RCP · EZETIMIB/ATORVASTATINA ALTHERA LABORATORIES 10 mg/80 mg

Doze

Hipercolesterolemie și/sau boală coronariană (cu istoric de SCA)

Pacientul trebuie să urmeze o dietă hipolipemiantă adecvată și trebuie să continue această dietă în timpul tratamentului cu Ezetimib/Atorvastatină Althera Laboratories.

Dozele de Ezetimib/Atorvastatină Althera Laboratories variază între 10 mg/10 mg/zi până la 10 mg/80 mg/zi. Doza obișnuită este de 10 mg/10 mg o dată pe zi. La inițierea tratamentului sau la ajustarea dozei trebuie luate în considerare nivelul colesterolului lipoproteic cu densitate scăzută (LDL-C) al pacientului, starea de risc pentru boală coronariană și răspunsul la terapia actuală de scădere a colesterolului.

Doza de Ezetimib/Atorvastatină Althera Laboratories trebuie individualizată pe baza eficacității cunoscute a diferitelor concentrații de doză de Ezetimib/Atorvastatină Althera Laboratories (vezi pct. 5.1, Tabelul 4) și a răspunsului la tratamentul hipocolesterolemiant actual. Ajustarea dozei trebuie făcută la intervale de 4 săptămâni sau mai mult.

Hipercolesterolemie familială homozigotă

Doza de Ezetimib/Atorvastatină Althera Laboratories la pacienții cu FH homozigotă este de 10 mg/10 mg până la 10 mg/80 mg zilnic. Ezetimib/Atorvastatină Althera Laboratories poate fi utilizat ca adjuvant la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu, afereză LDL) la acești pacienți sau dacă astfel de tratamente nu sunt disponibile.

Administrarea concomitentă cu alte medicamente

Administrarea dozei de Ezetimib/Atorvastatină Althera Laboratories trebuie să aibă loc fie cu ≥ 2 ore înainte, fie cu ≥ 4 ore după administrarea unui sechestrant al acizilor biliari.

La pacienții care iau tratament pentru hepatita C cu agenți antivirali precum elbasvir/grazoprevir concomitent cu Ezetimib/Atorvastatină Althera Laboratories, doza de Ezetimib/Atorvastatină Althera Laboratories nu trebuie să depășească 10 mg/20 mg/zi (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienții vârstnici (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea Ezetimib/Atorvastatină Althera Laboratories la copii nu au fost stabilite (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile date.

Insuficiență hepatică

Ezetimib/Atorvastatină Althera Laboratories trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4.4 și 5.2). Ezetimib/Atorvastatină Althera Laboratories este contraindicat la pacienții cu boală hepatică activă (vezi pct. 4.3).

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 5.2).

Mod de administrare

Ezetimib/Atorvastatină Althera Laboratories este pentru administrare orală. Ezetimib/Atorvastatină Althera Laboratories poate fi administrat ca doză unică în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.

Mecanisme multiple pot contribui la interacțiunile potențiale cu inhibitorii HMG-CoA reductazei. Medicamentele sau suplimentele pe bază de plante care inhibă anumite enzime (de exemplu, CYP3A4) și/sau căi de transport (de exemplu, OATP1B) pot crește concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei și pot conduce la un risc crescut de miopatie/rabdomioliză. Vezi informațiile de prescriere ale tuturor medicamentelor utilizate concomitent pentru a obține informații suplimentare despre potențialele interacțiuni ale acestora cu atorvastatină și/sau despre potențialul de alterare a enzimelor sau a transportorului și posibile ajustări ale dozei și schemelor de tratament. Interacțiuni farmacodinamice Atorvastatina este metabolizată de citocromul P450 3A4 (CYP3A4) și este un substrat al transportatorilor hepatici, transportorul polipeptidelor de transport al anionilor organici 1B1 (OATP1B1) și 1B3 (OATP1B3). Metaboliții atorvastatinei sunt substraturi ale OATP1B1. Atorvastatina este, de asemenea, identificată ca substrat al proteinei de rezistență multiplă la medicamente1 (MDR1) și al proteinei de rezistență la cancerul de sân (BCRP), ceea ce poate limita absorbția intestinală și clearance-ul biliar al atorvastatinei (vezi pct. 5.2). Administrarea concomitentă de medicamente care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau ai proteinelor de transport poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice ale atorvastatină și la creșterea riscului de miopatie. Riscul ar putea fi, de asemenea, crescut la administrarea concomitentă a Ezetimib/Atorvastatină Althera Laboratories cu alte medicamente care au potențial de a induce miopatie, cum ar fi derivații acidului fibric și ezetimib (vezi pct. 4.4). Interacțiuni farmacocinetice „Ezetimib/Atorvastatină Althera Laboratories” Nu a fost observată nicio interacțiune farmacocinetică semnificativă clinic când ezetimib a fost administrat concomitent cu atorvastatină. Efecte ale altor medicamente asupra Ezetimib/Atorvastatină Althera Laboratories Ezetimib Antiacide: Administrarea concomitentă de antiacide a scăzut rata de absorbție a ezetimibului, dar nu a avut niciun efect asupra biodisponibilității ezetimibului. Această scădere a ratei de absorbție nu este considerată semnificativă clinic. Colestiramină: Administrarea concomitentă de colestiramină a scăzut media ariei de sub curbă (ASC) a ezetimibului total (ezetimib + ezetimib-glucuronidă) cu aproximativ 55%. Scăderea incrementală a colesterolului lipoproteic cu densitate mică (LDL-C) datorită adăugării Ezetimib/Atorvastatină Althera Laboratories la colestiramină poate fi diminuată în urma acestei interacțiuni (vezi pct. 4.2). Ciclosporină: Într-un studiu efectuat la opt pacienți după transplant renal cu clearance al creatininei >50 ml/min aflați pe o doză stabilă de ciclosporină, o doză unică de ezetimib 10 mg a determinat o creștere de 3,4 ori (interval între 2,3 până la 7,9 ori) a mediei ASC pentru ezetimibul total, comparativ cu o populație de control sănătoasă, căreia i se administra doar ezetimib, dintr-un alt studiu (n = 17). Într-un alt studiu, un pacient cu transplant renal cu insuficiență renală severă căruia i se administra ciclosporină și mai multe alte medicamente a demonstrat o expunere de 12 ori mai mare la ezetimibul total, comparativ cu pacienți din grupul de control concomitent cărora li se administra doar ezetimib. Într-un studiu încrucișat cu două perioade efectuat la doisprezece subiecți sănătoși, administrarea zilnică de ezetimib 20 mg timp de 8 zile împreună cu o doză unică de ciclosporină 100 mg în ziua 7 a determinat o creștere medie cu 15% a ASC pentru ciclosporină (interval de la o scădere de 10% la o creștere de 51%), comparativ cu o doză unică de ciclosporină 100 mg în monoterapie. Nu a fost efectuat un studiu controlat privind efectul ezetimibului administrat concomitent asupra expunerii la ciclosporină la pacienții cu transplant renal. Trebuie manifestată prudență la inițierea tratamentului cu Ezetimib/Atorvastatină Althera Laboratories în contextul administrării de ciclosporină. Concentrațiile de ciclosporină trebuie monitorizate la pacienții cărora li se administrează Ezetimib/Atorvastatină Althera Laboratories și ciclosporină (vezi pct. 4.4). Fibrați: Administrarea concomitentă de fenofibrat sau gemfibrozil a crescut concentrațiile totale de ezetimib de aproximativ 1,5 și, respectiv, 1,7 ori. Deși aceste creșteri nu sunt considerate semnificative clinic, administrarea concomitentă de Ezetimib/Atorvastatină Althera Laboratories cu fibrați nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Atorvastatină Inhibitori ai CYP3A4: S-a demonstrat că inhibitorii puternici ai CYP3A4 determină creșterea marcată a concentrațiilor de atorvastatină (vezi Tabelul 1 și informațiile specifice de mai jos). Administrarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdină, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, unele antivirale utilizate în tratamentul HVC (de exemplu, elbasvir/grazoprevir) și inhibitorii de protează HIV, care includ ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir etc.) trebuie evitați dacă este posibil. În cazurile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu Ezetimib/Atorvastatină Althera Laboratories nu poate fi evitată, trebuie luate în considerare doze inițiale și maxime mai mici de Ezetimib/Atorvastatină Althera Laboratories, și se recomandă monitorizarea clinică adecvată a pacientului (vezi Tabelul 1). Inhibitorii moderați ai CYP3A4 (de exemplu, eritromicină, diltiazem, verapamil și fluconazol) pot crește concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei (vezi Tabelul 1). A fost observat un risc crescut de miopatie la utilizarea eritromicinei în asociere cu statine. Nu au fost efectuate studii de interacțiune care să evalueze efectele amiodaronei sau verapamilului asupra atorvastatinei. Este cunoscut că atât amiodarona, cât și verapamilul inhibă activitatea CYP3A4, iar administrarea concomitentă cu Ezetimib/Atorvastatină Althera Laboratories poate duce la creșterea expunerii la atorvastatină. Prin urmare, trebuie luată în considerare reducerea dozei maxime de Ezetimib/Atorvastatină Althera Laboratories, și se recomandă monitorizarea clinică adecvată a pacientului la utilizarea în asociere cu inhibitori moderați ai CYP3A4. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată după inițierea sau după ajustarea dozei de inhibitor. Inhibitori ai proteinei de rezistență la cancerul de sân (BCRP): Administrarea concomitentă de medicamente care sunt inhibitori ai BCRP (de exemplu, elbasvir și grazoprevir) poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice ale atorvastatinei și un risc crescut de miopatie; prin urmare, trebuie luată în considerare ajustarea dozei de atorvastatină în funcție de doza prescrisă. Administrarea concomitentă de elbasvir și grazoprevir cu atorvastatină crește concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei de 1,9 ori (vezi Tabelul 1); prin urmare, doza de Ezetimib/Atorvastatină Althera Laboratories nu trebuie să depășească 10 mg/20 mg pe zi la pacienții cărora li se administrează concomitent medicamente care conțin elbasvir sau grazoprevir (vezi pct. 4.2 și 4.4). Inductori ai citocromului P450 3A4: Administrarea concomitentă de atorvastatină cu inductori ai citocromului P450 3A4 (de exemplu, efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate duce la reduceri variabile ale concentrațiilor plasmatice ale atorvastatinei. Datorită mecanismului dublu de interacțiune al rifampicinei, (inducerea citocromului P450 3A4 și inhibarea transportorului de captare hepatocitar OATP1B1), se recomandă administrarea simultană a Ezetimib/Atorvastatină Althera Laboratories cu rifampicină, deoarece administrarea întârziată de atorvastatină după administrarea de rifampicină a fost asociată cu o reducere semnificativă a concentrațiilor plasmatice de atorvastatină. Efectul rifampicinei asupra concentrațiilor de atorvastatină în hepatocite este, totuși, necunoscut și dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru eficacitate. Inhibitori de transport: Inhibitorii proteinelor de transport (de exemplu, ciclosporina) pot crește expunerea sistemică la atorvastatină (vezi Tabelul 1). Efectul inhibării transportatorilor hepatici de captare asupra concentrațiilor de atorvastatină în hepatocite nu este cunoscut. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă reducerea dozei de Ezetimib/Atorvastatină Althera Laboratories și monitorizarea clinică pentru eficacitate (vezi Tabelul 1). Gemfibrozil/derivați ai acidului fibric: Utilizarea fibraților în monoterapie este ocazional asociată cu evenimente musculare, care includ rabdomioliză. Riscul acestor evenimente poate fi crescut în caz de utilizare concomitentă a derivaților acidului fibric și atorvastatină. Ezetimib: Utilizarea ezetimibului în monoterapie este asociată cu evenimente la nivel muscular, care includ rabdomioliză. Prin urmare, riscul acestor evenimente poate fi crescut la utilizarea concomitentă a ezetimibului cu atorvastatină. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienți. Colestipol: Concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei și ale metaboliților săi activi au fost mai scăzute (cu aproximativ 25%) atunci când colestipolul a fost administrat concomitent cu atorvastatină. Cu toate acestea, efectele asupra lipidelor au fost mai mari atunci când atorvastatină și colestipolul au fost administrate împreună decât atunci când oricare dintre cele două medicamente a fost administrat în monoterapie. Acid fusidic: Riscul de miopatie, care include rabdomioliză, poate fi crescut prin administrarea concomitentă de acid fusidic sistemic și statine. Mecanismul acestei interacțiuni (fie că este farmacodinamic sau farmacocinetic, sau ambele) este încă necunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienții cărora li s-a administrat această asociere. Dacă este necesar tratamentul sistemic cu acid fusidic, tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic. Vezi și pct. 4.4. Colchicină: Deși nu au fost efectuate studii de interacțiune cu atorvastatină și colchicină, au fost raportate cazuri de miopatie cu atorvastatină administrată împreună cu colchicină, și trebuie manifestată prudență atunci când se prescrie atorvastatină cu colchicină. Daptomicină: Au fost raportate cazuri de miopatie și/sau rabdomioliză la utilizarea de inhibitori ai HMG-CoA reductazei (de exemplu, atorvastatină) administrați împreună cu daptomicină. În cazul în care administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă monitorizarea clinică adecvată (vezi pct. 4.4). Boceprevir: Expunerea la atorvastatină a fost crescută la administrarea împreună cu boceprevir. Atunci când este necesară administrarea concomitentă cu Ezetimib/Atorvastatină Althera Laboratories trebuie luată în considerare utilizarea celei mai mici doze posibile de Ezetimib/Atorvastatină Althera Laboratories, cu titrare până la efectul clinic dorit și monitorizare simultană a siguranței, fără a depăși doza zilnică de 10 mg/20 mg. La pacienții care iau în prezent Ezetimib/Atorvastatină Althera Laboratories, doza de Ezetimib/Atorvastatină Althera Laboratories nu trebuie să depășească o doză zilnică de 10 mg/20 mg în timpul administrării împreună cu boceprevir. Efecte ale Ezetimib/Atorvastatină Althera Laboratories asupra farmacocineticii altor medicamente Ezetimib În studiile preclinice, s-a demonstrat că ezetimibul nu induce activitatea enzimelor citocromului P450 care metabolizează medicamentele. Nu au fost observate interacțiuni farmacocinetice semnificative clinic între ezetimib și medicamentele cunoscute a fi metabolizate de citocromii P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 și 3A4 sau N- acetiltransferază. Anticoagulante: Administrarea concomitentă de ezetimib (10 mg o dată pe zi) nu a avut niciun efect semnificativ asupra biodisponibilității warfarinei și timpului de protrombină într-un studiu efectuat pe doisprezece bărbați adulți sănătoși. Cu toate acestea, au existat raportări după punerea pe piață privind creșterea raportului internațional normalizat (INR) la pacienții la care s-a adăugat ezetimib la tratamentul cu warfarină sau fluindionă. Dacă Ezetimib/Atorvastatină Althera Laboratories este adăugat la warfarină, alt anticoagulant cumarinic sau fluindionă, INR trebuie monitorizat adecvat (vezi pct. 4.4). Atorvastatină Digoxin: La administrarea concomitentă de doze multiple de digoxin și atorvastatină 10 mg, concentrațiile de digoxină la starea de echilibru au crescut ușor. Pacienții care iau digoxin trebuie monitorizați corespunzător. Contraceptive orale: Administrarea concomitentă de atorvastatină cu un contraceptiv oral a produs creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale noretisteronă și etinilestradiol. Warfarină: Într-un studiu clinic efectuat la pacienți cărora li se administra tratament cronic cu warfarină, administrarea concomitentă de atorvastatină 80 mg zilnic cu warfarină a determinat o scădere mică cu aproximativ 1,7 secunde a timpului de protrombină în primele 4 zile de administrare, care a revenit la normal în 15 zile de tratament cu atorvastatină. Deși au fost raportate numai foarte rar cazuri de interacțiuni anticoagulante semnificative clinic, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de începerea tratamentului cu Ezetimib/Atorvastatină Althera Laboratories la pacienții care iau anticoagulante cumarinice și suficient de frecvent în timpul tratamentului precoce pentru avea certitudinea că nu apare nicio modificare semnificativă a timpului de protrombină. Odată ce a fost documentat un timp de protrombină stabil, timpul de protrombină poate fi monitorizat la intervalele recomandate de obicei pentru pacienții care iau anticoagulante cumarinice. Dacă doza de Ezetimib/Atorvastatină Althera Laboratories este modificată sau administrarea întreruptă, trebuie repetată aceeași procedură. Terapia cu atorvastatină nu a fost asociată cu sângerare sau modificarea timpului de protrombină la pacienții care nu iau anticoagulante. Tabelul 1 Efecte ale altor medicamente asupra farmacocineticii atorvastatinei Medicamentul administrat concomitent și schema de dozare Atorvastatin ă Ezetimib/Atorvastatină Althera Laboratories Doza (mg) Modificarea ASC& Recomandare clinică# Tipranavir 500 mg BID/ritonavir 200 mg BID, 8 zile (zilele 14-21)

40 mg în ziua 1,

10 mg în ziua 20

↑ de 9,4 ori În cazurile în care este necesară administrarea concomitentă cu Ezetimib/Atorvastatină Althera Laboratories nu depășiți 10 mg/10 mg Ezetimib/Atorvastatină Althera Laboratories zilnic. Se recomandă monitorizarea clinică a acestor pacienți. Ciclosporină 5,2 mg/kg/zi, doză stabilă

10 mg OD

pentru 28 de zile ↑ de 8,7 ori Lopinavir 400 mg BID/ritonavir 100 mg BID, 14 zile

20 mg OD

pentru 4 zile ↑ de 5,9 ori În cazurile în care este necesară administrarea concomitentă cu Ezetimib/Atorvastatină Althera Laboratories, se recomandă doze de întreținere mai mici de Ezetimib/Atorvastatină Althera Laboratories. La doze de Ezetimib/Atorvastatină Althera Laboratories care depășesc 10 mg/20 mg, se recomandă monitorizarea clinică a acestor pacienți. Claritromicină 500 mg BID, 9 zile 80 mg OD pentru 8 zile ↑ de 4,4 ori Medicamentul administrat concomitent și schema de dozare Atorvastatin ă Ezetimib/Atorvastatină Althera Laboratories Doza (mg) Modificarea ASC& Recomandare clinică# Saquinavir 400 mg BID/ritonavir 300 mg BID în zilele 5-7, crescut la 400 mg BID în ziua 8, zilele 5-18, 30 min după administrarea atorvastatinei

40 mg OD

pentru 4 zile ↑ de 3,9 ori În cazurile în care este necesară administrarea concomitentă cu Ezetimib/Atorvastatină Althera Laboratories, se recomandă doze de întreținere mai mici de Ezetimib/Atorvastatină Althera Laboratories. La doze de Ezetimib/Atorvastatină Althera Laboratories care depășesc 10 mg/40 mg, se recomandă monitorizarea clinică a acestor pacienți. Darunavir 300 mg BID/ritonavir 100 mg BID, 9 zile

10 mg OD

pentru 4 zile ↑ de 3,3 ori Itraconazol 200 mg OD, 4 zile 40 mg DU ↑ de 3,3 ori Fosamprenavir 700 mg BID/ritonavir 100 mg BID, 14 zile

10 mg OD

pentru 4 zile ↑ de 2,5 ori Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 zile 10 mg OD pentru 4 zile ↑ de 2,3 ori Nelfinavir 1 250 mg BID, 14 zile 10 mg OD pentru 28 de zile ↑ de 1,7 ori Nicio recomandare specifică. Suc de grepfrut, 240 ml OD* 40 mg DU ↑ 37% Nu se recomandă consumul concomitent de cantități mari de suc de grepfrut și Ezetimib/Atorvastatină Althera Laboratories. Diltiazem 240 mg OD, 28 de zile 40 mg DU ↑ 51% După inițierea sau după ajustarea dozei de diltiazem, se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienți. Eritromicină 500 mg QID, 7 zile 10 mg DU ↑ 33% Se recomandă scăderea dozei maxime și monitorizarea clinică a acestor pacienți. Amlodipină 10 mg, doză unică 80 mg DU ↑ 18% Nicio recomandare specifică. Cimetidină 300 mg QID, 2 zile 10 mg OD pentru

4 săptămâni

↓ mai puțin de 1%^ Nicio recomandare specifică. Suspensie antiacidă de hidroxid de magneziu și aluminiu, 30 ml QID,

2 săptămâni

10 mg OD

pentru

4 săptămâni

↓ 35%^ Nicio recomandare specifică. Efavirenz 600 mg OD, 14 zile 10 mg OD pentru

3 zile

↓ 41% Nicio recomandare specifică. Rifampicină 600 mg OD, 7 zile (administrat concomitent)

40 mg DU ↑ 30% Dacă administrarea

concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă administrarea concomitentă a Ezetimib/Atorvastatină Althera Laboratories cu rifampicină, cu monitorizare clinică. Rifampicină 600 mg OD, 5 zile (doze separate)

40 mg DU ↓ 80%

Medicamentul administrat concomitent și schema de dozare Atorvastatin ă Ezetimib/Atorvastatină Althera Laboratories Doza (mg) Modificarea ASC& Recomandare clinică# Gemfibrozil 600 mg BID, 7 zile 40 mg DU ↑ 35% Nu se recomandă. Fenofibrat 160 mg OD, 7 zile 40 mg DU ↑ 3% Nu se recomandă. Boceprevir 800 mg TID, 7 zile 40 mg DU ↑ de 2,3 ori Se recomandă o doză inițială mai mică și monitorizarea clinică a acestor pacienți. Doza de Ezetimib/Atorvastatină Althera Laboratories nu trebuie să depășească o doză zilnică de

10 mg/20 mg în timpul

administrării concomitente cu boceprevir. Efavirenz 50 mg OD/grazoprevir 200 mg OD, 13 zile

10 mg, DU ↑ de 1,94 ori Doza de

Ezetimib/Atorvastatină Althera Laboratories nu trebuie să depășească o doză zilnică de

10 mg/20 mg în timpul

administrării concomitente cu medicamente care conțin elbasvir sau grazoprevir. Glecaprevir 400 mg OD/Pibrentasvir 120 mg OD, 7 zile

10 mg OD pentru

7 zile

↑ de 8,3 ori Administrarea concomitentă cu medicamente care conțin glecaprevir sau pibrentasvir este contraindicată (vezi pct. 4.3). & Datele indicate ca modificare de x ori reprezintă un raport simplu între administrarea concomitentă și atorvastatină în monoterapie (de exemplu, 1 ori = nicio modificare). Datele indicate ca % modificare reprezintă diferența procentuală în raport cu atorvastatină în monoterapie (de exemplu, 0% = nicio modificare) # Vezi pct. 4.4 și 4.5 pentru semnificația clinică. * Conține unul sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 și poate crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate prin CYP3A4. Ingestia unui pahar de 240 ml de suc de grepfrut a determinat, de asemenea, o scădere a ASC de 20,4% pentru metabolitul ortohidroxilat activ. Cantitățile mari de suc de grepfrut (peste 1,2 l zilnic timp de 5 zile) au crescut ASC a atorvastatinei de 2,5 ori și ASC a metabolitului activ (atorvastatină și metaboliți) ^ Activitatea echivalentă totală a atorvastatină Creșterea este indicată ca „↑”, scăderea ca „↓” OD = o dată pe zi; DU = doză unică; BID = de două ori pe zi; TID = de trei ori pe zi; QID = de patru ori pe zi Tabelul 2 Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent Atorvastatină și schema de tratament Medicament administrat concomitent Ezetimib/Atorvastatină Althera Laboratories Medicament/doză (mg) Modificarea ASC& Recomandare clinică

80 mg OD pentru 10 zile Digoxin 0,25 mg OD,

20 de zile

↑ 15% Pacienții care iau digoxină trebuie monitorizați corespunzător.

40 mg OD pentru 22 zile Contraceptive orale Nicio

OD, 2 luni - noretisteronă 1 mg - etinilestradiol 35 μg ↑ 28% ↑ 19% recomandare specifică.

80 mg OD pentru 15 zile * Fenazonă, 600 mg

DU ↑ 3% Nicio recomandare specifică.

10 mg OD pentru 4 zile Fosamprenavir 1 400 mg

BID, 14 zile ↓ 27% Nicio recomandare specifică. & Datele indicate ca % modificare reprezintă diferența procentuală în raport cu atorvastatină în monoterapie (de exemplu, 0% = nicio modificare) * Administrarea concomitentă a mai multor doze de atorvastatină și fenazonă a arătat un efect mic sau deloc detectabil în clearance-ul fenazonei. Creșterea este indicată ca „↑”, scăderea ca „↓” OD = o dată pe zi; DU = doză unică; BID = de două ori pe zi

Femei de vârstă fertilă Femeile de vârstă fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate în timpul tratamentului (vezi pct. 4.3). Sarcina Ateroscleroza este un proces cronic și, în mod obișnuit, întreruperea tratamentului cu medicamente hipolipemiante în timpul sarcinii ar trebui să aibă un impact redus asupra riscului pe termen lung asociat cu hipercolesterolemia primară. Ezetimib/Atorvastatină Althera Laboratories Ezetimib/Atorvastatină Althera Laboratories este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea de ezetimib/atorvastatină în timpul sarcinii. Ezetimib/Atorvastatină Althera Laboratories nu trebuie utilizat la femeile gravide, la femeile care încearcă să rămână gravide sau suspectează că sunt gravide. Tratamentul cu Ezetimib/Atorvastatină Althera Laboratories trebuie oprit pe durata sarcinii sau până când se stabilește că femeia nu este gravidă (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă de ezetimib și atorvastatină la femelele gestante de șobolan a indicat că există o creștere legată de medicamentul testat într-o variație scheletică precum „scăderea osificării sternebrelor” în grupul cu doză mare de ezetimib/atorvastatină. Aceasta poate avea legătură cu scăderea greutății corporale observată la fetuși. La femelele gestante de iepure a fost observată o incidență scăzută a deformărilor scheletului (sternebre fuzionate, vertebre caudale fuzionate și variația cu sternebre asimetrice). Atorvastatină Siguranța la femeile gravide nu a fost stabilită. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu atorvastatină la femeile gravide. Au fost raportate cazuri rare de anomalii congenitale în urma expunerii intrauterine la inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Studiile la animale au evidențiat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Tratamentul matern cu atorvastatină poate reduce valorile fetale de mevalonat, un precursor al biosintezei colesterolului. Ezetimib Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea ezetimib/atorvastatină în timpul sarcinii. Studiile la animale privind utilizarea ezetimibului în monoterapie nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embriofetale, nașterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Alăptarea Ezetimib/Atorvastatină Althera Laboratories este contraindicat în timpul alăptării. Din cauza potențialului de reacții adverse grave, femeile care iau Ezetimib/Atorvastatină Althera Laboratories nu trebuie să își alăpteze sugarii. Studiile la șobolani au arătat că ezetimibul se excretă în laptele matern. La șobolani, concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei și metaboliților săi activi sunt similare cu cele din lapte. Nu se cunoaște dacă componentele active ale Ezetimib/Atorvastatină Althera Laboratories se excretă în laptele uman (vezi pct. 4.3). Fertilitatea Nu au fost efectuate studii de fertilitate cu ezetimib/atorvastatină. Atorvastatină În studiile la animale, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilității la masculi sau femele. Ezetimib Ezetimibul nu a avut niciun efect asupra fertilității la masculi sau femele de șobolan.