RCP · FLUCONAZOL SLAVIA 50 mg

Doze Doza de fluconazol trebuie stabilită în funcţie de natura şi severitatea infecţiei fungice. Tratamentul infecţiilor care necesită administrarea unor doze multiple trebuie continuat până în momentul în care parametrii clinici sau rezultatele investigaţiilor de laborator demonstrează faptul că infecţia fungică activă a fost oprită. O perioadă de tratament insuficientă poate duce la recidiva infecţiei active.

Adulţi Indicaţii terapeutice Doza Durata tratamentului Doza de încărcare: În general, cel puţin 6-8 - 400 mg în Ziua 1. săptămâni. În infecţiile Tratamentulmeningiteicript Doza ulterioară: 200 potențial letale, doza zilnică ococice. mg - 400 mg, o dată poate fi crescută la 800 mg. pe zi. Criptococoză - Terapie de întreţinere pentru prevenirea recăderilor în meningita Nelimitată, utilizând o doză de 200 mg, o dată pe zi criptococică la pacienţii 200 mg pe zi care prezintă risc crescut de recădere.

2 Indicaţii terapeutice Doza Durata tratamentului 11 - 24 de luni sau mai mult, în funcţie de pacient. Se pot administra 200 mg - 400 mg, Coccidioidomicoză doze de 800 mg pe zi în o dată pe zi cazul anumitor localizări şi în special în caz de meningită. În general, durata recomandată pentru Doza de încărcare: tratamentul candidemiei 800 mg în Ziua 1. este de 2 săptămâni după Candidoză invazivă Doza ulterioară: primul rezultat negativ al 400 mg, o dată pe culturilor de sânge şi după zi dispariţia semnelor şi simptomelor de candidemie. 7 - 21 de zile (până la Doza de încărcare: remisia candidozei 200 mg - 400 mg orofaringiene). Tratamentul - Candidoză în Ziua 1. Doza poate fi continuat perioade orofaringiană ulterioară: 100 mg de timp mai lungi la - 200 mg, o dată pacienţii cu imunitate sever pe zi compromisă. Tratament 14 - 30 de zile (până la ul Doza de încărcare: remisia candidozei candidozel 200 mg - 400 mg esofagiene). Tratamentul or - Candidoză în Ziua 1. Doza poate fi continuat perioade mucoaselo esofagiană ulterioară: 100 mg de timp mai lungi la r - 200 mg, o dată pacienţii cu imunitate sever pe zi compromisă. 7 - 21 de zile. Tratamentul poate fi continuat perioade 200 mg - 400 mg o - Candidurie de timp mai lungi la dată pe zi pacienţii cu imunitate sever compromisă. - Candidoză cronică atrofică 50 mg, o dată pe zi 14 zile Maximum 28 de zile. Tratamentul poate fi continuat perioade de timp - Candidoză cronică 50 mg - 100 mg, o mai lungi dacă atât cutaneomucoasă dată pe zi severitatea infecţiei, cât şi deprimarea imunitară îl impun. Prevenirea 100 mg - 200 mg, Nelimitată la pacienţii cu recidivelor - Candidoză o dată pe zi sau deprimare imunitară candidozei orofaringiană 200 mg de 3 ori pe cronică. mucoaselorla săptămână

3 Indicaţii terapeutice Doza Durata tratamentului pacienţii cu 100 mg - 200 mg, SIDA, care o dată pe zi sau Nelimitată la pacienţii cu prezintă risc - Candidoză esofagiană 200 mg de 3 ori deprimare imunitară cronică. crescut de pe săptămână recădere - Candidoză vaginală acută 150 mg Doză unică - Balanită candidozică 150 mg din 3 în 3

Doză de întreţinere: 6 vaginale recurente (4 7) urmate de o luni. sau mai multe episoade doză săptămânală pe an) de întreţinere de 150 mg - Tinea pedis, 150 mg, o dată 2 - 4 săptămâni; în cazul - Tinea corporis, pe săptămână sau tinea pedis tratamentul poate - Tinea cruris, 50 mg, o dată pe dura până la 6 săptămâni. - Infecţii cu candida zi Dermatomicoze 300 mg – 400 mg, o dată pe 1 până la 3 săptămâni - Tinea versicolor săptămână Durata tratamentului: 2 - 4 50 mg, o dată pe zi săptămâni

Tratamentul trebuie continuat până când unghia infectată este înlocuită (până când creşte unghia neinfectată). Creşterea unghiilor de la mâini şi de la picioare are loc în mod normal în 3 - 6 luni, respectiv, în 6 - 12 luni. - Tinea unguium 150 mg, o dată Totuşi, viteza de creştere (onicomicoză) pe săptămână poate varia mult interindividual şi în funcţie de vârstă. În pofida succesului terapeutic, în infecţiile cronice de lungă durată, este uneori posibil ca unghiile să nu-și mai recapete aspectul normal.

Indicaţii terapeutice Doza Durata tratamentului Tratamentul trebuie început cu câteva zile înainte de

din neutropenie, respectiv după ce numărul neutrofilelor creşte peste 1000 / mm 3.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici Dozele se vor ajusta ținând cont de funcţia renală (vezi pct. “Pacienţi cu insuficienţă renală”).

Pacienţi cu insuficienţă renală Fluconazol Slavia este excretat predominant pe cale urinară, ca substanţă activă nemodificată. Nu sunt necesare modificări ale dozelor în cazul tratamentului cu doză unică.

La pacienţii cu insuficienţă renală (inclusiv copii şi adolescenţi) la care se vor administra doze multiple de fluconazol, se va începe cu doza iniţială de încărcare de 50 mg - 400 mg, stabilită conform indicaţiilor terapeutice din tabel. După această doză iniţială de încărcare, dozele zilnice vor urma indicaţiile din tabel astfel:

Clearance-ul creatininei (mL/min) Procentul din doza recomandată > 50 100% < 50 (pacienţi care nu efectuează hemodializă) 50% Pacienţii care efectuează hemodializă 100% după fiecare şedinţă de hemodializă

În cazul pacienţilor care efectuează hemodializă, se administrează 100% din doza recomandată, după fiecare şedință de hemodializă; în zilele în care nu se efectuează dializă, se administrează doze reduse, corespunzătoare clearance-ului creatininei.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică Nu sunt disponibile date suficiente privind pacienţii cu insuficienţă hepatică, prin urmare fluconazolul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu disfuncţie hepatică (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Copii şi adolescenţi La copii şi adolescenţi nu trebuie depăşită o doză maximă zilnică de 400 mg.

Similar altor infecţii asemănătoare la adulţi, durata tratamentului este în funcţie de răspunsul clinic şi micologic. Fluconazolul se administrează o dată pe zi.

Pentru copiii cu afecţiuni renale, vezi dozele recomandate la pct. „Pacienţi cu insuficienţă renală”. Farmacocinetica fluconazolului nu a fost studiată la copiii şi adolescenţii cu insuficienţă renală (pentru “Nou- născuţi la termen” care, frecvent, prezintă imaturitate renală primară, vezi mai jos).

5 Sugari şi copii (cu vârsta cuprinsă între 28 de zile şi 11 ani):

Indicaţii terapeutice Doza Recomandări În prima zi, se poate administra Doza iniţială: 6 mg/kg doza iniţială pentru a atinge mai - Candidozele mucoaselor Doza ulterioară: 3 mg/kg, o repede concentrația plasmatică dată pe zi de echilibru

- Candidoza invazivă Doza: 6 - 12 mg/kg, o dată În funcţie de severitatea afecţiunii - Meningita criptococică pe zi

- Tratament de întreținere pentru prevenirea recidivelor Doza: 6 mg/kg, o dată pe În funcţie de severitatea meningitei criptococice la copiii zi afecţiunii care prezintă risc crescut de recădere În funcţie de gradul şi durata - Prevenirea infecţiilor cu Doza: 3 - 12 mg/kg, o neutropeniei induse (a se vedea Candida la pacienţii dată pe zi dozele recomandate pentru imunodeprimaţi adulţi)

Adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani): În funcţie de greutate şi dezvoltarea la pubertate, medicul va stabili schema de administrare corespunzătoare (cea pentru adulţi sau cea pentru copii). Din datele clinice s-a observat un clearance mai mare al fluconazolului la copii, faţă de adulţi. Doze de 100, 200 şi 400 mg la adulţi corespund la doze de 3, 6 şi 12 mg/kg la copii şi conduc la o expunere sistemică comparabilă.

Pentru candidoza genitală, nu există date privind siguranţa şi eficacitatea administrării fluconazolului la copii şi adolescenţi. Datele privind siguranţa la copii şi adolescenţi, disponibile în prezent pentru alte indicaţii, sunt prezentate la pct. 4.8. Dacă este absolut necesar, în tratamentul candidozei genitale la adolescenţi trebuie utilizate aceleaşi doze ca în cazul adulţilor.

Nou-născuţi la termen (0 până la 27 de zile): Fluconazolul se excretă mai lent la nou-născuţi. Există un număr mic de date farmacocinetice care susţin această posologie la nou-născuţii la termen (vezi pct. 5.2).

Grupa de vârstă Doza Recomandări Aceeaşi (în mg/kg) ca în cazul Nou-născuţi la termen Nu trebuie depăşită doza maximă sugarilor şi copiilor, o dată la (0 - 14 zile) de 12 mg/kg la fiecare 72 de ore 72 de ore Aceeaşi (în mg/kg) ca în cazul Nou-născuţi la termen (15 Nu trebuie depăşită doza maximă sugarilor şi copiilor, o dată la - 27 de zile) de 12 mg/kg la fiecare 48 de ore 48 de ore

Mod de administrare Fluconazolul se poate administra atât pe cale orală (capsule, pulbere pentru suspensie orală şi sirop), cât şi în perfuzie intravenoasă (soluţie perfuzabilă), alegerea căii de administrare depinzând de starea clinică a pacientului. La trecerea de la calea de administrare intravenoasă, la calea de administrare orală (Fluconazol Slavia capsule) sau invers, nu este necesară modificarea dozei zilnice.

Medicul trebuie să prescrie cea mai adecvată formă farmaceutică și concentrație în funcție de vârstă, greutate și doză. Capsula nu este o formă farmaceutică adecvată pentru utilizare la sugari și copii mici. Formele lichide orale disponibile de fluconazol sunt mai potrivite pentru această grupă de pacienți.

Capsulele de Fluconazol Slavia trebuie înghiţite întregi. Capsulele se pot administra indiferent de momentul meselor.

Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi compuşi azolici înrudiţi sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Este contraindicată administrarea concomitentă de terfenadină la pacienţii care sunt în tratament cu Fluconazol Slavia în doze multiple de 400 mg pe zi sau mai mari (pe baza rezultatelor unui studiu de interacţiuni medicamentoase în care s-au folosit doze multiple). Este contraindicată administrarea concomitentă a altor medicamente care prelungesc intervalul QT şi care sunt metabolizate pe calea izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450, precum cisapridă, astemizol, pimozidă, chinidină şi eritromicină la pacienţii aflaţi în tratament cu fluconazol (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5). 4.3 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Tinea capitis S-au efectuat studii privind utilizarea fluconazolului pentru tratamentul tinea capitis la copii. S-a demonstrat că nu este superior griseofulvinei, iar rata globală de succes a fost mai mică de 20%. Prin urmare, Fluconazol Slavia nu trebuie utilizat pentru tratamentul tinea capitis.

Criptococoza Datele disponibile referitoare la eficacitatea fluconazolului în tratamentul criptococozei cu alte localizări (de exemplu, criptococoză pulmonară şi cutanată) sunt limitate şi nu se poate face nicio recomandare privind doza.

Candidoza: Studiile au arătat o prevalență crescută a infecțiilor cu specii de Candida altele decât C. albicans. Acestea sunt adesea rezistente în mod inerent (de exemplu, C. krusei și C. auris) sau prezintă sensibilitate redusă la fluconazol (C. glabrata). Asemenea infecții pot necesita tratament antifungic alternativ secundar eșecului terapeutic. Prin urmare, cei care prescriu sunt sfătuiți să ia în considerare prevalența rezistenței la fluconazol a diferitelor specii de Candida.

Micoze endemice profunde Datele disponibile referitoare la eficacitatea fluconazolului în tratamentul altor forme de micoze endemice, precum paracoccidioidomicoza, sporotricoza limfocutanată şi histoplasmoza sunt limitate şi nu se poate face nicio recomandare privind doza.

Aparatul renal Fluconazol Slavia trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu disfuncţie renală (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă corticosuprarenaliană Este cunoscut, ketoconazolul determină insuficienţă corticosuprarenaliană. Acest efect poate fi, rareori, întâlnit și în asociere cu fluconazolul. Insuficienţa corticosuprarenaliană asociată cu tratamentul concomitent cu prednison este descrisă la pct. 4.5 ,,Efectul fluconazolului asupra altor medicamente”. 7 Sistemul hepato-biliar Fluconazol Slavia trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu disfuncţie hepatică.

Tratamentul cu fluconazol capsule a fost asociat în rare cazuri cu toxicitate hepatică severă, uneori letală, în special la pacienţi cu afecţiuni de fond grave. În aceste cazuri de hepatotoxicitate asociată tratamentului cu fluconazol, nu s-a observat nicio relaţie evidentă cu doza zilnică totală, cu durata tratamentului, cu sexul sau cu vârsta pacienţilor. Hepatotoxicitatea fluconazolului, în general, a fost reversibilă la întreruperea tratamentului.

Pacienţii care prezintă valori anormale ale testelor hepatice în timpul tratamentului cu fluconazol trebuie să fie monitorizaţi atent, pentru a se observa eventuala apariţie a unor leziuni hepatice mai grave.

Pacientul trebuie informat cu privire la simptomele caracteristice afectării hepatice grave (astenie severă, anorexie, greaţă persistentă, vărsături şi icter). Administrarea fluconazolului trebuie întreruptă imediat şi pacientul trebuie să se adreseze medicului.

Aparatul cardio-vascular Tratamentul cu anumiţi derivaţi azolici, inclusiv cu fluconazol, a fost asociat cu prelungirea electrocardiografică a intervalului QT. Fluconazolul determină prelungirea intervalului QT prin inhibarea potențialului canalelor de potasiu (I kr). Prelungirea intervalului QT cauzată de alte medicamente (cum ar fi, amiodarona) poate fi amplificată prin inhibarea citocromului P450 (CYP) 3A4. În cadrul activității de supraveghere după punerea pe piaţă, au fost raportate foarte rar cazuri de prelungire a intervalului QT şi torsadă a vârfurilor la pacienţi cărora li s-a administrat fluconazol capsule. Aceşti pacienţi erau în evidenţele medicale cu afecţiuni grave, cu factori multipli de risc, precum afecţiuni cardiace organice, dezechilibre electrolitice şi medicaţie concomitentă cu potenţial iatrogen. Pacienții cu hipokaliemie și insuficiență cardiacă avansată prezintă un risc crescut de apariție a aritmiei ventriculare și torsada vârfurilor, ce pun viața în pericol.

La pacienţii cu afecţiuni predispozante la tulburări de ritm cardiac, se recomandă administrarea cu prudenţă a medicamentului Fluconazol Slavia. Este contraindicată administrarea concomitentă a altor medicamente care prelungesc intervalul QT şi care sunt metabolizate pe calea izoenzimei CYP 3A4 a citocromului P450 (vezi pct. 4.3 şi 4.5).

Halofantrină S-a demonstrat că halofantrina administrată în dozele terapeutice recomandate prelungeşte intervalul QTc şi este substrat pentru CYP3A4. Prin urmare, nu se recomandă administrarea concomitentă de Fluconazol Slavia şi halofantrină (vezi pct. 4.5).

Reacţii adverse cutanate În rare cazuri, pacienţii au dezvoltat, în timpul tratamentului cu fluconazol, reacţii cutanate exfoliative, cum ar fi sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică. Pacienţii cu SIDA prezintă o tendinţă mai crescută la reacţii cutanate severe, la multe medicamente. Dacă apare o erupţie cutanată tranzitorie, atribuită fluconazolului, la un pacient tratat pentru o infecţie fungică superficială, se va întrerupe tratamentul cu Fluconazol Slavia. Pacienţii cu infecţii fungice invazive sau sistemice care dezvoltă o erupţie cutanată tranzitorie vor fi monitorizaţi cu atenţie şi, în cazul apariţiei leziunilor buloase sau a eritemului polimorf, tratamentul cu Fluconazol Slavia va fi întrerupt.

Au fost raportate reacții la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS).

Hipersensibilitate Au fost raportate cazuri rare de şoc anafilactic (vezi pct. 4.3).

Citocromul P450 Fluconazolul este un inhibitor moderat al CYP2C9 şi al CYP3A4. Fluconazolul este, de asemenea, un inhibitor puternic al CYP2C19. Se recomandă monitorizarea pacienţilor aflaţi în tratament cu Fluconazol Slavia, care sunt trataţi concomitent cu medicamente cu indice terapeutic mic, metabolizate pe calea CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Terfenadină În cazul administrării concomitente de fluconazol în doze mai mici de 400 mg pe zi şi terfenadină, pacienţii trebuie monitorizaţi atent (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.5).

Excipienţi Fluconazol Slavia capsule 50 mg Conţine p-hidroxibenzoat de metil (E 218), p-hidroxibenzoat de propil (E 216) care pot provoca reacţii alergice (chiar întârziate).

Fluconazol Slavia capsule 150 mg Conţine p-hidroxibenzoat de metil (E 218), p-hidroxibenzoat de propil (E 216) care pot provoca reacţii alergice (chiar întârziate). Conţine Ponceau 4R (E 124), Sunset Yellow (E 110). Aceştia pot provoca reacţii alergice. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune.

Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente este contraindicată.

Cisapridă: La pacienţii la care s-au administrat concomitent fluconazol şi cisapridă au fost raportate cazuri de evenimente cardiace, inclusiv torsada vârfurilor. Într-un studiu controlat, administrarea de fluconazol în doză de 200 mg o dată pe zi concomitent cu cisapridă în doză de 20 mg de patru ori pe zi a determinat o creştere semnificativă a concentraţiei plasmatice a cisapridei şi prelungirea intervalului QTc. Tratamentul concomitent cu Fluconazol Slavia şi cisapridă este contraindicat (vezi pct. 4.3).

Terfenadină: Din cauza apariţiei unor aritmii grave, secundare prelungirii intervalului QTc, la pacienţi care erau în tratament cu azoli antifungici şi concomitent utilizau terfenadină, s-au efectuat mai multe studii de interacțiune farmacologică. Atunci când s-a administrat fluconazol în doză zilnică de 200 mg, nu s-a observat prelungirea intervalului QTc. Într-un alt studiu, în care s-a administrat fluconazol în doze zilnice de 400 mg şi 800 mg, s-a demonstrat că administrarea concomitentă de terfenadină şi fluconazol în doze de 400 mg pe zi sau mai mari, determină creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice a terfenadinei. Este contraindicată folosirea concomitentă de Fluconazol Slavia în doze de 400 mg sau mai mari (vezi pct. 4.3) și terfenadină. Administrarea concomitentă de Fluconazol Slavia în doze zilnice mai mici de 400 mg şi terfenadină trebuie monitorizată cu atenţie.

Astemizol: Administrarea concomitentă de fluconazol şi astemizol poate determina scăderea clearance-ului astemizolului. Creşterea concentraţiei plasmatice a astemizolului rezultată poate determina prelungirea intervalului QT şi apariţia, în cazuri rare, a torsadei vârfurilor. Administrarea concomitentă de Fluconazol Slavia şi astemizol este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Pimozidă: Deşi nu s-au desfăşurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitentă de fluconazol şi pimozidă poate determina inhibarea metabolizării pimozidei. Creşterea concentraţiei plasmatice a pimozidei poate determina prelungirea intervalului QT şi, în cazuri rare, apariţia torsadei vârfurilor. Administrarea concomitentă de Fluconazol Slavia şi pimozidă este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Chinidină: Deşi nu s-au desfăşurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitentă de fluconazol şi chinidină poate determina inhibarea metabolizării chinidinei. Tratamentul cu chinidină a fost asociat cu prelungirea intervalului QT şi, în cazuri rare, cu apariţia torsadei vârfurilor. Administrarea concomitentă de Fluconazol Slavia şi chinidină este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Eritromicină: Administrarea concomitentă de fluconazol şi eritromicină poate creşte riscul apariţiei cardiotoxicităţii (prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor) şi poate conduce la moarte subită de origine cardiacă. Administrarea concomitentă de Fluconazol Slavia şi eritromicină este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente nu este recomandată.

Halofantrină: Fluconazolul poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a halofantrinei, din cauza efectului inhibitor asupra CYP3A4. Administrarea concomitentă de Fluconazol Slavia şi halofantrină poate creşte riscul apariţiei cardiotoxicităţii (prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor) şi poate conduce la moarte subită de origine cardiacă. Tratamentul concomitent trebuie evitat (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente necesită precauţie.

Amiodaronă: Administrarea concomitentă de fluconazol cu amiodaronă poate determina prelungirea intervalului QT. Când este necesară, administrarea concomitentă de Fluconazol Slavia şi amiodaronă trebuie făcută cu precauție, în special cu doze mari de fluconazol (800 mg).

Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente necesită precauţie şi ajustarea dozelor.

Efectul altor medicamente asupra fluconazolului

Rifampicină: Administrarea concomitentă de fluconazol şi rifampicină a determinat o scădere cu 25% a ASC şi cu 20% a timpului de înjumătăţire plasmatică ale fluconazolului. În cazul tratamentului concomitent cu rifampicină, trebuie luată în considerare creşterea dozei de Fluconazol Slavia.

Studii de interacţiune au arătat că absorbţia fluconazolului nu este afectată clinic semnificativ, în cazul administrării concomitente cu alimente, cimetidină, antiacide sau în urma iradierii totale a organismului pentru transplant de măduvă hematogenă.

Hidroclorotiazidă: Într-un studiu de interacţiune farmacocinetică, administrarea concomitentă de doze multiple de hidroclorotiazidă la voluntarii sănătoşi cărora li s-a administrat fluconazol a crescut cu 40% concentraţia plasmatică de fluconazol. Un efect de această magnitudine nu ar trebui să necesite o schimbare a regimului de dozare a Fluconazol Slavia la pacienții cărora li se administrează concomitent diuretice.

Efectul fluconazolului asupra altor medicamente

Fluconazolul este un inhibitor moderat al izoenzimelor 2C9 şi 3A4 ale citocromului P450 (CYP). Fluconazolul este, de asemenea, un inhibitor puternic al izoenzimei CYP2C19. În plus faţă de interacţiunile observate/studiate menţionate mai jos, există riscul creşterii concentraţiei plasmatice și al altor compuşi metabolizaţi pe calea CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4, administraţi concomitent cu fluconazolul. Prin urmare, este necesară prudenţă în cazul utilizării acestor asocieri, iar pacienţii trebuie atent monitorizaţi.

Efectul de inhibiție enzimatică determinat de fluconazol persistă 4-5 zile după întreruperea tratamentului, datorită timpului lung de înjumătăţire plasmatică al acestuia (vezi pct. 4.3).

Alfentanil: În timpul tratamentulului concomitent cu fluconazol (400 mg) şi alfentanil administrat pe cale intravenoasă (20 μg/kg) la voluntari sănătoşi, ASC 10 a alfentanilului a crescut de 2 ori, probabil prin inhibarea CYP3A4. Poate fi necesară ajustarea dozei de alfentanil.

Amitriptilină, nortriptilină: Fluconazolul potenţează efectul amitriptilinei şi al nortriptilinei. Trebuie luată în considerare determinarea concentraţiilor plasmatice ale 5-nortriptilinei şi/sau S- amitriptilinei la începutul tratamentului concomitent şi apoi după o săptămână. Poate fi necesară ajustarea dozei de amitriptilină/nortriptilină.

Amfotericină B: Administrarea concomitentă de fluconazol şi amfotericină B la şoareci infectaţi, cu imunitate normală şi deprimată, a determinat: potenţarea uşoară a efectului antifungic în cazul infecţiilor sistemice cu C. albicans, nicio interacţiune în cazul infecţiei intracraniene cu Cryptococcus neoformans şi antagonizarea reciprocă a acţiunii în infecţia sistemică cu Aspergillus fumigatus. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a rezultatelor obţinute în aceste studii.

Anticoagulante: Similar altor antifungice de tip azolic, după punerea pe piaţă a medicamentului au fost raportate evenimente hemoragice (hematoame, epistaxis, hemoragii gastrointestinale, hematurie şi melenă) asociate cu creşterea timpului de protrombină, la pacienţii la care s-a administrat fluconazol concomitent cu warfarina. În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol şi warfarină, timpul de protrombină a crescut de până la două ori, probabil din cauza inhibării metabolizării warfarinei pe calea CYP2C9.

Se recomandă monitorizarea atentă a timpului de protrombină la pacienţii în tratament cu anticoagulante de tip cumarinic sau indanedionă. Poate fi necesară ajustarea dozei de anticoagulant.

Benzodiazepine (cu acţiune de scurtă durată) - de exemplu, midazolam, triazolam: În urma administrării orale de midazolam, fluconazolul a determinat creşterea semnificativă a concentraţiilor acestuia şi a efectelor sale psihomotorii. Administrarea concomitentă de fluconazol în doză de 200 mg şi de midazolam în doză de 7,5 mg pe cale orală a determinat creşterea de 3,7 ori a ASC şi de 2,2 ori a timpului de înjumătăţire plasmatică al midazolamului. Administrarea concomitentă de fluconazol în doză zilnică de 200 mg şi de triazolam în doză de 0,25 mg pe cale orală a determinat creşterea de 4,4 ori a ASC şi de 2,3 ori a timpului de înjumătăţire plasmatică al triazolamului. Dacă este necesar un tratament concomitent cu benzodiazepine la pacienţii trataţi cu Fluconazol Slavia, trebuie luată în considerare reducerea dozelor de benzodiazepine, iar pacienţii trebuie atent supravegheaţi.

Carbamazepină: Fluconazolul inhibă metabolizarea carbamazepinei, fiind observată o creştere cu 30% a concentraţiilor serice ale carbamazepinei. Există riscul apariţiei toxicităţii carbamazepinei. 11 Poate fi necesară ajustarea dozei de carbamazepină coroborat cu concentrația sa plasmatică măsurată.

Blocante ale canalelor de calciu: Anumite blocante ale canalelor de calciu (nifedipină, isradipină, amlodipină verapamil şi felodipină) sunt metabolizate pe calea CYP3A4. Fluconazolul poate creşte expunerea sistemică la blocantele canalelor de calciu. Este recomandată monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse.

Celecoxib: În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol (200 mg pe zi) şi celecoxib (200 mg), Cmax şi ASC ale celecoxibului au crescut cu 68% şi, respectiv, cu 134%. În cazul tratamentului asociat cu Fluconazol Slavia, poate fi necesară doar jumătate din doza de celecoxib.

Ciclofosfamidă: Tratamentul asociat cu ciclofosfamidă şi fluconazol determină creşterea bilirubinei serice şi a creatininei serice. Cele două medicamente pot fi administrate concomitent cu condiția supravegherii din acest punct de vedere.

Fentanil: A fost raportat un caz letal, posibil asociat unei interacţiuni între fentanil şi fluconazol. De asemenea, fluconazolul a determinat întârzierea semnificativă a eliminarii fentanilului la voluntarii sănătoşi. Concentraţii crescute de fentanil pot determina apariţia deprimării respiratorii. Pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru eventualele simptome de deprimare respiratorie. Poate fi necesară ajustarea dozei de fentanil.

Inhibitori de HMG CoA reductază: În cazul administrării concomitente de fluconazol şi inhibitori de HMG CoA reductază metabolizaţi pe calea CYP3A4, precum atorvastatină şi simvastatină sau pe calea CYP2C9, precum fluvastatină, creşte riscul apariţiei miopatiei şi rabdomiolizei. Dacă tratamentul concomitent este necesar, trebuie urmărită la pacient apariţia simptomelor de miopatie şi rabdomioliză şi trebuie monitorizată concentraţia de creatinkinază. Tratamentul cu inhibitori de HMG CoA reductază trebuie întrerupt dacă se observă o creştere semnificativă a creatinkinazei sau dacă este diagnosticată ori se suspicionează apariţia miopatiei/rabdomiolizei.

Ibrutinib: Inhibitorii moderați ai CYP3A4 cum ar fi, fluconazolul cresc concentrațiile plasmatice de ibrutinib și-i pot crește riscul de toxicitate. Dacă combinația nu poate fi evitată, pe durata utilizării inhibitorului, se reduce doza de ibrutinib la 280 mg administrate o dată pe zi (două capsule) și se asigură o monitorizare clinică atentă.

Ivacaftor: Administrarea concomitentă cu ivacaftor, un potenţator al proteinei reglatoare a conductanţei transmembranare din fibroza chistică (CFTR), a crescut expunerea la ivacaftor de 3 ori şi la hidroximetil- ivacaftor (M1) de 1,9 ori. La pacienţii cărora li se administrează concomitent inhibitori moderaţi ai CYP3A, cum sunt fluconazolul şi eritromicina, se recomandă reducerea dozei de ivacaftor la 150 mg, o dată pe zi.

Olaparib: Inhibitorii moderaţi ai CYP3A4, precum fluconazolul, cresc concentraţiile plasmatice de olaparib; nu este recomandată utilizarea concomitentă. Dacă nu poate fi evitată combinaţia, se limitează doza de olaparib la 200 mg, de două ori pe zi.

Medicamente imunosupresoare (de exemplu, ciclosporină, everolimus, sirolimus şi tacrolimus)

Ciclosporină: Fluconazolul determină creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice şi a ASC ale ciclosporinei. În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol în doză de 200 mg pe zi şi ciclosporină (2,7 mg/kg pe zi), ASC a ciclosporinei a crescut de 1,8 ori. Această asociere se poate utiliza dacă se reduce doza de ciclosporină coroborat cu concentraţia sa plasmatică măsurată.

Everolimus: Deşi nu s-au desfăşurat studii in vivo sau in vitro, fluconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a everolimusului prin inhibarea CYP3A4.

Sirolimus: Fluconazolul creşte concentraţia plasmatică a sirolimusului, probabil prin inhibarea metabolizării sirolimusului pe calea CYP3A4 şi glicoproteinei P. Această asociere se poate utiliza dacă se ajustează doza de sirolimus în funcţie de raportul efect/concentraţie plasmatică.

Tacrolimus: Fluconazolul poate determina creşterea de până la 5 ori a concentraţiei plasmatice a tacrolimusului administrat pe cale orală, deoarece inhibă metabolizarea acestuia pe calea CYPA34 la nivel intestinal. Nu au fost observate modificări farmacocinetice semnificative în cazul administrării tacrolimusului pe cale intravenoasă. Concentraţiile plasmatice crescute de tacrolimus au fost asociate cu nefrotoxicitate. Se recomandă scăderea dozei orale de tacrolimus, în funcţie de concentraţia plasmatică.

Losartan: Fluconazolul inhibă metabolizarea losartanului la metabolitul său activ (E-3174), principalul responsabil de blocarea receptorilor angiotensinei II care apare în timpul tratamentului cu losartan. Se recomandă monitorizarea continuă a tensiunii arteriale.

Metadonă: Fluconazolul poate determina creşterea concentraţiei serice a metadonei. Poate fi necesară ajustarea dozei de metadonă.

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene: Administrarea c

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate (≥1/100 şi <1/10) sunt cefalee, dureri abdominale, diaree, greaţă, vărsături, creşterea valorilor serice ale alanil aminotransferazei, aspartat aminotransferazei, fosfatazei alcaline şi erupţii cutanate tranzitorii. Au fost raportate reacții la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS) în asociere cu tratamentul cu fluconazol (vezi pct. 4.4). Următoarele reacţii adverse au fost observate şi raportate în timpul tratamentului cu Fluconazol Slavia, cu următoarea frecvenţă: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Aparate, sisteme şi organe Frecvente Mai puţin frecvente Rare Cu frecvenţă necunoscută Tulburări hematologice şi limfatice Anemie Agranulocitoză, leucopenie, trombocitopenie, neutropenie Tulburări ale sistemului imunitar Şoc anafilactic Tulburări metabolice şi de nutriţie Scăderea apetitului alimentar Hipercolesterolemie , hipertrigliceridemi e, hipokalemie Tulburări psihice Somnolenţă, insomnie Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Convulsi i, parestezie , ameţeli, disgeuzie Tremor Tulburări acustice şi vestibulare Vertij Tulburări cardiace Torsada vârfurilor (vezi pct. 4.4), prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4) Tulburări gastrointestinale Durere abdominală, vărsături, diaree, greaţă Constipaţie, dispepsie, flatulenţă, xerostomie Tulburări hepatobiliare Creşterea valorilor serice ale alanil aminotransferaz ei (vezi pct. 4.4), Creşterea valorilor serice ale aspartat aminotransferaz ei (vezi pct. 4.4), Creşterea valorilor serice ale fosfatazei alcaline (vezi pct. 4.4) Colestază (vezi pct. 4.4), icter (vezi pct. 4.4), creşterea valorilor serice ale bilirubinei (vezi pct. 4.4) Insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4), necroză hepatocelulară (vezi pct. 4.4), hepatită (vezi pct. 4.4), leziuni hepatocelulare (vezi pct. 4.4) Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Erupţii cutanate tranzitorii (vezi pct. 4.4) Erupţie iatrogenă* (vezi pct. 4.4), urticarie (vezi pct. 4.4), prurit, transpiraţie abundentă Necroliză epidermică toxică, (vezi pct. 4.4), sindrom Stevens- Johnson (vezi pct. 4.4), pustuloză exantematoasă acută generalizată (vezi pct. 4.4), dermatită exfoliativă, angioedem, edem facial, alopecie Reacţie la medicament însoţită de eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS) Tulburări osteomusculare şi ale ţesutului conjunctiv Mialgie Tulburări generale şi la locul de administrare Oboseală, stare generală de rău, astenie, febră *inclusiv erupţie medicamentoasă fixă Copii şi adolescenţi Tipul şi incidenţa reacţiilor adverse şi modificările rezultatelor investigaţiilor de laborator înregistrate pe parcursul studiilor clinice la copii şi adolescenţi sunt comparabile cu cele observate la adulţi. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: [email protected].