RCP · FLUCTOBAR 2 mg/ml

Doze

Doza de fluconazol trebuie stabilită în funcţie de natura şi severitatea infecţiei fungice. Tratamentul infecţiilor care necesită administrarea unor doze multiple trebuie continuat, până în momentul în care parametrii clinici sau rezultatele investigaţiilor de laborator demonstrează faptul că infecţia fungică activă a fost oprită. O perioadă de tratament insuficientă poate duce la recidiva infecţiei active.

Adulţi

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Dozele se vor ajusta conform funcţiei renale (vezi pct. Pacienţi cu insuficienţă renală).

Pacienţi cu insuficienţă renală

Fluctobar este excretat predominant pe cale urinară ca substanţă activă nemodificată. Nu sunt necesare modificări ale dozelor în cazul tratamentului cu doză unică.

La pacienţii cu insuficienţă renală (inclusiv copii şi adolescenţi) la care se administrează doze multiple de fluconazol, poate fi administrată doza iniţială de încărcare de 50 până la 400 mg, bazată pe doza zilnică recomandată conform indicaţiilor terapeutice. După această doză iniţială de încărcare, dozele zilnice, conform indicaţiilor terapeutice, vor urma indicaţiile din tabel:

În cazul pacienţilor care efectuează hemodializă, se administrează 100% din doza recomandată după fiecare şedință de hemodializă; în zilele în care nu se efectuează dializă, se administrează doze reduse, corespunzătoare clearance-ului creatininei.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Nu sunt disponibile date suficiente privind pacienţii cu insuficienţă hepatică, prin urmare fluconazolul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu disfuncţie hepatică (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Copii şi adolescenţi

La copii şi adolescenţi nu trebuie depăşită o doză maximă zilnică de 400 mg.

Similar altor infecţii asemănătoare la adulţi, durata tratamentului este în funcţie de răspunsul clinic şi micologic. Fluconazolul se administrează o dată pe zi.

Pentru copiii cu afecţiuni renale, vezi dozele recomandate la pct. „Pacienţi cu insuficienţă renală”. Farmacocinetica fluconazolului nu a fost studiată la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală (pentru “Nou-născuţi la termen” care, frecvent, prezintă imaturitate renală primară, vezi mai jos). Sugari, copii mici şi copii (cu vârstă cuprinsă între 28 de zile şi 11 ani):

Adolescenţi (cu vârstă cuprinsă între 12 şi 17 ani):

În funcţie de greutate şi dezvoltarea la pubertate, medicul va stabili schema de administrare corespunzătoare (cea pentru adulţi sau cea pentru copii). Din datele clinice s-a observat un clearance mai mare al fluconazolului la copii, faţă de adulţi. Dozele de 100, 200 şi 400 mg administrate la adulţi sunt echivalente cu dozele de 3, 6 şi 12 mg/kg utilizate la copii şi duc la o expunere sistemică comparabilă.

Nou-născuţi la termen (0 până la 27 de zile):

Fluconazolul se excretă mai lent la nou-născuţi.

Există un număr mic de date farmacocinetice care susţin această schemă terapeutică la nou-născuţii la termen (vezi pct. 5.2).

Mod de administrare

Fluctobar se poate administra atât pe cale orală (capsule, pulbere pentru suspensie orală şi sirop), cât şi în perfuzie intravenoasă (soluţie perfuzabilă), alegerea căii de administrare depinzând de starea clinică a pacientului. La trecerea de la calea de administrare intravenoasă la calea de administrare orală sau invers, nu este necesară modificarea dozei zilnice.

Medicul trebuie să prescrie cea mai adecvată formă farmaceutică și concentrație în funcție de vârstă, greutate și doză. Capsula nu este o formă farmaceutică adecvată pentru utilizare la sugari și copii mici. Formele lichide orale disponibile de fluconazol sunt mai potrivite pentru această grupă de pacienți. Perfuzia intravenoasă trebuie administrată cu o viteză care să nu depăşească 10 ml/minut. Fluctobar în această formă farmaceutică este diluat în soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), cantitatea de soluţie perfuzabilă care conţine fluconazol 100 mg (flacon a 50 ml) conţinând câte 7,5 mmoli Na+ şi 7,5 mmoli Cl-. Deoarece Fluctobar este disponibil sub formă de soluţie diluată de clorură de sodiu, la pacienţii cu restricţie de sodiu sau lichide trebuie luat în considerare acest fapt atunci când se stabileşte viteza de administrare a soluţiei.

Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente este contraindicată: Cisapridă: La pacienţii la care s-au administrat concomitent fluconazol şi cisapridă au fost raportate cazuri de evenimente cardiace, inclusiv torsada vârfurilor. Într-un studiu controlat, administrarea de fluconazol în doză de 200 mg o dată pe zi, concomitent cu cisapridă în doză de 20 mg de patru ori pe zi a determinat o creştere semnificativă a concentraţiei plasmatice a cisapridei şi prelungirea intervalului QTc. Tratamentul concomitent cu fluconazol şi cisapridă este contraindicat (vezi pct. 4.3). Terfenadină: S-au desfăşurat studii de interacţiune impuse de apariţia unor aritmii grave, secundare prelungirii intervalului QTc la pacienţii trataţi cu azoli antifungici care utilizau concomitent terfenadină. Într-un studiu în care s-a administrat fluconazol în doză zilnică de 200 mg nu s-a observat prelungirea intervalului QTc. Într-un alt studiu în care s-a administrat fluconazol în doze zilnice de 400 mg şi 800 mg s-a demonstrat că administrarea concomitentă de terfenadină şi fluconazol în doze de 400 mg pe zi sau mai mari, determină creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice a terfenadinei. Este contraindicată administrarea concomitentă de fluconazol în doze de 400 mg sau mai mari (vezi pct. 4.3) cu terfenadină. Administrarea concomitentă de fluconazol în doze zilnice mai mici de 400 mg şi terfenadină trebuie monitorizată cu atenţie. Astemizol: Administrarea concomitentă de fluconazol şi astemizol poate determina scăderea clearance-ului astemizolului. Creşterea concentraţiei plasmatice a astemizolului rezultată poate determina prelungirea intervalului QT şi apariţia, în cazuri rare, a torsadei vârfurilor. Administrarea concomitentă de fluconazol şi astemizol este contraindicată (vezi pct. 4.3). Pimozidă: Deşi nu s-au desfăşurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitentă de fluconazol şi pimozidă poate determina inhibarea metabolizării pimozidei. Creşterea concentraţiei plasmatice a pimozidei poate determina prelungirea intervalului QT şi, în cazuri rare, apariţia torsadei vârfurilor. Administrarea concomitentă de fluconazol şi pimozidă este contraindicată (vezi pct. 4.3). Chinidină: Deşi nu s-au desfăşurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitentă de fluconazol şi chinidină poate determina inhibarea metabolizării chinidinei. Tratamentul cu chinidină a fost asociat cu prelungirea intervalului QT şi, în cazuri rare, cu apariţia torsadei vârfurilor. Administrarea concomitentă de fluconazol şi chinidină este contraindicată (vezi pct. 4.3). Eritromicină: Administrarea concomitentă de fluconazol şi eritromicină poate creşte riscul apariţiei cardiotoxicităţii (prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor) şi poate duce la moarte subită de etiologie cardiacă. Administrarea concomitentă de fluconazol şi eritromicină este contraindicată (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente nu este recomandată: Halofantrină: Fluconazolul poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a halofantrinei, determinată de efectul inhibitor asupra CYP3A4. Administrarea concomitentă de fluconazol şi halofantrină poate creşte riscul apariţiei cardiotoxicităţii (prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor) şi poate duce la moarte subită de etiologie cardiacă. Tratamentul concomitent trebuie evitat (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente necesită precauţie: Amiodaronă: Administrarea concomitentă de fluconazol cu amiodaronă poate determina prelungirea intervalului QT. Când este necesară, administrarea concomitentă de fluconazol şi amiodaronă trebuie făcută cu precauție, în special cu doze mari de fluconazol (800 mg). Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente necesită precauţie şi ajustarea dozelor: Efectul altor medicamente asupra fluconazolului Rifampicină: Administrarea concomitentă de fluconazol şi rifampicină a determinat o scădere cu 25% a ASC şi o scădere cu 20% a timpului de înjumătăţire plasmatică ale fluconazolului. În cazul tratamentului concomitent cu rifampicină, trebuie luată în considerare creşterea dozei de fluconazol. Studiile de interacţiune au arătat că absorbţia fluconazolului nu este influenţată clinic semnificativ, în cazul administrării concomitente cu alimente, cimetidină, antiacide sau după iradierea totală a organismului pentru transplant de măduvă hematogenă. Hidroclorotiazidă: Într-un studiu de interacţiune farmacocinetică, administrarea concomitentă de doze multiple de hidroclorotiazidă la voluntarii sănătoşi cărora li s-a administrat fluconazol a crescut cu 40% concentraţia plasmatică de fluconazol. Un efect de această magnitudine nu ar trebui să necesite o schimbare a regimului de dozare la subiecţii cărora li se administrează concomitent diuretice. Efectul fluconazolului asupra altor medicamente Fluconazolul este un inhibitor moderat al izoenzimelor 2C9 şi 3A4 ale citocromului P450 (CYP). Fluconazolul este, de asemenea, un inhibitor puternic al izoenzimei CYP2C19. În plus faţă de interacţiunile observate/studiate menţionate mai jos, există riscul creşterii concentraţiei plasmatice a altor substanţe metabolizate pe calea CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4, administrate concomitent cu fluconazolul. Prin urmare, este necesară prudenţă în cazul utilizării concomitente a acestor substanţe, iar pacienţii trebuie atent monitorizaţi. Efectul de inhibare enzimatică determinat de fluconazol persistă 4-5 zile după întreruperea tratamentului, din cauza timpului de înjumătăţire plasmatică prelungit al acestuia (vezi pct. 4.3). Abrocitinib: Fluconazol (inhibitor al CYP2C19, 2C9, 3A4) a crescut expunerea la fracția activă a abrocitinib cu 155%. Dacă este administrat concomitent cu fluconazol, ajustați doza de abrocitinib așa cum este indicat în informațiile de prescriere ale abrocitinib. Alfentanil: În timpul tratamentulului concomitent cu fluconazol (400 mg) şi alfentanil administrat pe cale intravenoasă (20 μg/kg) la voluntari sănătoşi, ASC10 a alfentanilului a crescut de 2 ori, probabil prin inhibarea CYP3A4. Poate fi necesară ajustarea dozei de alfentanil. Amitriptilină, nortriptilină: Fluconazolul potenţează efectul amitriptilinei şi nortriptilinei. Trebuie luată în considerare determinarea concentraţiilor plasmatice ale 5-nortriptilinei şi/sau S-amitriptilinei la începutul tratamentului concomitent şi apoi după o săptămână. Poate fi necesară ajustarea dozei de amitriptilină/nortriptilină. Amfotericină B: Administrarea concomitentă de fluconazol şi amfotericină B la şoareci infectaţi, cu imunitate normală şi deprimată, a determinat potenţarea uşoară a efectului antifungic în cazul infecţiilor sistemice cu C. albicans, nicio interacţiune în cazul infecţiei intracraniene cu Cryptococcus neoformans şi antagonizarea acţiunii celor două medicamente în infecţia sistemică cu Aspergillus fumigatus. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a rezultatelor obţinute în aceste studii. Anticoagulante: Similar altor antifungice de tip azolic, după punerea pe piaţă a medicamentului au fost raportate evenimente hemoragice (hematoame, epistaxis, hemoragii gastrointestinale, hematurie şi melenă) asociate cu creşterea timpului de protrombină, la pacienţii la care s-a administrat fluconazol concomitent cu warfarina. În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol şi warfarină, timpul de protrombină a crescut de până la două ori, probabil din cauza inhibării metabolizării warfarinei pe calea CYP2C9. Se recomandă monitorizarea atentă a timpului de protrombină la pacienţii trataţi cu anticoagulante de tip cumarinic sau indanedionă. Poate fi necesară ajustarea dozei de anticoagulant. Benzodiazepine (cu acţiune de scurtă durată), de exemplu midazolam, triazolam: După administrarea orală de midazolam, fluconazolul a determinat creşterea semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale acestuia şi a efectelor sale psihomotorii. Administrarea concomitentă de fluconazol în doză de 200 mg şi de midazolam în doză de 7,5 mg pe cale orală a determinat creşterea de 3,7 ori a ASC şi de 2,2 ori a timpului de înjumătăţire plasmatică al midazolamului. Administrarea concomitentă de fluconazol în doză zilnică de 200 mg şi de triazolam în doză de 0,25 mg pe cale orală a determinat creşterea de 4,4 ori a ASC şi de 2,3 ori a timpului de înjumătăţire plasmatică al triazolamului. Efecte potențate și prelungite ale triazolamului au fost observate la administrarea concomitentă cu fluconazol. Dacă este necesar tratament concomitent cu benzodiazepine la pacienţii trataţi cu fluconazol, trebuie luată în considerare reducerea dozelor de benzodiazepine iar pacienţii trebuie atent supravegheaţi. Carbamazepină: Fluconazolul inhibă metabolizarea carbamazepinei, fiind observată o creştere cu 30% a concentraţiilor plasmatice ale carbamazepinei. Există riscul apariţiei toxicităţii carbamazepinei. Poate fi necesară ajustarea dozei de carbamazepină, în funcţie de valorile raportului concentraţie plasmatică/efect terapeutic. Blocante ale canalelor de calciu: Anumite blocante ale canalelor de calciu (nifedipină, isradipină, amlodipină verapamil şi felodipină) sunt metabolizate pe calea CYP3A4. Fluconazolul poate creşte expunerea sistemică la blocantele canalelor de calciu. Este recomandată monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse. Celecoxib: În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol (200 mg pe zi) şi celecoxib (200 mg), Cmax şi ASC ale celecoxibului au crescut cu 68% şi, respectiv, cu 134%. În cazul tratamentului concomitent cu fluconazol, poate fi necesară administrarea unei doze de celecoxib reduse la jumătate. Ciclofosfamidă: Tratamentul concomitent cu ciclofosfamidă şi fluconazol determină creşterea bilirubinemiei şi creatininemiei. Cele două medicamente pot fi administrare concomitent dacă se acordă atenţie deosebită riscului de creştere a bilirubinemiei şi creatininemiei. Fentanil: A fost raportat un caz letal, posibil determinat de o interacţiune între fentanil şi fluconazol. În plus, fluconazolul a determinat întârzierea semnificativă a eliminarii fentanilului la voluntari sănătoşi. Concentraţiile plasmatice crescute de fentanil pot determina apariţia deprimării respiratorii. Pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru eventualele simptome de deprimare respiratorie. Poate fi necesară ajustarea dozei de fentanil. Inhibitori de HMG-CoA reductază: În cazul administrării concomitente de fluconazol şi inhibitori de HMG-CoA reductază metabolizaţi pe calea CYP3A4, cum sunt atorvastatina şi simvastatina sau pe calea CYP2C9, cum este fluvastatina (metabolismul hepatic al statinei este scăzut), creşte riscul apariţiei miopatiei şi rabdomiolizei (doză-dependent). Dacă tratamentul concomitent este necesar, trebuie urmărită la pacient apariţia simptomelor de miopatie şi rabdomioliză şi trebuie monitorizată concentraţia plasmatică de creatin kinază. Tratamentul cu inhibitori de HMG CoA reductază trebuie întrerupt dacă se observă o creştere semnificativă a concentraţiei plasmatice a creatin kinazei sau dacă este diagnosticată sau se suspectează apariţia miopatiei/rabdomiolizei. Reducerea dozei de inhibitori de HMG-CoA reductază poate fi necesară conform informațiilor de prescriere ale statinelor. Ibrutinib: Inhibitori moderați ai CYP3A4 cum ar fi fluconazolul cresc concentrațiile plasmatice de ibrutinib și pot crește riscul de toxicitate. Dacă combinația nu poate fi evitată, reduceți doza de ibrutinib la 280 mg administrate o dată pe zi (două capsule) pe durata utilizării inhibitorului și asigurați o monitorizare clinică atentă. Ivacaftor (singur sau combinat cu medicamente din aceeași clasă terapeutică): Administrarea concomitentă cu ivacaftor, un potenţator al proteinei reglatoare a conductanţei transmembranare din fibroza chistică (CFTR), a crescut expunerea la ivacaftor de 3 ori şi la hidroximetil-ivacaftor (M1) de 1,9 ori. Reducerea dozei de ivacaftor (utilizat singur sau combinat) este necesară conform informațiilor de prescriere ale ivacaftorului (utilizat singur sau combinat). Olaparib: Inhibitorii moderaţi ai CYP3A4, precum fluconazolul, cresc concentraţiile plasmatice de olaparib; nu este recomandată utilizarea concomitentă. Dacă nu poate fi evitată combinaţia, limitaţi doza de olaparib la 200 mg de două ori pe zi. Medicamente imunosupresoare (de exemplu ciclosporină, everolimus, sirolimus şi tacrolimus) Ciclosporină: Fluconazolul determină creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice şi a ASC ale ciclosporinei. În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol în doză de 200 mg pe zi şi ciclosporină (2,7 mg/kg pe zi), ASC a ciclosporinei a crescut de 1,8 ori. Această administrare concomitentă se poate utiliza dacă se reduce doza de ciclosporină, în funcţie de concentraţia plasmatică a ciclosporinei. Everolimus: Deşi nu s-au desfăşurat studii in vivo sau in vitro, fluconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a everolimusului, prin inhibarea CYP3A4. Sirolimus: Fluconazolul creşte concentraţia plasmatică a sirolimusului, probabil prin inhibarea metabolizării sirolimusului pe calea CYP3A4 şi glicoproteinei P. Această administrare concomitentă se poate utiliza dacă se ajustează doza de sirolimus, în funcţie de raportul efect terapeutic/concentraţie plasmatică. Tacrolimus: Fluconazolul poate determina creşterea cu până la 5 ori a concentraţiei plasmatice a tacrolimusului administrat pe cale orală, deoarece inhibă metabolizarea acestuia pe calea CYPA34 la nivel intestinal. Nu au fost observate modificări farmacocinetice semnificative în cazul administrării tacrolimusului pe cale intravenoasă. Concentraţiile plasmatice crescute de tacrolimus au fost asociate cu nefrotoxicitate. Se recomandă scăderea dozei administrate oral de tacrolimus, în funcţie de concentraţia plasmatică. Losartan: Fluconazolul inhibă metabolizarea losartanului la metabolitul său activ (E-31 74), principalul responsabil de blocarea receptorilor angiotensinei II, care apare în timpul tratamentului cu losartan. Se recomandă monitorizarea continuă a tensiunii arteriale. Lurasidonă: Inhibitorii moderați ai CYP3A4 cum este fluconazolul, pot crește concetratia plasmatică a lurasidonei. Dacă utilizarea concomitentă nu poate fi evitată, se reduce doza de lurasidonă conform informațiilor de prescriere ale lurasidonei. Metadonă: Fluconazolul poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a metadonei. Poate fi necesară ajustarea dozei de metadonă. Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene: Administrarea concomitentă de fluconazol şi flurbiprofen a determinat creşterea cu 23%, respectiv cu 81% a Cmax şi ASC ale flurbiprofenului comparativ cu administrarea doar a flurbiprofenului. În mod asemănător, administrarea concomitentă de fluconazol şi ibuprofen racemic (400 mg) a determinat creşterea cu 15%, respectiv cu 82% a Cmax şi ASC ale izomerului activ din punct de vedere farmacologic [S-(+)-ibuprofen] comparativ cu administrarea doar a ibuprofenului racemic. Deşi nu s-a studiat în mod specific, fluconazolul poate determina creşterea expunerii sistemice la alte AINS metabolizate pe calea CYP2C9 (de exemplu: naproxen, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Este recomandată monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse şi a toxicităţii AINS. Poate fi necesară ajustarea dozelor AINS. Fenitoină: Fluconazolul inhibă metabolizarea hepatică a fenitoinei. Administrarea concomitentă repetată de 200 mg fluconazol şi 250 mg fenitoină pe cale intravenoasă a determinat creşterea cu 75% a ASC24 şi cu 128% a Cmin ale fenitoinei. În cazul administrării concomitente, pentru evitarea intoxicaţiei cu fenitoină, trebuie monitorizată concentraţia plasmatică a fenitoinei. Prednison: A fost raportat cazul unui pacient cu transplant hepatic tratat cu prednison care a dezvoltat insuficienţă corticosuprarenală acută la întreruperea unui tratament cu fluconazol cu durată de 3 luni. Oprirea administrării fluconazolului a determinat, probabil, o creştere a activităţii CYP3A4 şi creşterea metabolizării prednisonului. La întreruperea administrării fluconazolului, pacienţii care urmează tratament de lungă durată cu fluconazol şi prednison trebuie monitorizaţi atent pentru apariţia semnelor de insuficienţă corticosuprarenaliană. Rifabutină: Fluconazolul creşte concentraţia plasmatică a rifabutinei, determinând creşterea ASC a rifabutinei cu până la 80%. În cazul administrării concomitente de fluconazol şi rifabutină au fost raportate cazuri de uveită. În cazul tratamentului concomitent, trebuie monitorizate simptomele de apariţie a toxicităţii rifabutinei. Saquinavir: Fluconazolul determină creşterea cu aproximativ 50% a ASCşi cu aproximativ 55% a Cmax, din cauza inhibării metabolizării hepatice a saquinavirului pe calea CYP3A4 şi inhibării glicoproteinei P. Nu s-a studiat interacţiunea cu asocierea saquinavir/ritonavir, care poate fi mai însemnată. Poate fi necesară ajustarea dozei de saquinavir. Sulfonilureice: S-a demonstrat că fluconazolul prelungeşte timpul de înjumătăţire plasmatică al sulfonilureicelor cu administrare orală (de exemplu clorpropamidă, glibenclamidă, glipizidă, tolbutamidă) utilizate concomitent, la voluntari sănătoşi. În timpul administrării concomitente se recomandă monitorizarea frecventă a glicemiei şi scăderea corespunzătoare a dozei de sulfonilureice. Teofilină: Într-un studiu de interacţiune placebo-controlat, administrarea a 200 mg fluconazol timp de

14 zile a avut ca rezultat scăderea cu 18% a a cleareance-ului plasmatic mediu al teofilinei. Pacienţii

trataţi cu doze mari de teofilină sau la care din alte motive există un risc crescut de toxicitate la teofilină, trebuie supravegheaţi pentru depistarea semnelor de toxicitate în timpul tratamentului concomitent cu fluconazol. Terapia trebuie modificată corespunzător, dacă aceste semne apar. Tofacitinib: Expunerea la tofacitinib este crescută atunci când tofacitinibul este administrat concomitent cu medicamente care au ca rezultat atât inhibarea moderată a CYP3A4, cât și inhibarea puternică a CYP2C19 (de exemplu, fluconazol). Prin urmare, se recomandă reducerea dozei de tofacitinib la 5 mg o dată pe zi când este combinată cu aceste medicamente. Tolvaptan: Expunerea la tolvaptan este semnificativ crescută (200% în ASC; 80% în Cmax) atunci când tolvaptan, un substrat CYP3A4, este administrat concomitent cu fluconazol, un inhibitor moderat al CYP3A4, cu un risc de creștere semnificativă a reacțiilor adverse, în special diureză semnificativă, deshidratare și insuficiență renală acută. În cazul utilizării concomitente, doza de tolvaptan trebuie redusă conform instrucțiunilor din informațiile de prescriere a tolvaptanului și pacientul trebuie monitorizat frecvent pentru orice reacție adversă asociată cu tolvaptan. Alcaloizi din Vinca: Deşi nu există studii derulate, fluconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a alcaloizilor din Vinca (de exemplu vincristină şi vinblastină) şi poate determina apariţia neurotoxicităţii, posibil prin inhibarea CYP3A4. Vitamina A: a fost raportat cazul unui pacient care a utilizat concomitent acid all-trans retinoic (o formă acidă a vitaminei A) şi fluconazol şi a prezentat reacţii adverse la nivelul SNC sub forma pseudotumorii cerebri, care au dispărut după întreruperea tratamentului cu fluconazol. Această administrare concomitentă se poate utiliza, dar trebuie avută în vedere incidenţa reacţiilor adverse la nivelul SNC. Voriconazol (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4): Administrarea concomitentă a voriconazolului pe cale orală (400 mg la 12 ore în prima zi, urmată de 200 mg la 12 ore timp de 2,5 zile) şi a fluconazolului pe cale orală (400 mg pe zi în prima zi, urmată de 200 mg la 24 de ore, timp de 4 zile) la 8 voluntari sănătoşi de sex masculin a determinat creşterea Cmax şi ASCτ a voriconazolului cu o medie de 57% (IÎ 90%: 20%, 107%), respectiv 79% (IÎ 90%: 40%, 128%). Nu au fost stabilite dozele mai mici şi/sau frecvenţa mai mică a administrării voriconazolului şi fluconazolului care să elimine acest efect. Se recomandă monitorizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului dacă voriconazolul se administrează după fluconazol. Zidovudină: Fluconazolul determină creşterea cu 84% a Cmax, respectiv cu 74% a ASC ale zidovudinei, induse de scăderea cu aproximativ 45% a clearance-ului zidovudinei administrată pe cale orală. Tratamentul concomitent cu fluconazol a determinat, de asemenea, prelungirea timpului de înjumătăţire plasmatică al zidovudinei cu aproximativ 128%. În cazul administrării concomitente, se recomandă monitorizarea pacienţilor pentru a observa din timp apariţia eventualelor reacţii adverse caracteristice zidovudinei. Se poate lua în considerare reducerea dozei de zidovudină. Azitromicină: Într-un studiu deschis, randomizat, triplu încrucişat, efectuat la 18 subiecţi sănătoşi, s-a evaluat efectul administrării unei doze orale unice de 1200 mg azitromicină asupra farmacocineticii fluconazolului administrat pe cale orală în doză unică de 800 mg, precum şi efectul fluconazolului asupra farmacocineticii azitromicinei. Nu au existat interacţiuni farmacocinetice semnificative între fluconazol şi azitromicină. Contraceptive orale: Au fost efectuate două studii de farmacocinetică, în care s-au administrat un contraceptiv oral combinat concomitent cu doze repetate de fluconazol. Nu s-au constatat efecte relevante asupra concentraţiilor plasmatice ale ambilor hormoni în studiul cu doza de 50 mg fluconazol, în timp ce în studiul cu doza de 200 mg pe zi, ASC ale etinilestradiolului şi levonorgestrelului au crescut cu 40%, şi respectiv, cu 24%. În concluzie, este puţin probabil ca administrările repetate de fluconazol, în aceste doze, să aibă vreun efect asupra eficacităţii contraceptivelor combinate orale.

Sarcina Un studiu observațional a sugerat existența unui risc crescut de avort spontan la femeile tratate cu fluconazol în timpul primului trimestru de sarcină. Au fost raportate malformații congenitale multiple (incluzând brahicefalie, displazie a urechii, fontanelă anterioară gigantică, curbare a femurului şi sinostoză radiohumerală) la sugari ale căror mame au fost tratate cu fluconazol în doze mari (400 – 800 mg pe zi), timp de trei luni sau mai mult, pentru coccidioidomicoze. Legătura dintre aceste malformații şi tratamentul cu fluconazol este neclară. Datele de la câteva mii de femei gravide tratate cu o doză cumulativă de ≤ 150 mg fluconazol, administrată în primul trimestru, nu demonstrează o creștere a riscului global al malformațiilor la făt. Într-un studiu observațional de cohortă de mari dimensiuni, expunerea la fluconazol oral în primul trimestru a fost asociată cu un risc ușor crescut al malformațiilor musculo-scheletice, care corespunde la aproximativ 1 caz suplimentar la 1000 de femei tratate cu doze cumulative ≤ 450 mg, comparativ cu femeile tratate topic cu azoli, și cu aproximativ 4 cazuri suplimentare la 1000 de femei tratate cu doze cumulative de peste 450 mg. Riscul relativ ajustat a fost de 1,29 (IÎ 95% 1,05 până la 1,58) pentru fluconazol oral 150 mg și 1,98 (IÎ 95% 1,23 până la 3,17) pentru doze de fluconazol de peste 450 mg. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Tratamentul cu fluconazol în doze standard şi pe termen scurt în timpul sarcinii trebuie evitat, cu excepţia situaţiilor în care este absolut necesar. Administrarea fluconazolului în doze mari şi/sau pe termen lung în timpul sarcinii trebuie evitată, cu excepţia infecţiilor cu potenţial letal. Alăptarea Fluconazolul se excretă în laptele matern, atingând concentraţii asemănătoare celor plasmatice (vezi pct. 5.2). Alăptarea poate fi continuată după administrarea unei doze unice de fluconazol de 150 mg. Alăptarea nu este recomandată după administrarea de doze repetate sau după utilizarea unor doze mari de fluconazol. Dezvoltarea copilului și beneficiile asupra sănătății pe care le oferă alăptarea trebuie luate în considerare împreună cu nevoia clinică a mamei privind administrare de Fluconazol Kabi și orice reacție adversă potențială asupra copilului alăptat cauzată de Fluconazol Kabi sau de afecțiunea maternă preexistentă. Fertilitatea Fluconazolul nu a afectat fertilitatea şobolanilor de sex masculin sau feminin (vezi pct. 5.3).