RCP · EVEROLIMUS PHARMAZAC 2,5 mg

Tratamentul cu Everolimus Pharmazac trebuie iniţiat şi supravegheat de către un medic cu experienţă în utilizarea de terapii antineoplazice.

Doze Pentru diferitele scheme terapeutice, Everolimus Pharmazac este disponibil sub formă de comprimate de 2,5 mg, 5 mg şi 10 mg.

Doza recomandată este de 10 mg everolimus o dată pe zi. Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile.

Dacă o doză este omisă, pacientul nu trebuie să utilizeze o doză suplimentară, ci trebuie să ia următoarea doza prescrisă după programul obişnuit.

Ajustarea dozei din cauza reacţiilor adverse Abordarea terapeutică a reacţiilor adverse suspectate severe şi/sau intolerabile poate necesita reducerea dozei şi/sau întreruperea temporară a tratamentului cu Everolimus Pharmazac. Pentru reacţii adverse de gradul 1, nu sunt necesare de regulă, modificări ale dozei. Dacă este necesară reducerea dozei, doza recomandată este de 5 mg zilnic şi nu trebuie să fie sub 5 mg zilnic.

Tabelul 1 sintetizează recomandările privind ajustarea dozei în caz de reacţii adverse specifice (vezi şi pct. 4.4).

Tabelul 1 Recomandări privind ajustarea dozei de Everolimus Pharmazac

neinfecţioasă până la ameliorarea simptomelor până la gradul ≤1. Se reîncepe tratamentul la o doză de 5 mg zilnic. Se întrerupe tratamentul dacă nu are loc recuperarea în 4 săptămâni maximum.

Gradul 3 Se întrerupe tratamentul până la dispariţia simptomelor până la gradul ≤1. Se va avea în vedere reînceperea administrării tratamentului la o doză de 5 mg zilnic. Dacă reapare toxicitatea la gradul 3, se va avea în vedere întreruperea tratamentului.

Gradul 4 Se întrerupe definitiv tratamentul.

Stomatită Gradul 2 Întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la grad ≤1. Se reîncepe tratamentul la aceeaşi doză. Dacă reapare stomatită de gradul 2, se întrerupe temporar administrarea dozei până la revenirea la gradul ≤1. Se reîncepe tratamentul la o doză de 5 mg zilnic.

Gradul 3 Întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la grad ≤1. Se reîncepe tratamentul la o doză de 5 mg zilnic. Gradul 4 Se întrerupe definitiv tratamentul.

Alte toxicităţi Gradul 2 Dacă toxicitatea este tolerabilă, nu este necesară ajustarea non-hematologice dozei. (exclusiv Dacă toxicitatea devine intolerabilă, întreruperea evenimente temporară a administrării dozei până la revenirea la metabolice) grad ≤1. Se reîncepe tratamentul la aceeaşi doză. Dacă toxicitatea reapare la gradul 2, se întrerupe tratamentul până la revenirea la grad ≤1. Se reîncepe tratamentul la o doză de 5 mg zilnic. Gradul 3 Întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la grad ≤1. Se va avea în vedere reînceperea tratamentului la o doză de 5 mg zilnic. Dacă reapare toxicitatea la gradul 3, se va avea în vedere întreruperea tratamentului.

Gradul 4 Se întrerupe definitiv tratamentul.

Evenimente Gradul 2 Nu este necesară ajustarea dozei. metabolice (de exemplu, Gradul 3 Întreruperea temporară a dozei. hiperglicemie, Se reîncepe tratamentul la o doză de 5 mg zilnic. dislipidemie) Gradul 4 Se întrerupe definitiv tratamentul.

Trombocitopenie Gradul 2 Întreruperea temporară a administrării dozei până la (<75, ≥50x109/l) revenirea la grad ≤1 (≥75x109/l). Se reîncepe tratamentul la aceeaşi doză. Gradul 3 & 4 Întreruperea temporară a administrării dozei până la (<50x109/l) revenirea la grad ≤1 (≥75x109/l). Se reîncepe tratamentul la o doză de 5 mg zilnic. Neutropenie Gradul 2 Nu este necesară ajustarea dozei. (≥1x109/l)

Gradul 3 Întreruperea temporară a administrării dozei până la (<1, ≥0,5x109/l) revenirea la grad ≤2 (≥1x109/l). Se reîncepe tratamentul la aceeaşi doză.

Gradul 4 Întreruperea temporară a administrării dozei până la (<0,5x109/l) revenirea la grad ≤2 (≥1x109/l). Se reîncepe tratamentul la o doză de 5 mg zilnic. Neutropenie Gradul 3 Întreruperea temporară a administrării dozei până la febrilă revenirea la grad ≤2 (≥1,25x109/l) şi până la dispariţia febrei. Se reîncepe tratamentul la o doză de 5 mg zilnic. Gradul 4 Se întrerupe definitiv tratamentul. 1 Stabilirea gradelor s-a efectuat pe baza Criteriilor privind Terminologia Comună pentru Reacţii Adverse (CTCAE) v3.0 ale Institutului Naţional pentru Cancer (NCI) Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi vârstnici (≥65 ani) Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică - Insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh A) - doza recomandată este de 7,5 mg zilnic. - Insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh B) - doza recomandată este de 5 mg zilnic. - Insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C) - Everolimus/Pharmazac este recomandat numai dacă beneficiul dorit depăşeşte riscul. În acest caz, doza de 2,5 mg zilnic nu trebuie depăşită. Ajustările dozei trebuie efectuate dacă statusul hepatic al pacientului (gradul Child-Pugh) se schimbă în timpul tratamentului (vezi şi pct. 4.4 şi 5.2).

Copii și adolescenți Siguranţa şi eficacitatea Everolimus Pharmazac la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare Everolimus Pharmazac trebuie administrat pe cale orală, o dată pe zi, la aceeaşi oră în fiecare zi, în mod consecvent cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Comprimate Everolimus Pharmazac trebuie înghiţite întregi, cu un pahar cu apă. Comprimatele nu trebuie mestecate sau sfărâmate.

Everolimus este un substrat al CYP3A4, şi de asemenea, un substrat şi inhibitor moderat al gpP. Prin urmare, absorbţia şi ulterior eliminarea everolimus pot fi influenţate de substanțe care interferă cu CYP3A4 şi/sau gpP. In vitro, everolimus este un inhibitor competitiv al CYP3A4 şi un inhibitor mixt al CYP2D6. Interacţiunile cunoscute şi teoretice cu inhibitori şi inductori selectaţi ai CYP3A4 şi gpP sunt enumerate în Tabelul 2 de mai jos. Inhibitori ai CYP3A4 şi gpP care cresc concentraţiile de everolimus Substanţele care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau gpP pot creşte concentraţiile de everolimus din sânge prin reducerea metabolizării sau a efluxului de everolimus din celulele intestinale. Inductori ai CYP3A4 şi gpP care reduc concentraţiile de everolimus Substanţele care sunt inductori ai CYP3A4 sau gpP pot reduce concentraţiile de everolimus din sânge, crescând metabolizarea sau efluxul de everolimus din celulele intestinale. Tabelul 2 Efecte ale altor substanţe active asupra everolimus Substanţă activă după interacţiune Interacţiune – Modificarea ASC/Cmax a everolimus Medie geometrică (interval observat) Recomandări privind administrarea concomitentă Inhibitori puternici ai CYP3A4/gpP Ketoconazol ASC ↑ de 15,3 ori (interval 11,2-22,5) Cmax ↑ de 4,1 ori (interval 2,6-7,0) Nu este recomandat tratamentul concomitent cu Everolimus Pharmazac şi inhibitori puternici. Itraconazol, posaconazol, voriconazol Nu a fost studiată. Se anticipează o creştere mare a concentraţiei de everolimus. Telitromicină, claritromicină Nefazodonă Ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir Inhibitori moderaţi ai CYP3A4/gpP Eritromicină ASC ↑de 4,4 ori (interval 2,0-12,6) Cmax ↑ de 2,0 ori (interval 0,9-3,5) Se recomandă precauţie atunci când nu se poate evita administrarea concomitentă de inhibitori moderaţi ai CYP3A4 sau ai gpP. Dacă pacienţii necesită administrarea concomitentă a unui inhibitor moderat al CYP3A4 sau al gpP, poate fi avută în vedere reducerea dozei la 5 mg zilnic sau 2,5 mg zilnic. Totuşi, nu există date clinice privind această ajustare a dozei. Din cauza variabilităţii interindividuale, este posibil ca ajustările recomandate ale dozei să nu fie optime pentru toţi subiecţii; prin urmare, se recomandă monitorizarea atentă a reacţiilor adverse (vezi Imatinib ASC ↑de 3,7 ori Cmax ↑de 2,3 ori Verapamil ASC ↑de 3,5 ori (interval 2,2-6,3) Cmax ↑de 2,3 ori (interval 1,3-3,8) Ciclosporină administrate pe cale orală ASC ↑de 2,7 ori (interval 1,5-4,7) Cmax ↑de 1,8 ori (interval 1,3-2,6) pct. 4.2 și 4.4). Dacă se întrerupe tratamentul cu inhibitorul moderat, se va avea în vedere o perioadă de eliminare de cel puţin 2 până la 3 zile (timpul mediu de eliminare pentru inhibitorii moderaţi cel mai frecvent folosiţi) înainte ca doza de everolimus să revină la doza utilizată anterior iniţierii administrării concomitente. Canabidiol (inhibitor al gp-P ASC ↑ de 2,5 ori Cmax ↑ de 2,5 ori Fluconazol Nu a fost studiată. Se anticipează o expunere crescută. Diltiazem Dronedaronă Nu a fost studiată. Se anticipează o expunere crescută. Amprenavir, fosamprenavir Nu a fost studiată. Se anticipează o expunere crescută. Suc de grepfrut sau alte alimente care afectează CYP3A4/gpP Nu a fost studiată. Se anticipează o expunere crescută (efectul are variabilitate mare). Trebuie evitate asocierile. Inductori puternici şi moderaţi ai CYP3A4 Rifampicină ASC ↓63% (interval 0-80%) Cmax ↓58% (interval 10-70%) Trebuie evitată administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A4. Dacă pacienţii necesită administrarea concomitentă a unui inhibitor puternic al CYP3A4, trebuie avută în vedere creşterea dozei de Everolimus Pharmazac de la 10 mg pe zi, până la 20 mg pe zi, în trepte de câte 5 mg sau mai puţin, în zilele 4 şi

8 de la începerea administrării inductorului. Se

anticipează că această doză de Everolimus Pharmazac va modifica valoarea ASC până la intervalul observant fără inductori. Totuşi, nu există date clinice privind această modificare a dozei. Dacă se întrerupe tratamentul cu inductorul, se va avea în vedere o perioadă de eliminare de cel puţin 3 până la 5 zile (perioada de timp rezonabilă pentru remisia inducerii enzimatice semnificative), înainte ca doza de Everolimus Pharmazac să revină la doza utilizată anterior iniţierii administrării concomitente. Dexametazonă Nu a fost studiată. Se anticipează o reducere a expunerii. Carbamazepină, fenobarbital, fenitoină Nu a fost studiată. Se anticipează o reducere a expunerii. Efavirenz, nevirapină Nu a fost studiată. Se anticipează o reducere a expunerii. Sunătoare (Hypericum perforatum) Nu a fost studiată. Se anticipează o reducere a expunerii. Preparatele care conţin sunătoare nu trebuie administrate în timpul tratamentului cu everolimus. Medicamente a căror concentraţie plasmatică poate fi modificată de everolimus Pe baza rezultatelor studiilor in vitro concentraţiile sistemice obţinute după administrarea orală de doze de 10 mg fac improbabilă inhibarea gpP, a CYP3A4 şi a CYP2D6. Totuşi, inhibarea CYP3A4 şi gpP la nivel intestinal nu poate fi exclusă. Un studiu cu privire la interacţiunile dintre medicamente, efectuat la subiecţi sănătoşi a demonstrat că administrarea orală concomitentă a unei doze de midazolam, un substrat sensibil al CYP3A, cu everolimus a determinat o creştere cu 25% a Cmax şi cu 30% a ASC(0-inf), a midazolamului. Este probabil ca efectul să fie determinat de inhibarea CYP3A4 intestinale de către everolimus. Aşadar, everolimusul poate afecta biodisponibilitatea substanţelor substrat ale CYP3A4 administrate concomitent pe cale orală. Cu toate acestea, nu se anticipează un efect relevant din punct de vedere clinic asupra expunerii la substraturi ale CYP3A4 cu administrare sistemică (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitentă a everolimus şi octreotidă cu eliberare prelungită, a crescut Cmin cu o medie geometrică (everolimus/placebo) de 1,47. Nu a putut fi stabilit un efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra eficacităţii răspunsului la everolimus la pacienţii cu tumori neuroendocrine avansate. Administrarea concomitentă de everolimus şi exemestan a crescut Cmin a exemestanului cu 45% şi respectiv C2ore cu 64%. Cu toate acestea, valorile concentraţiilor plasmatice de estradiol, la starea de echilibru (4 săptămâni), corespunzătoare celor două medicamente administrate, nu au fost diferite între cele două braţe de tratament. Nu a fost observată nicio creştere a incidenței reacţiilor adverse asociate exemestanului, la pacientele cu cancer mamar în stadiu avansat, cu receptori pentru hormoni prezenţi, cărora li s-a administrat această combinaţie. Este improbabil ca valorile crescute ale concentraţiilor plasmatice ale exemestanului, să aibă un impact asupra eficacităţii sau a siguranţei. Utilizarea concomitentă a inhibitorilor enzimei de conversiei a angiotensinei (ECA) Pacienţii cărora li se administrează tratament concomitent cu inhibitori ECA (de exemplu, ramipril) pot prezenta un risc crescut de apariţie a angioedemului (vezi pct. 4.4). Vaccinări Răspunsul imun la vaccinare poate fi afectat şi prin urmare, vaccinarea poate fi mai puţin eficace în timpul tratamentului cu Everolimus Pharmazac. Utilizarea de vaccinuri cu virusuri vii trebuie evitată în timpul tratamentului cu Everolimus Pharmazac (vezi pct. 4.4). Exemple de vaccinuri cu virusuri vii sunt: vaccin gripal cu administrare intranazală, vaccinurile îmbotriva rujeolei, oreionului, rubeolei, vaccinul poliomielitic cu administrare orală, BCG (Bacilul Calmette-Guérin), vaccinurile împotriva febrei galbene, varicelei şi febrei tifoide TY21a. Radioterapie La pacienții la care s-a administrat everolimus s-a raportat potențarea toxicității radioterapiei (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la bărbaţi şi femei Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive cu eficacitate crescută (de exemplu, metode contraceptive cu administrare orală, injectabilă sau metoda hormonală sub formă de implant, fără conţinut de estrogen, contraceptive pe bază de progesteron, histerectomie, ligaturarea trompelor uterine, abstinenţă completă, metode contraceptive de tip barieră, dispozitive intrauterine [DIU] şi/sau sterilizare la femei/bărbaţi) în timpul administrării de everolimus şi până la 8 săptămâni de la finalizarea tratamentului. Pacienţilor de sex masculin nu trebuie să li se interzică să încerce să procreeze. Sarcina Nu există date suficiente privind utilizarea de everolimus la gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, inclusiv embriotoxicitate şi fetotoxicitate (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Everolimus nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode contraceptive. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă everolimus se elimină în laptele uman. Totuşi, la şobolan everolimus şi/sau metaboliţii acestuia trec cu uşurinţă în lapte (vezi pct. 5.3). Ca urmare, femeile care utilizează everolimus nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului și timp de 2 săptămâni de la administrarea ultimei doze. Fertilitatea Nu se cunoaşte potenţialul pe care îl are everolimus de a cauza infertilitate la pacienţii de sex masculin şi feminin; cu toate acestea, la pacienţii de sex feminin au fost observate amenoree (amenoree secundară şi alte tulburări menstruale) şi dezechilibru asociat al hormonului de stimulare foliculară (FSH)/hormonului luteinizat (LH). Pe baza rezultatelor non-clinice, fertilitatea masculină şi feminină poate fi compromisă de tratamentul cu everolimus (vezi pct. 5.3)