RCP · FLUCONAZOL KABI 2 mg/ml

Doze

Doza trebuie stabilită în funcţie de natura şi severitatea infecţiei fungice. Tratamentul infecţiilor care necesită administrarea unor doze repetate trebuie continuat până în momentul în care parametrii clinici sau rezultatele investigaţiilor de laborator demonstrează faptul că infecţia fungică activă a fost oprită. O perioadă de tratament insuficientă poate duce la recurenţa infecţiei active.

Adulţi:

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Dozele trebuie ajustate după funcţia renală (vezi pct. “Pacienţi cu insuficienţă renală”).

Pacienţi cu insuficienţă renală

Fluconazol este excretat în urină predominant sub formă de substanţă activă nemodificată. Nu sunt necesare modificări ale dozelor în cazul tratamentului cu doză unică. La pacienţii cu insuficienţă renală (inclusiv copii şi adolescenţi) cărora li se administrează doze repetate de fluconazol, trebuie administrată o doză iniţială de 50 mg până la 400 mg, în funcţie de doza zilnică recomandată conform indicaţiilor terapeutice. După această doză iniţială de încărcare, dozele zilnice (conform indicaţiilor terapeutice), vor urma indicaţiile din tabel:

În cazul pacienţilor care efectuează hemodializă, se administrează 100% din doza recomandată după fiecare şedinţă de hemodializă; în zilele în care nu se efectuează dializă, se administrează doze reduse, corespunzătoare clearance-ului creatininei.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Nu sunt disponibile date suficiente privind pacienţii cu insuficienţă hepatică, prin urmare fluconazolul trebuie administrat cu prudenţă pacienţilor cu disfuncţie hepatică (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Copii şi adolescenţi:

La copii şi adolescenţi nu trebuie depăşită o doză maximă zilnică de 400 mg.

Ca şi în cazul altor infecţii asemănătoare la adulţi, durata tratamentului este în funcţie de răspunsul clinic şi micologic. Fluconazol Kabi se administrează sub formă de doză unică, o dată pe zi.

Pentru copii şi adolescenţii cu afecţiuni renale, a se vedea dozele recomandate la pct. “Pacienţi cu insuficienţă renală”. Farmacocinetica fluconazolului nu a fost studiată la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală (pentru “Nou-născuţi la termen” care, frecvent, prezintă imaturitate renală primară, a se vedea mai jos).

Sugari, copii mici şi copii (cu vârsta cuprinsă între 28 de zile şi 11 ani):

- Profilaxia infecţiilor cu Doza: 3-12 mg/kg o singură dată pe În funcţie de gradul şi durata Candida la pacienţii zi neutropeniei induse (a se imunodeprimaţi vedea dozele recomandate pentru adulţi)

Adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani):

În funcţie de greutate şi dezvoltarea la pubertate, medicul va stabili schema de administrare corespunzătoare (cea pentru adulţi sau cea pentru copii). Din datele clinice s-a observat un clearance mai mare al fluconazolului la copii faţă de adulţi. Dozele de 100, 200 şi 400 mg la adulţi corespund unor doze de 3, 6 şi 12 mg/kg la copii, determinând o expunere sistemică comparabilă.

Nou-născuţi la termen (0 până la 27 de zile):

Fluconazolul se excretă mai lent la nou-născuţi.

Există un număr mic de date farmacocinetice care susţin această posologie la nou-născuţii la termen (vezi pct. 5.2).

Mod de administrare

Fluconazolul se poate administra atât pe cale orală, cât şi în perfuzie intravenoasă, alegerea căii de administrare depinzând de starea clinică a pacientului. La trecerea de la calea de administrare intravenoasă la calea de administrare orală sau invers, nu este necesară modificarea dozei zilnice.

Perfuzia intravenoasă trebuie administrată cu o viteză care să nu depăşească 10 ml/minut. Fluconazol Kabi este formulat în soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), fiecare 200 mg Na+ Cl-.fluconazol (flacon a 100 ml) conţinând câte 15 mmoli şi 15 mmoli Deoarece Fluconazol Kabi este disponibil sub formă de soluţie diluată de clorură de sodiu, la pacienţii cu restricţie de sodiu sau lichide trebuie luat în considerare acest fapt, atunci când se stabileşte viteza de administrare a soluţiei.

Pentru instrucţiuni cu privire la diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Administrarea concomitentă a următoarelor medicamente este contraindicată Cisapridă: La pacienţii la care s-au administrat concomitent fluconazol şi cisapridă au fost raportate cazuri de evenimente cardiace, inclusiv torsada vârfurilor. Într-un studiu controlat, administrarea de fluconazol în doză de 200 mg o dată pe zi, concomitent cu cisapridă 20 mg de patru ori pe zi a determinat o creştere semnificativă a concentraţiei plasmatice a cisapridei şi prelungirea intervalului QTc. Tratamentul concomitent cu fluconazol şi cisapridă este contraindicat (vezi pct. 4.3). Terfenadină: S-au efectuat studii de interacţiune ca urmare a apariţiei unor aritmii cardiace grave, consecutive prelungirii intervalului QTc la pacienţii tratați cu azoli antifungici şi concomitent utilizau terfenadină. Într-un studiu, în care s-a administrat fluconazol în doză zilnică de 200 mg, nu s-a observat prelungirea intervalului QTc. Într-un alt studiu, în care s-a administrat fluconazol în doze zilnice de 400 mg şi 800 mg, s-a demonstrat că administrarea concomitentă de terfenadină şi fluconazol în doze de 400 mg pe zi sau mai mari, determină creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice a terfenadinei. Este contraindicată administrarea concomitentă de fluconazol, în doze de 400 mg pe zi sau mai mari (vezi pct. 4.3), cu terfenadină. Administrarea concomitentă a fluconazolului în doze zilnice mai mici de 400 mg şi a terfenadinei trebuie monitorizată cu atenţie. Astemizol: Administrarea concomitentă de fluconazol şi astemizol poate determina scăderea clearance-ului astemizolului. Creşterea concentraţiei plasmatice a astemizolului rezultată poate determina prelungirea intervalului QT şi apariţia, în cazuri rare, a torsadei vârfurilor. Administrarea concomitentă de fluconazol şi astemizol este contraindicată (vezi pct. 4.3). Pimozidă: Deşi nu s-au desfăşurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitentă de fluconazol şi pimozidă poate determina inhibarea metabolizării pimozidei. Creşterea concentraţiei plasmatice a pimozidei poate determina prelungirea intervalului QT şi, în cazuri rare, apariţia torsadei vârfurilor. Administrarea concomitentă de fluconazol şi pimozidă este contraindicată (vezi pct. 4.3). Chinidină: Deşi nu s-au desfăşurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitentă de fluconazol şi chinidină poate determina inhibarea metabolizării chinidinei. Tratamentul cu chinidină a fost asociat cu prelungirea intervalului QT şi, în cazuri rare, cu apariţia torsadei vârfurilor. Administrarea concomitentă de fluconazol şi chinidină este contraindicată (vezi pct. 4.3). Eritromicină: Administrarea concomitentă de fluconazol şi eritromicină poate creşte riscul apariţiei cardiotoxicităţii (prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor) şi poate conduce la moarte subită de etiologie cardiacă. Administrarea concomitentă de fluconazol şi eritromicină este contraindicată (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă a următoarelor medicamente nu este recomandată Halofantrină: Fluconazolul poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a halofantrinei, pe baza efectului inhibitor asupra CYP3A4. Administrarea concomitentă de fluconazol şi halofantrină poate creşte riscul apariţiei cardiotoxicităţii (prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor) şi poate conduce la moarte subită de etiologie cardiacă. Tratamentul concomitent trebuie evitat (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitentă a umătoarelor medicamente necesită prudență Amiodaronă: Administrarea concomitentă de fluconazol și amiodaronă poate determina prelungirea intervalului QT. Trebuie să se acorde prudență dacă este necesară administrarea concomitentă de fluconazol și amiodaronă, mai ales în cazul unor doze mari de fluconazol (800 mg). Administrarea concomitentă a următoarelor medicamente necesită precauţie şi ajustarea dozelor Efectul altor medicamente asupra fluconazolului Rifampicină: Administrarea concomitentă de fluconazol şi rifampicină a determinat o scădere cu 25% a ASC şi o scădere cu 20% a timpului de înjumătăţire plasmatică ale fluconazolului. În cazul tratamentului concomitent trebuie luată în considerare o creştere a dozei de fluconazol. Studiile de interacţiune au arătat că absorbţia fluconazolului nu este afectată clinic semnificativ, în cazul administrării concomitente cu alimente, cimetidină, antiacide sau în urma iradierii totale a organismului pentru transplant de măduvă hematogenă. Hidroclorotiazidă: Într-un studiu de interacțiune farmacocinetică, utilizarea concomitentă de doze repetate de hidroclorotiazidă la voluntari sănătoși cărora li s-a administrat fluconazol, a dus la creșterea concentrației plasmatice a fluconazolului cu 40%. Un efect cu această amploare nu ar trebui să necesite modificarea dozelor de fluconazol la pacienții tratați concomitent cu diuretice. Efectul fluconazolului asupra altor medicamente Fluconazolul este un inhibitor moderat al izoenzimelor 2C9 și 3A4 ale citocromului P450 (CYP). Fluconazolul este, de asemenea, un inhibitor puternic al izoenzimei CYP2C19. În plus faţă de interacţiunile observate/studiate menţionate mai jos, există riscul creşterii concentraţiei plasmatice a altor compuşi metabolizaţi pe calea CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4, administraţi concomitent cu fluconazolul. Prin urmare, este necesară prudenţă în cazul acestor utilizări concomitente, iar pacienţii trebuie monitorizaţi atent. Efectul de inhibare enzimatică determinat de fluconazol persistă 4-5 zile după întreruperea tratamentului cu fluconazol, din cauza timpului lung de înjumătăţire plasmatică al acestuia (vezi pct. 4.3). Abrocitinib: Fluconazol (inhibitor al CYP2C19, 2C9, 3A4) a crescut expunerea la fracția activă a abrocitinib cu 155%. Dacă este administrat concomitent cu fluconazol, ajustați doza de abrocitinib așa cum este indicat în informațiile de prescriere ale abrocitinib. Alfentanil: În timpul utilizării concomitente de fluconazol (400 mg) cu alfentanil administrat pe cale intravenoasă (20 μg/kg) la voluntari sănătoşi, ASC10 a alfentanilului a crescut de 2 ori, probabil din cauza inhibării CYP3A4. Poate fi necesară ajustarea dozei de alfentanil. Amitriptilină, nortriptilină: Fluconazolul potenţează efectul amitriptilinei şi nortriptilinei. Trebuie luată în considerare determinarea concentraţiilor plasmatice ale 5-nortriptilinei şi/sau S- aminotriptilinei la începutul tratamentului concomitent şi, apoi, după o săptămână. Doza de amitriptilină/nortriptilină trebuie ajustată, dacă este necesar. Amfotericină B: Administrarea concomitentă de fluconazol şi amfotericină B la şoareci infectaţi, cu imunitate normală şi deprimată, a determinat: potenţarea uşoară a efectului antifungic în cazul infecţiilor sistemice cu C. albicans, nicio interacţiune în cazul infecţiei intracraniene cu Cryptococcus neoformans şi antagonizarea acţiunii celor două medicamente în infecţia sistemică cu Aspergillus fumigatus. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a rezultatelor obţinute în aceste studii. Anticoagulante: Similar altor antifungice de tip azolic, după punerea pe piaţă a medicamentului au fost raportate evenimente hemoragice (hematoame, epistaxis, hemoragii gastrointestinale, hematurie şi melenă) asociate cu creşterea timpului de protrombină, la pacienţii cărora li s-a administrat fluconazol concomitent cu warfarină. În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol şi warfarină, timpul de protrombină a crescut de până la două ori, probabil datorită inhibării metabolizării warfarinei pe calea CYP2C9. Se recomandă monitorizarea atentă a timpului de protrombină la pacienţii în tratament cu anticoagulante de tip cumarinic sau indandionă, concomitent cu fluconazol. Poate fi necesară ajustarea dozei de anticoagulant. Benzodiazepine (cu acţiune de scurtă durată), de exemplu midazolam, triazolam: În urma administrării orale de midazolam, fluconazolul a determinat creşterea semnificativă a concentraţiilor acestuia şi a efectelor sale psihomotorii. Administrarea concomitentă de fluconazol în doză de 200 mg şi de midazolam în doză de 7,5 mg pe cale orală a determinat creşterea de 3,7 ori a ASC şi de 2,2 ori a timpului de înjumătăţire plasmatică a midazolamului. Administrarea concomitentă de fluconazol în doză zilnică de 200 mg şi de triazolam în doză de 0,25 mg pe cale orală a determinat creşterea de 4,4 ori a ASC şi de 2,3 ori a timpului de înjumătăţire plasmatică a triazolamului. Au fost observate efecte potenţate şi prelungite ale triazolamului în tratamentul concomitent cu fluconazol. Dacă este necesar tratament concomitent cu benzodiazepine la pacienţii trataţi cu fluconazol, trebuie luată în considerare reducerea dozelor de benzodiazepine, iar pacienţii trebuie atent supravegheaţi. Carbamazepină: Fluconazolul inhibă metabolizarea carbamazepinei, fiind observată o creştere cu 30% a concentraţiilor plasmatice ale carbamazepinei. Există riscul apariţiei toxicităţii carbamazepinei. Poate fi necesară ajustarea dozei de carbamazepină în funcţie de valorile concentraţie/efect. Blocante ale canalelor de calciu: Anumite blocante ale canalelor de calciu (nifedipină, isradipină, amlodipină, verapamil şi felodipină) sunt metabolizate pe calea CYP3A4. Fluconazolul poate creşte expunerea sistemică la blocantele canalelor de calciu. Este recomandată monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse. Celecoxib: În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol (200 mg zilnic) şi celecoxib (200 mg), Cmax şi ASC ale celecoxibului au crescut cu 68%, respectiv 134%. În cazul tratamentului concomitent cu fluconazol poate fi necesară doar jumătate din doza de celecoxib. Ciclofosfamidă: Tratamentul concomitent cu ciclofosfamidă şi fluconazol determină creşterea bilirubinei serice şi creatininei serice. Cele două medicamente pot fi administrate concomitent dacă se acordă o atenţie deosebită riscului de creştere a concentraţiilor bilirubinei serice şi creatininei serice. Fentanil: A fost raportat un caz letal de intoxicare cu fentanil, determinat posibil de o interacţiune între fentanil şi fluconazol. În plus, fluconazolul a determinat întârzierea semnificativă a eliminării fentanilului la voluntari sănătoşi. Concentraţii plasmatice crescute de fentanil pot determina apariţia deprimării respiratorii. Pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru potenţialul risc de deprimare respiratorie. Poate fi necesară ajustarea dozei de fentanil. Inhibitori de HMG-CoA reductază: În cazul administrării concomitente de fluconazol şi inhibitori de HMG CoA reductază metabolizaţi pe calea CYP3A4, precum atorvastatină şi simvastatină sau pe calea CYP2C9, precum fluvastatină (metabolismul hepatic al statinei este scăzut), creşte riscul apariţiei miopatiei şi rabdomiolizei (doză-dependent). Dacă tratamentul concomitent este necesar, trebuie urmărită la pacient apariţia simptomelor de miopatie şi rabdomioliză şi trebuie monitorizată concentraţia de creatinkinază. Tratamentul cu inhibitori de HMG-CoA reductază trebuie întrerupt dacă se observă o creştere semnificativă a creatinkinazei sau dacă este diagnosticată sau se suspectează apariţia miopatiei/rabdomiolizei. Reducerea dozei de inhibitori de HMG-CoA reductază poate fi necesară conform informațiilor de prescriere ale statinelor. Ibrutinib: Inhibitorii moderați de CYP3A4, precum fluconazol, cresc concentrația plasmatică a ibrutinibului și riscul de apariție a toxicității. Dacă această asociere nu poate fi evitată, doza de ibrutinib trebuie redusă la 280 mg, o dată pe zi (două capsule), pe durata utilizării inhibitorului și trebuie asigurată monitorizarea clinică atentă. Ivacaftor (singur sau combinat cu medicamente din aceeași clasă terapeutică): Administrarea concomitentă de ivacaftor, un potențator al reglatorului conductanței transmembranare în fibroza chistică (CFTR), a dus la creșterea de 3 ori a expunerii la acesta și la creșterea de 1,9 ori a expunerii la hidroximetil-ivacaftor (M1). Scăderea dozei de ivacaftor (administrat singur sau combinat) este necesară conform informațiilor de prescriere ale ivacaftor (utilizat singur sau combinat). Olaparib: Inhibitorii moderați de CYP3A4, precum fluconazol, cresc concentrația plasmatică a olaparibului; administrarea concomitentă nu este recomandată. În cazul în care această administrare concomitentă nu poate fi evitată, doza de olaparib trebuie limitată la 200 mg de două ori pe zi. Medicamente imunosupresoare (de exemplu, ciclosporină, everolimus, sirolimus şi tacrolimus) Ciclosporină: Fluconazolul determină creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice şi a ASC ale ciclosporinei. În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol în doză de 200 mg pe zi şi ciclosporină (2,7 mg/kg şi zi), ASC a ciclosporinei a crescut de 1,8 ori. Această administrare concomitentă se poate utiliza dacă se reduce doza de ciclosporină, în funcţie de concentraţia plasmatică a ciclosporinei. Everolimus: Deşi nu s-au desfăşurat studii in vivo sau in vitro, fluconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a everolimusului prin inhibarea CYP3A4. Sirolimus: Fluconazolul creşte concentraţia plasmatică a sirolimusului, probabil prin inhibarea metabolizării sirolimusului pe calea CYP3A4 şi glicoproteinei P. Această administrare concomitentă se poate utiliza dacă se ajustează doza de sirolimus, în funcţie de raportul efect/concentraţie plasmatică. Tacrolimus: Fluconazolul poate determina creşterea cu până la 5 ori a concentraţiei plasmatice a tacrolimusului administrat pe cale orală, deoarece inhibă metabolizarea acestuia pe calea CYP3A4 la nivel intestinal. Nu au fost observate modificări farmacocinetice semnificative în cazul administrării tacrolimusului pe cale intravenoasă. Concentraţii plasmatice crescute de tacrolimus au fost asociate cu nefrotoxicitate. Se recomandă scăderea dozei administrate oral de tacrolimus, în funcţie de concentraţia plasmatică. Losartan: Fluconazolul inhibă metabolizarea losartanului la metabolitul său activ (E-3174), care este responsabil pentru cea mai mare parte a acţiunii de antagonizare la nivelul receptorilor angiotensinei II, care apare în timpul tratamentului cu losartan. Se recomandă monitorizarea continuă a tensiunii arteriale. Lurasidonă: Inhibitorii moderați ai CYP3A4 cum este fluconazolul, pot crește concentrația plasmatică a lurasidonei. Dacă utilizarea concomitentă nu poate fi evitată, se reduce doza de lurasidonă conform informațiilor de prescriere ale lurasidonei. Metadonă: Fluconazolul poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a metadonei. Poate fi necesară ajustarea dozei de metadonă. Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene: Administrarea concomitentă de fluconazol şi flurbiprofen a determinat creşterea cu 23%, respectiv cu 81% a Cmax şi ASC ale flurbiprofenului, comparativ cu administrarea doar a flurbiprofenului. În mod asemănător, administrarea concomitentă de fluconazol şi ibuprofen racemic (400 mg) a determinat creşterea cu 15%, respectiv cu 82% a Cmax şi ASC ale izomerului activ din punct de vedere farmacologic [S-(+)-ibuprofen], comparativ cu administrarea doar a ibuprofenului racemic. Deşi nu s-a studiat în mod specific, fluconazolul poate determina creşterea expunerii sistemice la alte AINS metabolizate pe calea CYP2C9 (de exemplu, naproxen, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Este recomandată monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse şi a toxicităţii AINS. Poate fi necesară ajustarea dozelor de AINS. Fenitoină: Fluconazolul inhibă metabolizarea hepatică a fenitoinei. Administrarea concomitentă repetată de 200 mg fluconazol şi 250 mg fenitoină pe cale intravenoasă a determinat creşterea cu 75% a ASC24 şi cu 128% a Cmin ale fenitoinei. În cazul administrării concomitente, pentru evitarea intoxicaţiei cu fenitoină, trebuie monitorizată concentraţia plasmatică a acesteia. Prednison: A fost raportat cazul unui pacient cu transplant hepatic tratat cu prednison care a dezvoltat insuficienţă acută corticosuprarenală la întreruperea unui tratament cu fluconazol cu durată de 3 luni. Oprirea administrării fluconazolului a determinat, probabil, o creştere a activităţii CYP3A4 şi creşterea metabolizării prednisonului. La întreruperea administrării fluconazolului, pacienţii care urmează tratament de lungă durată cu fluconazol şi prednison trebuie monitorizaţi atent pentru apariţia semnelor de insuficienţă corticosuprarenală. Rifabutină: Fluconazolul creşte concentraţia plasmatică a rifabutinei, determinând creşterea ASC a rifabutinei cu până la 80%. În cazul administrării concomitente de fluconazol şi rifabutină au fost raportate cazuri de uveită. În cazul tratamentului asociat, trebuie monitorizate simptomele de apariţie a toxicităţii rifabutinei. Saquinavir: Fluconazolul determină creşterea cu aproximativ 50% a ASC şi aproximativ 55% a Cmax pe baza inhibării metabolizării hepatice a saquinavirului pe calea CYP3A4 şi inhibării glicoproteinei P. Nu s-a studiat interacţiunea cu saquinavir/ritonavir, care poate fi mai însemnată. Poate fi necesară ajustarea dozei de saquinavir. Derivaţi de sulfoniluree: S-a demonstrat că fluconazolul prelungeşte timpul de înjumătăţire plasmatică al sulfonilureicelor orale (de exemplu, clorpropamidă, glibenclamidă, glipizidă, tolbutamidă) administrate concomitent, la voluntari sănătoşi. În timpul administrării concomitente se recomandă monitorizarea frecventă a glicemiei şi scăderea corespunzătoare a dozei de sulfoniluree. Teofilină: Într-un studiu de interacţiune placebo-controlat, administrarea de fluconazol 200 mg timp de 14 zile a avut ca rezultat scăderea cu 18% a cleareance-ului plasmatic mediu al teofilinei. Pacienţii trataţi cu doze mari de teofilină sau la care din alte motive există un risc crescut de toxicitate la teofilină, trebuie supravegheaţi pentru a evidenţia semnele de toxicitate în timpul tratamentului concomitent cu fluconazol. Tratamentul trebuie modificat corespunzător, dacă apar semne de toxicitate. Tofacitinib: Expunerea la tofacitinib este crescută atunci când tofacitinibul este administrat concomitent cu medicamente care au ca rezultat atât inhibarea moderată a CYP3A4, cât și inhibarea puternică a CYP2C19 (de exemplu, fluconazol). Prin urmare, se recomandă reducerea dozei de tofacitinib la 5 mg o dată pe zi când este combinat cu aceste medicamente. Tolvaptan: Expunerea la tolvaptan este crescută în mod semnificativ (ASC cu 200%; Cmax cu 80%) atunci când tolvaptan, un substrat CYP3A4, este administrat concomitent cu fluconazol, un inhibitor moderat CYP3A4, cu riscul de creștere semnificativă a apariției reacțiilor adverse, în special diureză semnificativă, deshidratare și insuficiență renală. În cazul administrării concomitente, doza de tolvaptan trebuie redusă conform recomandărilor din informațiile de prescriere ale tolvaptan, iar pacientul trebuie monitorizat frecvent pentru observarea apariției oricăror reacții adverse asociate cu administrarea de tolvaptan. Alcaloizi din Vinca: Deşi nu există studii derulate, fluconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a alcaloizilor din Vinca (de exemplu, vincristină şi vinblastină) şi poate determina apariţia neurotoxicităţii, posibil prin inhibarea CYP3A4. Vitamina A: A fost raportat cazul unui pacient care a urmat tratament asociat cu acid all-trans retinoic (o formă acidă a vitaminei A) şi fluconazol şi a prezentat reacţii adverse la nivelul SNC sub forma hipertensiunii intracraniene idiopatice, care au dispărut după întreruperea tratamentului cu fluconazol. Această administrare concomitentă se poate utiliza, dar trebuie avută în vedere incidenţa reacţiilor adverse la nivelul SNC. Voriconazol (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4): Administrarea concomitentă a voriconazolului pe cale orală (400 mg la interval de 12 ore în prima zi, urmată de 200 mg la interval de 12 ore timp de 2,5 zile) şi a fluconazolului pe cale orală (400 mg pe zi în prima zi, urmată de 200 mg la interval de 24 de ore, timp de 4 zile) la 8 voluntari sănătoşi de sex masculin a determinat creşterea Cmax şi ASCτ a voriconazolului cu o medie de 57% (IÎ 90%: 20%, 107%), respectiv 79% (IÎ 90%: 40%, 128%). Nu au fost stabilite dozele mai mici şi/sau frecvenţa mai mică a administrării voriconazolului şi fluconazolului care să elimine acest efect. Se recomandă monitorizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului, dacă voriconazolul se administrează după fluconazol. Zidovudină: Fluconazolul determină creşterea cu 84% a Cmax, respectiv cu 74% a ASC ale zidovudinei, din cauza unei scăderi cu aproximativ 45% a clearance-ului zidovudinei administrată pe cale orală. Tratamentul concomitent cu fluconazol a determinat, de asemenea, prelungirea timpului de înjumătăţire plasmatică al zidovudinei cu aproximativ 128%. În cazul administrării concomitente, se recomandă monitorizarea pacienţilor pentru a observa din timp apariţia eventualelor reacţii adverse caracteristice zidovudinei. Se poate lua în considerare reducerea dozei de zidovudină. Azitromicină: Într-un studiu deschis, randomizat, triplu încrucişat, la 18 subiecţi sănătoşi s-a evaluat efectul administrării unei doze orale unice de 1200 mg azitromicină asupra farmacocineticii fluconazolului administrat pe cale orală în doză unică de 800 mg, precum şi efectul fluconazolului asupra farmacocineticii azitromicinei. Nu au existat interacţiuni farmacocinetice semnificative între fluconazol şi azitromicină. Contraceptive orale: Au fost efectuate două studii de farmacocinetică, în care s-au administrat un contraceptiv oral combinat concomitent cu doze repetate de fluconazol. Nu s-au constatat efecte relevante asupra concentraţiilor ambilor hormoni în studiul efectuat cu doza de 50 mg fluconazol, în timp ce la doze de 200 mg/zi, ASC ale etinilestradiolului şi levonorgestrelului au crescut cu 40%, şi respectiv, cu 24%. În concluzie, este puţin probabil ca administrările repetate de fluconazol, în aceste doze, să aibă vreun efect asupra eficacităţii contraceptivelor combinate orale.

Femei aflate la vârsta fertilă Înainte de inițierea tratamentului, pacienta trebuie informată despre riscul potențial pentru făt. Înainte de a rămâne gravidă, se recomandă o perioadă de eliminare a medicamentului timp de 1 săptămână (corespunzând la 5-6 timpi de înjumătățire) după administrarea unei doze unice (vezi pct. 5.2). Pentru ciclurile de tratament mai lungi, se poate lua în considerare folosirea metodelor contraceptive, după caz, la femeile aflate la vârstă fertilă, pe parcursul perioadei de tratament și timp de 1 săptămână după administrarea ultimei doze. Sarcina Studiile observaționale sugerează un risc crescut de avort spontan la femeile tratate cu fluconazol în timpul primului trimestru și/sau celui de-al doilea trimestru de sarcină, comparativ cu femeile care nu au fost tratate cu fluconazol sau au fost tratate cu azoli topici în aceeași perioadă. Datele de la câteva mii de femei gravide tratate cu o doză cumulativă de ≤ 150 mg fluconazol, administrată în primul trimestru, nu demonstrează o creștere a riscului global al malformațiilor la făt. Într-un studiu observațional de cohortă de mari dimensiuni, expunerea la fluconazol oral în primul trimestru a fost asociată cu un risc ușor crescut al malformațiilor musculo-scheletice, care corespunde la aproximativ 1 caz suplimentar la 1000 de femei tratate cu doze cumulative ≤ 450 mg, comparativ cu femeile tratate topic cu azoli, și cu aproximativ 4 cazuri suplimentare la 1000 de femei tratate cu doze cumulative de peste 450 mg. Riscul relativ ajustat a fost de 1,29 (IÎ 95% 1,05 până la 1,58) pentru fluconazol oral 150 mg și 1,98 (IÎ 95% 1,23 până la 3,17) pentru doze de fluconazol de peste 450 mg. Studiile epidemiologice disponibile privind malformațiile cardiace asociate cu utilizarea fluconazolului în timpul sarcinii oferă rezultate inconsecvente. Cu toate acestea, o metaanaliză efectuată pe 5 studii observaționale la care au participat câteva mii de femei gravide expuse la fluconazol în timpul primului trimestru de sarcină constată o creștere de 1,8-2 ori a riscului de malformații cardiace în comparație cu absența utilizării fluconazolului și/sau utilizarea azolilor topici. Rapoartele de caz descriu un model de malformații la sugarii ale căror mame au primit fluconazol în doză mare (400-800 mg/zi) în timpul sarcinii timp de 3 luni sau mai mult, în tratamentul coccidioidomicozei. Printre malformațiile observate la acești sugari se numără brahicefalia, displazia urechilor, fontanela anterioară gigantică, curbarea femurului și sinostoza radiohumerală. Relația cauzală dintre utilizarea fluconazolului și aceste malformații este incertă. Tratamentul cu fluconazol în doze standard şi pe termen scurt în timpul sarcinii trebuie evitat, cu excepţia situaţiilor în care este absolut necesar. Administrarea fluconazolului în doze mari şi/sau pe termen lung în timpul sarcinii trebuie evitată, cu excepţia infecţiilor cu potenţial letal. Alăptarea Fluconazolul se excretă în laptele matern, atingând concentraţii asemănătoare celor plasmatice (vezi pct. 5.2). Alăptarea poate fi continuată după administrarea unei doze unice de fluconazol de 150 mg. Alăptarea nu este recomandată după administrarea de doze repetate sau după utilizarea unor doze mari de fluconazol. Dezvoltarea copilului și beneficiile asupra sănătății pe care le oferă alăptarea trebuie luate în considerare împreună cu nevoia clinică a mamei privind administrare de Fluconazol Kabi și orice reacție adversă potențială asupra copilului alăptat cauzată de Fluconazol Kabi sau de afecțiunea maternă preexistentă. Fertilitatea Fluconazolul nu a afectat fertilitatea şobolanilor de sex masculin sau feminin (vezi pct. 5.3).