RCP · FOKLEROS 150 mg

Tratamentul cu Fokleros trebuie să fie supravegheat de către un medic cu experienţă în efectuarea tratamentelor antineoplazice.

Pacienţi cu neoplasm bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici Testarea statusului mutaţiei EGFR trebuie efectuată în conformitate cu indicaţiile aprobate (vezi pct.4.1)

Doza zilnică recomandată de Fokleros este de 150 mg administrată cu cel puţin o oră înainte sau două ore după ingestia de alimente.

Pacienţi cu neoplasm pancreatic Doza zilnică recomandată de Fokleros este de 100 mg administrată cu cel puţin o oră înainte sau două ore după ingestia de alimente, în asociere cu gemcitabină (vezi rezumatul caracteristicilor produsului pentru gemcitabină pentru indicaţia de neoplasm pancreatic). Trebuie reevaluată continuarea tratamentului cu Fokleros, la pacienţii care nu prezintă erupţii cutanate tranzitorii în primele 4-8 săptămâni de tratament (vezi pct. 5.1).

Când este necesară ajustarea dozei, aceasta trebuie scăzută cu câte 50 mg (vezi pct. 4.4). Fokleros este disponibil în concentraţii de 25 mg, 100 mg şi 150 mg. Utilizarea concomitentă a substanţelor care reprezintă substraturi sau modulatori ai activităţii CYP3A4 poate face necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.5).

Insuficienţă hepatică Erlotinibul se elimină prin metabolizare hepatică şi excreţie biliară. Deşi expunerea la erlotinib a fost similară la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh 7-9) comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală, se recomandă prudenţă când se administrează Fokleros la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Dacă apar reacţii adverse severe, trebuie luate în considerare reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu Fokleros. Nu s-au studiat siguranţa şi eficacitatea administrării erlotinibului la pacienţii cu disfuncţie hepatică severă (AST/ TGO şi ALT/TGP > 5 x LSVN). Nu este recomandată utilizarea Fokleros la pacienţii cu disfuncţie hepatică severă (vezi pct. 5.2). Insuficienţă renală Nu s-au studiat siguranţa şi eficacitatea administrării erlotinibului la pacienţii cu insuficienţă renală (concentraţie plasmatică a creatininei > 1,5 ori limita superioară normală). Conform datelor de farmacocinetică, nu par să fie necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (vezi pct. 5.2). Nu se recomandă utilizarea Fokleros la pacienţii cu insuficienţă renală severă.

Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea administrării erlotinibului în cadrul indicaţiilor aprobate nu au fost stabilite la pacienţii cu vârstă sub 18 ani. Nu se recomandă utilizarea Fokleros la copii şi adolescenţi.

Fumători S-a demonstrat că fumatul ţigărilor reduce expunerea la erlotinib cu 50-60%. Doza maximă tolerată la pacienţii fumători cu NSCLC a fost de 300 mg. Administrarea dozei de 300 mg în tratamentul de linia a doua după eşecul terapeutic al regimului de chimioterapie nu a demonstrat o îmbunătăţire a eficacităţii comparativ cu doza recomandată de 150 mg la pacienţii care continuă să fumeze. Datele cu privire la siguranţă pentru dozele de 300 mg şi 150 mg au fost comparabile; cu toate acestea, la pacienţii trataţi cu doza mai mare de erlotinib a existat o creştere numerică a cazurilor de erupţie cutanată tranzitorie, boală pulmonară interstițială şi diaree. Pacienţii fumători trebuie sfătuiţi să întrerupă fumatul (vezi pct. 4.4, 4.5, 5.1 şi 5.2).

S-au efectuat studii privind interacţiunile numai la adulţi. Erlotinib şi alte substraturi pentru CYP Erlotinibul este un inhibitor puternic al CYP1A1 şi un inhibitor moderat al CYP3A4 şi CYP2C8, precum şi un inhibitor puternic in vitro al glucuronidării realizate de către UGT1A1. Importanţa fiziologică a inhibiţiei puternice a CYP1A1 nu este cunoscută din cauza expresiei reduse a CYP1A1 în ţesuturile umane. Când erlotinib a fost administrat concomitent cu ciprofloxacina, un inhibitor moderat al CYP1A2, expunerea la erlotinib [ASC] a crescut semnificativ, cu 39%, în timp ce nicio modificare semnificativă statistic a Cmax nu a fost observată. Similar, expunerea la metabolitul activ a crescut ASC cu aproximativ 60%, respectiv Cmax cu 48%. Relevanţa clinică a acestei creşteri nu a fost stabilită. Se recomandă precauţie la asocierea erlotinibului cu ciprofloxacină sau cu inhibitori potenţi ai CYP1A2 (de exemplu fluvoxamină). Dacă se observă reacţii adverse asociate administrării de erlotinib, doza de erlotinib poate fi redusă. Tratamentul anterior sau administrarea concomitentă de erlotinib nu modifică clearance-ul substraturilor tipice pentru CYP3A4, midazolam şi eritromicină, dar se pare că scade biodisponibilitatea pentru midazolamul administrat oral, cu până la 24%. Într-un alt studiu clinic s-a demonstrat că erlotinibul nu afectează farmacocinetica paclitaxelului, substrat al CYP3A4/2C8, administrat concomitent. Interacţiuni semnificative cu clearance-ul altor substraturi pentru CYP3A4 sunt puţin probabile. Inhibiţia glucuronidării poate determina interacţiuni cu medicamente care sunt substraturi ale UGT1A1 şi care se elimină exclusiv pe această cale. Pacienţii cu nivele scăzute ale expresiei UGT1A1 sau tulburări genetice ale glucuronidării (de exemplu boală Gilbert) pot prezenta concentraţii plasmatice crescute ale bilirubinei şi trebuie trataţi cu precauţie. La om, erlotinibul se metabolizează în ficat la nivelul citocromilor hepatici, în principal CYP3A4 şi, în mai mică măsură, CYP1A2. Metabolizarea extrahepatică la nivelul CYP3A4 în intestin, CYP1A1 în plămâni şi CYP1B1 în ţesutul tumoral poate contribui, de asemenea, la eliminarea erlotinibului prin metabolizare. Pot să apară interacţiuni potenţiale cu substanţe active care sunt metabolizate de către aceste enzime sau care sunt inhibitori sau inductori ale acestora. Inhibitorii puternici ai activităţii CYP3A4 reduc metabolizarea erlotinibului şi cresc concentraţiile plasmatice ale acestuia. Într-un studiu clinic, utilizarea concomitentă a erlotinibului cu ketoconazol (200 mg administrate de 2 ori pe zi pe cale orală, timp de 5 zile), un inhibitor puternic al CYP3A4, a determinat o creştere a expunerii la erlotinib (86% din ASC şi 69% din Cmax). De aceea, asocierea erlotinibului cu un inhibitor puternic al CYP3A4, de exemplu: antifungice azolice (ketoconazol, itraconazol, voriconazol), inhibitori ai proteazelor, eritromicină sau claritromicină, trebuie făcută cu precauţie. Dacă este necesar, doza de erlotinib trebuie redusă, în special dacă se observă toxicitate. Inductorii puternici ai activităţii CYP3A4 intensifică metabolizarea erlotinibului şi reduc semnificativ concentraţiile plasmatice ale acestuia. Într-un studiu clinic, utilizarea concomitentă a erlotinibului şi rifampicinei (600 mg administrate o dată pe zi pe cale orală, timp de 7 zile), un puternic inductor al CYP3A4, a determinat o reducere cu 69% a valorii mediane a ASC a erlotinibului. Administrarea concomitentă a unei singure doze de 450 mg de erlotinib cu rifampicină a determinat o expunere medie la erlotinib (ASC) de 57,5% faţă de cea obţinută după administrarea unei singure doze de 150 mg erlotinib, în absenţa tratamentului cu rifampicină. Prin urmare, administrarea concomitentă de erlotinib cu inductori CYP3A4 trebuie evitată. Pentru pacienţii care necesită tratament concomitent cu erlotinib şi inductori puternici ai CYP3A4, cum este rifampicina, trebuie luată în considerare o creştere a dozei de până la 300 mg, cu monitorizarea atentă a siguranţei administrării (inclusiv a funcţiilor hepatice şi renale şi electroliţilor plasmatici), şi dacă este bine tolerată mai mult de 2 săptămâni, poate fi luată în considerare o creştere suplimentară a dozei de până la 450 mg, cu monitorizarea atentă a siguranţei administrării. Expunerea redusă poate să apară şi în cazul utilizării altor inductori, de exemplu fenitoină, carbamazepină, barbiturice sau sunătoare (Hypericum perforatum). Asocierea acestor substanţe active cu erlotinib trebuie făcută cu precauţie. Trebuie avute în vedere alte tratamente lipsite de activitate inductoare puternică a CYP3A4, atunci când este posibil. Erlotinib şi anticoagulantele de tip derivaţi de cumarină La pacienţii trataţi cu erlotinib s-au raportat interacţiuni cu anticoagulante de tip derivaţi de cumarină, incluzând warfarină, care au determinat creşterea International Normalized Ratio (INR) şi episoade de sângerare, care în unele cazuri au avut evoluţie letală. Pacienţii trataţi cu anticoagulante de tip derivaţi de cumarină trebuie monitorizaţi periodic pentru a observa orice modificări ale timpului de protrombină sau ale INR. Erlotinib şi statinele Administrarea concomitentă de erlotinib cu o statină poate creşte posibilitatea de apariţie a miopatiei indusă de statine, incluzând rabdomioliză, care a fost observată rar. Erlotinib şi fumătorii Rezultatele studiilor de interacţiune farmacocinetică, au evidenţiat reduceri de 2,8, 1,5 şi 9 ori pentru ASCinf , Cmax şi respectiv, concentraţia plasmatică la 24 ore, după administrarea erlotinib la fumători comparativ cu nefumători. Ca urmare, pacienţii care încă fumează trebuie încurajaţi să renunţe la fumat cât mai curând posibil, înainte de iniţierea tratamentului cu erlotinib deoarece, în caz contrar, concentraţiile plasmatice sunt reduse. Pe baza datelor din studiul CURRENTS, nu s-a înregistrat nicio dovadă a vreunui beneficiu al dozei mai mari de 300 mg de erlotinib prin comparaţie cu doza recomandată de 150 mg la fumătorii activi. Datele cu privire la siguranţă pentru dozele de 300 mg şi 150 mg au fost comparabile; cu toate acestea, la pacienţii trataţi cu doza mai mare de erlotinib a existat o creştere numerică a cazurilor de erupţie cutanată tranzitorie, boală pulmonară interstițială şi diaree (vezi pct. 4.2, 4.5, 5.1 şi 5.2). Erlotinib şi inhibitorii glicoproteinei P Erlotinibul este un substrat al glicoproteinei P, transportor al substanţelor active. Administrarea concomitentă de inhibitori ai Pgp, de exemplu ciclosporină şi verapamil, pot determina afectarea distribuţiei şi/sau a eliminării erlotinibului. Consecinţele acestei interacţiuni, de exemplu toxicitatea de la nivelul SNC, nu au fost stabilite. În astfel de situaţii, trebuie luate măsuri de precauţie. Erlotinib şi medicamentele care modifică pH-ul Erlotinibul se caracterizează printr-o scădere a solubilităţii la pH peste 5. Medicamentele care modifică pH-ul la nivelul tractului gastrointestinal (GI) superior, pot afecta solubilitatea erlotinibului şi consecutiv, biodisponibilitatea acestuia. Administrarea concomitentă de erlotinib şi omeprazol, un inhibitor al pompei de protoni (IPP), a scăzut expunerea la erlotinib [ASC] şi concentraţia maximă (Cmax) cu 46%, respectiv 61%. Tmax sau timpul de înjumătăţire plasmatică nu s-au modificat. Administrarea concomitentă de erlotinib cu 300 mg ranitidină, un blocant al receptorilor H2, a scăzut expunerea la erlotinib [ASC] şi concentraţia plasmatică maximă [Cmax] cu 33% şi respectiv 54%. Când erlotinib este administrat concomitent cu astfel de medicamente, este puţin probabil să se compenseze reducerea expunerii prin creşterea dozei. Cu toate acestea, atunci când erlotinib a fost administrat într-o manieră eşalonată, cu 2 ore înainte sau 10 ore după administrarea de ranitidină 150 mg de două ori pe zi, expunerea la erlotinib [ASC] şi concentraţia plasmatică maximă [Cmax] au scăzut doar cu 15% şi respectiv 17%. Efectul antiacidelor asupra absorbţiei erlotinib nu a fost studiat dar absorbţia poate fi afectată, determinând concentraţii plasmatice mai scăzute. În concluzie, asocierea erlotinibului cu inhibitori ai pompei de protoni trebuie evitată. Dacă utilizarea antiacidelor este considerată necesară în timpul tratamentului cu erlotinib, acestea trebuie administrate cu cel puţin 4 ore înainte sau 2 ore după administrarea dozei zilnice de erlotinib. Dacă utilizarea ranitidinei este considerată necesară, aceasta trebuie administrată într-o manieră eşalonată, de exemplu Fokleros trebuie luată cu cel puţin 2 ore înainte sau 10 ore după doza de ranitidină. Erlotinib şi gemcitabina Într-un studiu de fază Ib, nu s -au observat efecte semnificative ale gemcitabinei asupra farmacocineticii erlotinibului şi nici efecte semnificative ale erlotinibului asupra farmacocineticii gemcitabinei. Erlotinib şi carboplatina/paclitaxel Erlotinib creşte concentraţiile plasmatice ale sărurilor de platină. Într-un studiu clinic, administrarea concomitentă de erlotinib, carboplatină şi paclitaxel a dus la creşterea cu 10,6% a ASC0-48 totale pentru sarea de platină. Deşi această diferenţă este semnificativ statistică, nu este considerată relevantă clinic. În practica clinică, pot fi alţi factori asociaţi care să determine o expunere crescută la carboplatină, cum este insuficienţa renală. Carboplatina sau paclitaxelul nu determină efecte semnificative asupra farmacocineticii erlotinibului. Erlotinib şi capecitabina Capecitabina poate creşte concentraţiile plasmatice ale erlotinibului. În cazul administrării erlotinibului în asociere cu capecitabina, există o creştere semnificativă a ASC pentru erlotinib şi o creştere la limita superioară a valorilor normale a Cmax comparativ cu valorile observate în alt studiu, în care erlotinibul este administrat în monoterapie. Erlotinibul nu determină efecte semnificative asupra farmacocineticii capecitabinei. Erlotinib şi inhibitorii proteazomali Din cauza mecanismului de acţiune, inhibitorii proteazomali, inclusiv bortezomib, pot influenţa efectul inhibitorilor EGFR, inclusiv al erlotinibului. Acest fapt este susţinut de date clinice limitate şi de studii preclinice, care demonstrează degradarea EGFR prin intermediul proteazomului.

Sarcina Nu există date adecvate privind administrarea erlotinib la gravide. Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat efecte teratogene sau parturiţie anormală. Cu toate acestea, nu pot fi excluse efectele adverse asupra sarcinii ţinând cont de faptul că studiile efectuate la şobolan şi iepure au demonstrat creşterea mortalităţii embrionare/fetale (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om nu este cunoscut. Femeile de vârstă fertilă Femeile de vârstă fertilă trebuie sfătuite să nu devină gravide în timpul utilizării erlotinib. Trebuie utilizate măsuri contraceptive adecvate în timpul tratamentului şi încă 2 săptămâni după terminarea acestuia. La gravide, tratamentul trebuie continuat doar dacă beneficiul potenţial matern depăşeşte riscul fetal. Alăptarea La om, nu se cunoaşte dacă erlotinibul se excretează în lapte. Nu au fost efectuate studii pentru evaluarea impactului erlotinib asupra producţiei de lapte sau a prezenţei medicamentului în laptele matern. Întrucât nu se cunosc posibilele efecte dăunătoare la sugar, mamele trebuie sfătuite să nu alăpteze în timpul tratamentului cu erlotinib şi încă cel puţin 2 săptămâni după administrarea ultimei doze. Fertilitatea Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat afectarea fertilităţii. Cu toate acestea, nu pot fi excluse efectele adverse asupra fertilităţii ţinând cont de faptul că studiile efectuate la animale au demostrat efecte asupra parametrilor reproductivi (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om nu este cunoscut.