RCP · FINTEPLA

Tratamentul cu Fintepla trebuie inițiat și monitorizat de medici cu experiență în tratamentul epilepsiei.

Fintepla se prescrie și se eliberează în conformitate cu programul de acces controlat pentru Fintepla (vezi pct. 4.4).

Doze

Copii cu vârsta de 2 ani și peste și adulți Tabelul 1: Recomandări de dozaj pentru sindromul Dravet (SD) și sindromul Lennox-Gastaut (SLG) cu stiripentol concomitent (numai pacienții fără stiripentol concomitent* cu SD) Doza zilnică Doza zilnică Doza în funcție Doza în funcție de maximă maximă de greutate++ greutate ++ recomandată recomandată 0,1 mg/kg 0,1 mg/kg Ziua 0 (Doza administrată de administrată de două inițială)+

0,2 mg/kg de Ziua 7 pe zi, adică 6,0 ml 0,2 mg/kg de două pe zi, adică 4,0 ml de două ori pe zi de două ori pe zi) ori pe zi două ori pe zi) 0,35 mg/kg de Ziua 14** Nu este cazul două ori pe zi * La pacienții cărora nu li se administrează stiripentol concomitent care necesită o titrare mai rapidă, doza poate fi crescută la fiecare 4 zile. + Pentru pacienții cu sindrom Dravet, doza poate fi crescută în funcție de răspunsul clinic la doza maximă recomandată, dacă

este necesar. ** Pentru pacienții cu sindrom Lennox-Gastaut, doza trebuie crescută după cum este tolerată la doza de întreținere recomandată (adică, Ziua 14) ++ Pentru a calcula volumul dozei până la doza maximă recomandată, trebuie să utilizați formula:

Greutatea (kg) x Doza în funcție de greutate (mg/kg) ÷ 2,2 mg/ml = ml de doză de administrat de două ori pe zi

Rotunjiți întotdeauna doza calculată ascendent sau descendent până la cel mai apropiat marcaj de gradație, respectând convențiile de rotunjire standard. De exemplu, pentru un pacient care are nevoie de o doză de 2,15 ml, volumul aplicat trebuie rotunjit ascendent până la 2,2 ml deoarece seringa de 3 ml poate administra doar 2,1 ml sau 2,2 ml. De asemenea, un volum de 1,13 ml ar trebui rotunjit descendent până la un volum administrat de 1,1 ml. Pentru un pacient care are nevoie de o doză de 3,15 ml, volumul aplicat trebuie rotunjit ascendent până la 3,2 ml deoarece seringa de 6 ml poate administra doar 3,0 ml sau 3,2 ml. De asemenea, un volum de 4,25 ml ar trebui rotunjit descendent până la un volum administrat de 4,2 ml.

În cazul în care doza calculată este mai mică de sau egală cu 3 ml, se va utiliza seringa gradată de 3 ml, de culoare verde (cu marcaje de gradație de 0,1 ml). În cazul în care doza calculată este mai mare de 3 ml, se va utiliza seringa gradată de 6 ml, de culoare mov (cu marcaje de gradație de 0,2 ml).

Tabelul de mai jos trebuie utilizat doar ca o verificare a volumului calculat al dozei. Tabelul 2 nu înlocuiește cerința de a calcula volumul de dozare specific.

Tabelul 2: Intervalul volumelor de dozare în ml pentru verificarea calculului Dozarea fără STP concomitent* Dozarea cu STP concomitent **

maximă) 38-43 kg 1,7-2 ml 3,4-4 ml 6 ml (doza 1,7-2 ml 3,4-4 ml (doza maximă) maximă) 43-55 kg 2-2,5 ml 4-5 ml 6 ml (doza 2-2,5 ml 4 ml (doza maximă) maximă)

*Fără STP concomitent: Doza maximă de 13 mg de două ori pe zi corespunde la 6 ml de două ori pe zi. **Cu STP concomitent: Doza maximă de 8,6 mg de două ori pe zi corespunde la 4 ml de două ori pe zi.

Întreruperea tratamentului

Când se întrerupe tratamentul, doza trebuie redusă treptat. Se va evita întreruperea bruscă în cazurile în care acest lucru este posibil, pentru a reduce la minimum riscul de creștere a frecvenței crizelor convulsive și de apariție a statusului epileptic. La 3-6 luni de la ultima doză de tratament cu fenfluramină trebuie efectuată o ecocardiografie finală.

Grupe speciale de pacienți

Insuficiență renală În general, nu se recomandă ajustarea dozei atunci când se administrează Fintepla pacienților cu insuficiență renală ușoară până la severă; totuși, poate fi luată în considerare o titrare mai lentă. Dacă se raportează reacții adverse, poate fi necesară o reducere a dozei (vezi pct. 5.2). Nu s-a studiat Fintepla în cazul pacienților cu boală renală în stadiu terminal. Nu se cunoaște dacă fenfluramina sau metabolitul său activ, norfenfluramina, este dializabilă.

Nu există date clinice specifice cu privire la utilizarea Fintepla împreună cu stiripentol la pacienții cu insuficiență renală. Prin urmare, nu se recomandă utilizarea Fintepla la pacienții cu afectare a funcției renale tratați cu stiripentol.

Insuficiență hepatică În general, nu se recomandă ajustarea dozei atunci când se administrează Fintepla fără stiripentol concomitent pacienților cu insuficiență hepatică ușoară și moderată (clasa A și B conform clasificării Child-Pugh). La pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa C conform clasificării Child-Pugh) cărora nu li se administrează concomitent stiripentol, doza maximă pentru acești pacienți este de 0,2 mg/kg de două ori pe zi, iar doza zilnică totală maximă este de 17 mg.

Există date clinice limitate privind utilizarea Fintepla împreună cu stiripentol la pacienții cu afectare ușoară a funcției hepatice (vezi pct. 5.2).

Poate fi luată în considerare o titrare mai lentă a dozei la pacienții cu insuficiență hepatică. Dacă se raportează reacții adverse, poate fi necesară o reducere a dozei (vezi pct. 5.2).

Nu există date clinice cu privire la utilizarea Fintepla împreună cu stiripentol la pacienții cu afectare moderată și severă a funcției hepatice. Prin urmare, nu se recomandă utilizarea Fintepla la pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă tratați cu stiripentol.

Vârstnici Nu există date privind utilizarea Fintepla la pacienții vârstnici.

Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea Fintepla la copii cu vârsta sub 2 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Fintepla se administrează pe cale orală. Fintepla se poate administra cu sau fără alimente. Fintepla este compatibil cu sondele gastrice și nazogastrice disponibile în comerț (vezi pct. 6.6). Fintepla conține o cantitate foarte mică de carbohidrați digerabili și este compatibil cu dieta ketogenă.

Interacțiuni farmacodinamice Interacțiunile farmacodinamice cu alți depresori ai sistemului nervos central determină creșterea riscului de potențare a deprimării sistemului nervos central. Printre acești depresori se numără alte medicamente serotoninergice (inclusiv ISRS, ISRN, antidepresive triciclice sau triptani), medicamente care afectează metabolizarea serotoninei, cum ar fi IMAO, sau antipsihotice care pot afecta sistemele de neutrotransmisie serotoninergică (vezi pct. 4.3 și 4.4). Interacțiuni farmacocinetice Studii clinice Efectul administrării de stiripentol plus clobazam și/sau valproat la starea de echilibru asupra fenfluraminei În studiile de fază 3, la starea de echilibru, administrarea concomitentă de fenfluramină în doză de 0,2 mg/kg de două ori pe zi (0,4 mg/kg/zi), până la doza maximă de 17 mg/zi, asociată la schema terapeutică antiepileptică standard cu stiripentol plus clobazam și/sau valproat, a dus la creșterea cu 130 % a ASC0-24 pentru fenfluramină și la o reducere cu 60 % a ASC0-24 pentru norfenfluramină, comparativ cu doza de 0,35 mg/kg de două ori pe zi fenfluramină (0,7 mg/kg/zi), până la doza maximă

26 mg/zi, în absența stiripentol (vezi pct. 4.2).

Efectul administrării de canabidiol la starea de echilibru asupra fenfluraminei Administrarea concomitentă a unei doze unice de 0,35 mg/kg de fenfluramină cu doze repetate de canabidiol a dus la creșterea ASC0-INF pentru fenfluramină cu 59 % și a valorii Cmax cu 10 % și a determinat reducerea ASC0-INF pentru norfenfluramină cu 22 % și a Cmax cu 33 %, comparativ cu fenfluramina utilizată în monoterapie. Administrarea concomitentă a unei doze unice de 0,35 mg/kg de fenfluramină, cu doze repetate de canabidiol, nu a influențat profilul farmacocinetic al canabidiol, comparativ cu canabidiolul utilizat în monoterapie. Nu este necesară ajustarea dozei în condițiile administrării concomitente de fenfluramină și canabidiol. Efectul rifampicinei (un inductor puternic al CYP3A și al 2C19 și un inductor moderat al CYP1A2, 2B6, 2C8 și 2C9) sau al inductorilor puternici ai CYP1A2 sau ai CYP2B6: Rifampicina induce multiple enzime ale CYP care metabolizează fenfluramina și norfenfluramina. Administrarea concomitentă a unei doze unice de 0,35 mg/kg de fenfluramină cu rifampicină la o stare de echilibru (600 mg o dată pe zi) la voluntari sănătoși a determinat reducerea ASC0-t pentru fenfluramină cu 58% și a Cmax cu 40%, și reducerea ASC0-t pentru norfenfluramină cu 50% și creșterea Cmax pentru norfenfluramină cu 13%, în comparație cu fenfluramina administrată în monoterapie. Creșterea dozei de fenfluramină poate fi necesară atunci când este administrată concomitent cu rifampicină sau un inductor puternic al CYP1A2 sau al CYP2B6 (vezi pct. 4.4). Efectul inhibitorilor CYP1A2 sau ai CYP2D6: Administrarea concomitentă a unei doze unice de 0,35 mg/kg de fenfluramină cu fluvoxamină (un inhibitor puternic al CYP1A2) la o stare de echilibru (50 mg o dată pe zi) la voluntari sănătoși a determinat creșterea ASC0-t pentru fenfluramină de 2,1 ori și a Cmax de 1,2 ori, și reducerea ASC0-t pentru norfenfluramină de 1,3 ori și a Cmax de 1,4 ori, în comparație cu fenfluramina administrată în monoterapie. Administrarea concomitentă a unei doze unice de 0,35 mg/kg de fenfluramină cu paroxetină (un inhibitor puternic al CYP2D6) la o stare de echilibru (30 mg o dată pe zi) la voluntari sănătoși a determinat creșterea ASC0-t pentru fenfluramină de 1,8 ori și a Cmax de 1,1 ori, și reducerea ASC0-t pentru norfenfluramină de 1,2 ori și a Cmax de 1,3 ori, în comparație cu fenfluramina administrată în monoterapie. Studii in vitro Efectul fenfluraminei asupra altor medicamente Administrarea concomitentă a unei doze unice de 0,7 mg/kg de fenfluramină, cu o doză unică din combinația de stiripentol, clobazam și acid valproic nu a influențat profilul farmacocinetic al stiripentol, nici cel al clobazamului sau al metabolitului său N-desmetil-norclobazam, și nici cel al acidului valproic, comparativ cu combinația de stiripentol, clobazam și acid valproic utilizată în monoterapie. Efectul fenfluraminei asupra substraturilor CYP2D6 Studiile in vitro indică faptul că fenfluramina poate avea efect inhibitor asupra CYP2D6. S-a raportat creșterea de aproximativ 2 ori a concentrațiilor de desipramină la starea de echilibru în condițiile administrării concomitente de fenfluramină. Administrarea concomitentă de fenfluramină și de substraturi ale CYP2D6 poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice ale acestora. Efectul fenfluraminei asupra substraturilor CYP2B6 și CYP3A4 Studiile in vitro indică faptul că fenfluramina poate avea efect inductor asupra CYP2B6 și efect inductor asupra CYP3A4 la nivel intestinal. Administrarea concomitentă de fenfluramină și de substraturi ale CYP2B6 sau ale CYP3A4 poate duce la scăderea concentrațiilor plasmatice ale acestora. Efectul fenfluraminei asupra substraturilor MATE1 Studiile in vitro indică faptul că norfenfluramina (metabolit major și activ farmacologic) poate avea efect inhibitor asupra MATE1 la concentrații semnificative din punct de vedere clinic. Administrarea concomitentă de fenfluramină și de substraturi ale MATE1 poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice ale acestora.

Sarcina Datele provenite din utilizarea fenfluraminei la femeile gravide sunt limitate (mai puțin de 300 de rezultate obținute din sarcini). Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice directe sau indirecte asupra funcției de reproducere în absența toxicității materne sau paterne (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea Fintepla în timpul sarcinii. Alăptarea Nu se cunoaște dacă fenfluramina/metaboliții acesteia se excretă în laptele uman. Datele farmacodinamice disponibile la animale au evidențiat excreția fenfluraminei/metaboliților în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se poate exclude un risc pentru sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu Fintepla având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie. Fertilitatea Nu s-au observat efecte ale fenfluraminei asupra fertilității la om pentru doze clinice de până la 104 mg/zi. Cu toate acestea, studiile la animale sugerează că fenfluramina poate afecta fertilitatea la femele (vezi pct. 5.3).