirurgicale se recomandă o doză de 2500 UI dalteparină s.c. cu cel mult două ore înaintea intervenţiei chirurgicale şi 2500 UI după 8-12 ore, dar nu mai devreme de 4 ore de la sfârşitul operaţiei. Începând cu ziua următoare, 5000 UI dalteparină s.c. în fiecare dimineaţă.

3. Iniţierea terapiei postoperator

Se recomandă o doză de 2500 UI s.c. la 4-8 ore de la intervenţie, dar nu mai devreme de 4 ore de la finalizarea acesteia. Începând cu ziua următoare, 5000 UI s.c. în fiecare zi.

Dacă administrarea preoperatorie a dalteparinei nu este considerată adecvată din cauza faptului că pacientul prezintă risc major de sângerare în timpul intervenţiei, dalteparina poate fi administrată postoperator.

Profilaxia trombozelor venoase profunde care pot duce la tromboembolie pulmonară la pacienţii cu risc pentru complicaţii tromboembolice şi constrânşi la limitarea mobilizării datorită unor afecţiuni medicale acute

Se recomandă administrarea unei doze de 5000 UI dalteparină subcutanat (s.c.) o dată pe zi, în general timp de 12 până la 14 zile sau chiar mai mult în cazul pacienţilor cu mobilitate restricţionată. De obicei, monitorizarea efectului anticoagulant nu este necesară.

Profilaxia trombozelor în boala coronariană instabilă (angina instabilă şi infarctul miocardic fără supradenivelare ST)

Se administrează dalteparina în doza recomandată de 120 UI/kg s.c. la fiecare 12 ore, până la o cantitate totală maximă de 10000 UI/12 ore. În cazul în care nu există o contraindicaţie specifică, se recomandă terapia concomitentă cu acid acetilsalicilic (între 75 şi 325 mg/zi). Se continuă tratamentul până când pacientul este stabil din punct de vedere clinic (de obicei cel puţin 6 zile) sau mai mult, dacă medicul consideră că este necesar. Ulterior, se recomandă menţinerea tratamentului cu o doză fixă de dalteparină până la efectuarea unei proceduri de revascularizare (cum sunt angioplastiile percutanate [APC] sau intervenţiile de by-pass coronarian [BAC]). Perioada totală de tratament nu trebuie să depăşească 45 de zile. Doza de dalteparină se alege în funcţie de sexul şi de greutatea pacientului:

Pentru femeile cu greutatea mai mică de 80 kg şi bărbaţii cu greutatea mai mică de 70 kg, se administrează 5000 UI dalteparină s.c. la fiecare 12 ore.

Pentru femeile cu greutatea mai mare de 80 de kg şi bărbaţii cu greutatea mai mare de 70 de kg, se administrează 7500 UI s.c. la fiecare 12 ore.

Monitorizarea efectului anticoagulant nu este de regulă necesară, dar aceste investigaţii ar putea fi luate în considerare în cazul unor categorii speciale de pacienţi (vezi pct. 4.4). Probele de sânge trebuie prelevate atunci când se atinge activitatea plasmatică anti-factor Xa maximă (la 3-4 ore de la injectarea s.c.). Activitatea anti-factor Xa plasmatică maximă recomandată este cuprinsă între 0,5 şi 1 UI/ml.

Tratamentul de durată al tromboemboliei venoase simptomatice (TEV) şi prevenirea recurenţei sale la pacienţii cu cancer

Luna 1

Se recomandă administrarea subcutanat a unei doze de dalteparină de 200 UI/kg o dată pe zi, pentru primele 30 de zile de tratament. Doza totală zilnică nu trebuie să depăşească 18000 UI.

Tabelul 2: Stabilirea dozelor pentru luna 1

*Doza maximă de 18000 UI a fost utilizată la pacienţi cântărind până la 132 kg în studiul CLOT. Abrevieri: UI = Unităţi internaţionale

Lunile 2-6

Se recomandă administrarea subcutanat a unei doze de aproximativ 150 UI/kg o dată pe zi, conform tabelului 3:

Tabelul 3: Stabilirea dozelor pentru lunile 2-6 de tratament

Durata recomandată a tratamentului este de 6 luni (este inclusă prima lună de tratament cu dalteparină). Relevanţa continuării tratamentului dincolo de această perioadă va fi evaluată în conformitate cu raportul individual risc/beneficiu, având în vedere progresia specifică a cancerului. Nu există date disponibile din studiul CLOT cu dalteparină dincolo de 6 luni de tratament.

Ajustarea dozelor

Trombocitopenia indusă de chimioterapie 50000/mm3,În cazul trombocitopeniei induse de chimioterapie, cu numărul de trombocite < tratamentul cu dalteparină trebuie întrerupt până ce numărul de trombocite creşte peste 50000/mm3.

50000-100000/mm3,La un număr de trombocite de doza de dalteparină trebuie redusă cu 17-33% faţă de doza iniţială, în funcţie de greutatea pacientului (tabelul 4). După ce numărul de trombocite a crescut la > 100000/mm3, se reia administrarea dozei recomandate iniţial.

50000-100000/mm3Tabelul 4: Ajustarea dozelor de dalteparină în cazul trombocitopeniei cu valori de

Insuficienţă renală

În cazul insuficienţei renale semnificative [creatinină > 3 x LSN (limita superioară a valorilor normale)], doza de dalteparină trebuie ajustată pentru a menţine concentraţia plasmatică activă de 1 UI/ml (în intervalul 0,5-1,5 UI/ml), măsurată la 4-6 ore de la administrarea dalteparinei. Dacă concentraţia plasmatică este în afara acestui interval terapeutic, doza de dalteparină trebuie redusă sau, respectiv, mărită, cu 2500 UI, iar concentraţiile plasmatice ale dalteparinei trebuie determinate după cea de-a 3-a sau a 4-a administrare a noii doze. Ajustarea dozei se repetă până când se ajunge la activitatea terapeutică de dalteparină.

Ca indicaţie, pe baza datelor disponibile din studiul CLOT, valorile medii observate (min, max), între 4 şi 6 ore după administrare la pacienţii fără insuficienţă renală severă, au fost 1,11 UI anti-factor Xa/ml (0,6; 1,88) şi respectiv 1,03 UI anti-factor Xa/ml (0,54; 1,70), în săptămânile 1 şi 4 de dalteparină 200 UI/kg în priză unică zilnică. Determinările activităţii anti-factorului Xa au fost efectuate prin metoda cromogenică.

Pentru pacienţii cu un risc crescut de sângerare, se recomandă ca dalteparina să fie administrată conform regimului de administrare în două prize zilnice.

Copii şi adolescenţi

Tratamentul tromboembolismului venos simptomatic (TEV) la copii, cu vârsta de 1 lună și peste, și adolescenți.

Se recomandă utilizarea unor formulări care nu conțin alcool benzilic la copii și adolescenți (vezi pct. 4.4). Sunt disponibile formulări fără alcool benzilic.

Se recomandă utilizarea concentrației de 2500 UI/ml pentru a asigura acuratețea dozării pentru cea mai tânără grupă de vârstă. Când este necesară diluarea, aceasta trebuie efectuată de un profesionist din domeniul sănătății (vezi pct. 6.6). Pentru copiii sub 3 ani, trebuie utilizată o formulare fără alcool benzilic.

Tratamentul tromboembolismului venos simptomatic la copii și adolescenți Doza inițială recomandată în funcție de vârsta copiilor este prezentată în tabelul de mai jos.

Tabelul 5: Doze inițiale la copii și adolescenți cu TEV simptomatic

Tabelul 6: Tabel de diluție pediatrică

FRAGMIN este compatibil cu soluții perfuzabile de clorură de sodiu (9 mg/ml) sau de glucoză (50 mg/ml) în flacoane de sticlă și recipiente din plastic (vezi pct. 6.6).

Monitorizarea activităţii plasmatice anti-factor Xa la copii

După inițierea tratamentului cu FRAGMIN, nivelul anti-factor Xa trebuie măsurat inițial după prima, a doua sau a treia doză. Probele pentru nivelul anti-factor Xa trebuie extrase la 4 ore după administrare.

Dozele trebuie ajustate în trepte de 25 UI/kg pentru a atinge nivelul țintă de anti-factor Xa între 0,5 UI/ml și 1 UI/ml și nivelul anti-factor Xa măsurat după fiecare ajustare. Doza de întreținere trebuie individualizată în funcție de doza care atinge nivelul țintă de anti-factor Xa colectat la 4 ore după administrare.

Monitorizarea nivelurilor anti-factor Xa trebuie continuată până când este stabilită o doză de întreținere adecvată și continuată periodic pentru a menține nivelul țintă de anti-factor Xa.

La copiii mai mici, se recomandă să se înceapă monitorizarea inițială a nivelului de anti-factor Xa după prima doză și, ulterior, poate fi necesară o monitorizare mai frecventă pentru a dirija ajustările dozei până la atingerea nivelurilor țintă de anti-factor Xa (vezi pct. 5.1 și 5.2).

În cazul unei funcţii renale scăzute şi sub modificări fiziologice, aşa cum este cazul nou născuţilor, este necesară monitorizarea atentă a concentraţiei plasmatice anti-factor Xa.

Ca şi în cazul tuturor medicamentelor antitrombotice, la administrarea FRAGMIN există un risc de hemoragie sistemică. Tratamentul cu doze crescute de FRAGMIN la pacienţii care au fost supuşi recent unor intervenţii chirurgicale trebuie realizat cu precauţie. După ce tratamentul este iniţiat, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru complicaţii hemoragice. Acest lucru se poate realiza prin examinarea fizică regulată, monitorizarea atentă a drenajului chirurgical şi determinarea periodică a hemoglobinei şi a anti-factorului Xa.

Siguranța și eficacitatea dalteparinei sodice pentru profilaxia TEV la copii nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent cu privire la profilaxia TEV sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Vârstnici

FRAGMIN a fost utilizat în siguranţă la pacienţi vârstnici, fără să fie nevoie de ajustarea dozelor.

Mod de administrare

Nu administrați dalteparină pe cale intramusculară. Dalteparina se administrează prin injecție subcutanată pentru toate indicațiile, cu excepția indicației de prevenire a coagulării în sistemul extracorporeal în timpul hemodializei și hemofiltrării, când se administrează fie intravenos, fie în partea arterială a aparatului de dializă.

Copii şi adolescenţi

FRAGMIN este administrat prin injecție subcutanată, de preferință în țesutul subcutanat abdominal anterolateral sau posterolateral, sau în partea laterală a coapsei la un unghi între 45° și 90°.

Instrucțiuni detaliate privind administrarea FRAGMIN sunt prezentate la punctul 3 din Prospect.

Administrarea concomitentă de medicamente care influenţează hemostaza, cum ar fi agenţii trombolitici, alte anticoagulante, antiinflamatoarele nesteroidiene, inhibitorii plachetari, antagonişti ai receptorilor GP IIb/IIIa, antagonişti ai vitaminei K, citostatice sau dextran, poate amplifica efectul anticoagulant al dalteparinei (vezi pct. 4.2 „Profilaxia trombozelor în boala coronariană instabilă/angina instabilă şi infarctul miocardic fără supradenivelare ST”). Deoarece AINS şi acidul acetilsalicilic, în doze analgezice/antiinflamatoare, reduc producerea de prostaglandine cu efect vasodilatator, şi prin aceasta, irigarea renală şi excreţia renală, trebuie acordată o atenţie deosebită atunci când se administrază dalteparină concomitent cu AINS sau cu doze mari de acid acetilsalicilic la pacienţi cu insuficienţă renală. Cu toate acestea, dacă nu există contraindicaţii specifice, pacienţii cu boală coronariană instabilă (angină instabilă şi infarct non-Q) trebuie trataţi cu doze mici de acid acetilsalicilic. Deoarece s-a demonstrat că heparina interacţionează cu nitroglicerina administrată intravenos, penicilina în doze mari, sulfinpirazonă, probenecid, acid etacrinic, medicamente citostatice, chinină, antihistaminice, digitalis, tetracicline, tutun şi acid ascorbic, posibilitatea unei interacţiuni nu poate fi exclusă pentru dalteparină. Copii şi adolescenţi Studiile de interacţiune au fost efectuate numai la adulţi.

Sarcină Dalteparina nu străbate placenta. O cantitate mare de date de la femei gravide (mai mult de 1000 de paciente) au indicat absenţa toxicităţii malformative sau feto/neo-natale. FRAGMIN poate fi utilizat în timpul sarcinii dacă este clinic necesar. Dacă dalteparina este utilizată în timpul sarcinii, posibilitatea de vătămare a fătului pare să fie îndepărtată. Totuşi, deoarece posibilitatea de vătămare nu poate fi complet exclusă, dalteparina trebuie utilizată în timpul sarcinii numai dacă este în mod clar necesară. Există mai mult de 2000 de cazuri publicate (studii, serii de cazuri şi rapoarte de caz) privind administrarea dalteparinei în timpul sarcinii. În comparaţie cu heparina nefracţionată, s-a raportat o tendinţă de sângerare mai scăzută şi un risc de fractură osteoporotică redus. Cel mai mare studiu prospectiv „Eficacitatea Tromboprofilaxiei ca Intervenţie în Timpul Sarcinii”, a inclus 810 femei gravide şi a investigat o schemă specifică sarcinii pentru stratificarea riscului (risc de tromboembolism venos scăzut, crescut, foarte crescut) la doze zilnice de dalteparină între 50-150 UI/kg corp (în anumite cazuri de până la 200 UI/kg corp). Cu toate acestea, nu sunt disponibile decât studii randomizate, controlate, limitate privind utilizarea heparinelor cu masă moleculară mică în timpul sarcinii. Experimentele pe animale nu au indicat proprietăţi teratogenice sau fetotoxice ale dalteparinei (vezi pct. 5.3). Anestezia epidurală în timpul naşterii este absolut contraindicată la femei care se află sub tratament cu anticoagulante în doze mari (vezi pct. 4.3). Se recomandă precauţie atunci când sunt trataţi pacienţi cu risc crescut de hemoragie, precum femei aflate în perioada perinatală (vezi pct. 4.4). La femeile gravide în ultimul trimestru, s-au măsurat timpi de înjumătăţire anti-factor Xa pentru dalteparină de 4 până la 5 ore. FRAGMIN 25000 UI (anti-factor Xa)/ml (flacon cu 4 ml soluţie) conţine alcool benzilic ca şi conservant. Deoarece alcoolul benzilic poate traversa bariera placentară, în timpul sarcinii trebuie folosite formulări de FRAGMIN fără conservant (vezi pct. 4.6). Au fost raportate eşecuri terapeutice pentru tratamentul cu doze întregi de anticoagulante heparinice cu masă moleculară mică la femei gravide cu valve cardiace prostetice. În absenţa unor informaţii clare despre dozare, eficacitate şi siguranţă în această circumstanţă, FRAGMIN nu este recomandat pentru a fi utilizat la femei gravide cu valve cardiace prostetice. Alăptare Datele privind excreţia dalteparinei în laptele matern sunt limitate. Un studiu efectuat la 15 femei care alăptau (între 3 şi 5 zile de alăptare şi la 2-3 ore după ce li s-a administrat dalteparină în scop profilactic) a detectat o concentraţie redusă de dalteparină în laptele matern, de 2 până la 8% din valorile plasmatice, echivalentă cu un raport lapte/plasmă <0,025-0,224. Un efect anticoagulant asupra sugarului pare puţin probabil. Nu poate fi exclus un risc asupra sugarului. O decizie cu privire la continuarea/întreruperea alăptării sau continuarea/întreruperea tratamentului cu FRAGMIN trebuie luată ţinând cont de beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului cu FRAGMIN pentru mamă. FRAGMIN 25000 UI (anti-factor Xa)/ml (flacon cu 4 ml soluție) conține alcool benzilic ca și conservant. Deoarece alcoolul benzilic prezent în serul matern este probabil să treacă în laptele uman și poate fi absorbit oral de un sugar care este alăptat, în timpul alăptării trebuie folosite formulări de FRAGMIN fără conservant (vezi pct. 4.4). Fertilitatea Pe baza datelor clinice disponibile, nu există dovezi care să indice că dalteparina afectează fertilitatea. Nu au fost observate efecte asupra fertilităţii, copulaţiei sau dezvoltării peri şi post-natale în cadrul testelor pe animale.