RCP · EVEROLIMUS ACCORD 10 mg

Tabelul 1 Recomandări privind ajustarea dozei de Everolimus Accord

Reacție adversă Severitate1 Ajustarea dozei de Everolimus Accord Pneumonită Gradul 2 Se va avea în vedere întreruperea temporară a tratamentului până neinfecțioasă la ameliorarea simptomelor până la gradul ≤1. Se reîncepe tratamentul la o doză de 5 mg zilnic. Se întrerupe definitiv tratamentul dacă nu are loc recuperarea în maximum 4 săptămâni. Gradul 3 Se întrerupe tratamentul până la dispariția simptomelor până la gradul ≤1. Se va avea în vedere reînceperea administrării tratamentului la o doză de 5 mg zilnic. Dacă reapare toxicitatea la gradul 3, se va avea în vedere întreruperea definitivă a tratamentului.

Gradul 4 Se întrerupe definitiv tratamentul. Stomatită Gradul 2 Întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la grad ≤1. Se reîncepe tratamentul la aceeași doză. Dacă reapare stomatită de gradul 2, se întrerupe temporar administrarea dozei până la revenirea la gradul ≤1. Se reîncepe tratamentul la o doză de 5 mg zilnic. Gradul 3 Întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la grad <1. Se reîncepe tratamentul la o doză de 5 mg zilnic.

Gradul 4 Se întrerupe definitiv tratamentul.

Alte Gradul 2 Dacă toxicitatea este tolerabilă, nu este necesară ajustarea dozei. toxicități non- Dacă toxicitatea devine intolerabilă, întreruperea temporară a hematologice administrării dozei până la revenirea la grad ≤1. Se reîncepe (exclusiv evenimente tratamentul la aceeași doză. metabolice) Dacă toxicitatea reapare la gradul 2, se întrerupe tratamentul până la revenirea la grad ≤1. Se reîncepe tratamentul la o doză de 5 mg zilnic. Gradul 3 Întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la grad ≤1. Se va avea în vedere reînceperea administrării tratamentului la o doză de 5 mg zilnic. Dacă reapare toxicitatea la gradul 3, se va avea în vedere întreruperea definitivă a tratamentului.

Gradul 4 Se întrerupe definitiv tratamentul. Evenimente Gradul 2 Nu este necesară ajustarea dozei. metabolice (de exemplu, hiperglicemie, dislipidemie) Gradul 3 Întreruperea temporară a administrării dozei. Se reîncepe tratamentul la o doză de 5 mg zilnic. Gradul 4 Se întrerupe definitiv tratamentul. Trombocitopenie Gradul 2 Întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la (<75, grad ≤1 (≥75x109/l). Se reîncepe tratamentul la aceeași doză. ≥50x109/l) Întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la grad ≤1 (≥75x109/l). Se reîncepe tratamentul la o doză de 5 mg Gradele 3 și 4 zilnic. (<50x109/l) Neutropenie Gradul 2 Nu este necesară ajustarea dozei. (≥1x109/l) Gradul 3 Întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la (<1, ≥0,5x109/l) grad ≤2 (≥1x109/l). Se reîncepe tratamentul la aceeași doză. Gradul 4 Întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la (<0,5x109/l) grad ≤2 (≥1x109/l). Se reîncepe tratamentul la o doză de 5 mg zilnic. Neutropenie febrilă Gradul 3 Întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la grad ≤2 (≥1,25x109/l) și până la dispariția febrei. Se reîncepe tratamentul la o doză de 5 mg zilnic. Gradul 4 Se întrerupe definitiv tratamentul. 1 Stabilirea gradelor s-a efectuat pe baza Criteriilor privind Terminologia Comună pentru Reacții Adverse (CTCAE) v3.0 ale Institutului Național pentru Cancer (NCI)

Grupuri speciale de pacienți

Pacienți vârstnici (≥65 ani) Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2). Insuficiență hepatică Insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh A) – doza recomandată este de 7,5 mg zilnic. Insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh B) – doza recomandată este de 5 mg zilnic. Insuficiență hepatică severă (Child-Pugh C) – Everolimus Accord este recomandat numai dacă beneficiul dorit depășește riscul. În acest caz, doza de 2,5 mg zilnic nu trebuie depășită. Trebuie efectuate ajustări ale dozei dacă statusul hepatic al pacientului (Child-Pugh) se schimbă în timpul tratamentului (vezi și pct. 4.4 și 5.2).

Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea Everolimus Accord la copii cu vârsta cuprinsă între 0 și 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare Everolimus Accord trebuie administrat oral o dată pe zi, la aceeași oră, în mod consecvent cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Comprimatele de Everolimus Accord trebuie înghițite întregi, cu un pahar cu apă. Comprimatele nu trebuie mestecate sau sfărâmate.

Everolimus este un substrat al CYP3A4 și, de asemenea, un substrat și un inhibitor moderat al gpP. Prin urmare, absorbția și eliminarea ulterioară a everolimus pot fi influențate de produse care afectează CYP3A4 și/sau gpP. In vitro, everolimus este un inhibitor competitiv al CYP3A4 și un inhibitor mixt al CYP2D6. Interacțiunile cunoscute și teoretice cu inhibitori și inductori selectați ai CYP3A4 și gpP sunt enumerate în Tabelul 2 de mai jos. Inhibitori ai CYP3A4 și gpP care cresc concentrațiile de everolimus Substanțele care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau gpP pot crește concentrațiile de everolimus din sânge prin reducerea metabolizării sau a efluxului de everolimus din celulele intestinale. Inductori ai CYP3A4 și gpP care reduc concentrațiile de everolimus Substanțele care sunt inductori ai CYP3A4 sau gpP pot reduce concentrațiile de everolimus din sânge, crescând metabolizarea sau efluxul de everolimus din celulele intestinale. Tabelul 2 Efecte ale altor substanțe active asupra everolimus Substanță activă după interacțiune Interacțiune – Modificarea ASC/Cmax. everolimus Medie geometrică (interval observat) Recomandări privind administrarea concomitentă Inhibitori puternici ai CYP3A4/gpP Ketoconazol ASC ↑ de 15,3 ori (interval 11,2-22,5) Cmax ↑ de 4,1 ori (interval 2,6-7,0) Nu este recomandat tratamentul concomitent cu Everolimus Accord și inhibitori puternici. Itraconazol, posaconazol, voriconazol Nu există studii. Se anticipează o creștere mare a concentrației de everolimus. Telitromicină, claritromicină Nefazodonă Ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir Inhibitori moderați ai CYP3A4/gpP Eritromicină ASC ↑ de 4,4 ori (interval 2,0-12,6) Cmax ↑ de 2,0 ori (interval 0,9-3,5) Se recomandă precauție când nu poate fi evitată administrarea concomitentă de inhibitori moderați ai CYP3A4 sau inhibitori ai gpP. Dacă pacienții necesită administrarea concomitentă a unui inhibitor moderat al CYP3A4 sau al gpP, poate fi avută în vedere reducerea dozei la 5 mg zilnic sau la 2,5 mg zilnic. Totuși, nu există date clinice privind această ajustare a dozei. Din cauza variabilității interindividuale, este posibil ca ajustările recomandate ale dozei să nu fie optime pentru toți subiecții; ca urmare, se recomandă monitorizarea atentă a reacțiilor adverse (vezi pct. 4.2 și 4.4). Dacă se întrerupe tratamentul cu inhibitorul moderat, se va avea în vedere o perioadă de eliminare de cel puțin

2 până la 3 zile (timpul mediu de

eliminare pentru inhibitorii moderați cel mai frecvent folosiți) înainte de revenire la doza de Everolimus Accord utilizată anterior inițierii administrării concomitente. Imatinib ASC ↑ de 3,7 ori Cmax ↑ de 2,2 ori Verapamil ASC ↑ de 3,5 ori (interval 2,2-6,3) Cmax ↑ de 2,3 ori (interval 1,3-3,8) Ciclosporină orală ASC ↑ de 2,7 ori (interval 1,5-4,7) Cmax ↑ de 1,8 ori (interval 1,3-2,6) Canabidiol (inhibitor al gpP) ASC ↑ de 2,5 ori Cmax ↑ de 2,5 ori Fluconazol Nu există studii. Se anticipează o expunere crescută. Diltiazem Dronedaronă Nu există studii. Se anticipează o expunere crescută. Amprenavir, fosamprenavir Nu există studii. Se anticipează o expunere crescută. Suc de grepfrut sau alte alimente care afectează CYP3A4/gpP Nu există studii. Se anticipează o expunere crescută (efectul înregistrează o variație mare). Trebuie evitate asocierile. Inductori puternici și moderați ai CYP3A4 Rifampicină ASC ↓63% (interval 0-80%) Cmax ↓58% Trebuie evitată administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A4. Dacă (interval 10-70%) pacienții necesită administrarea concomitentă a unui inductor puternic al CYP3A4, trebuie avută în vedere creșterea dozei de Everolimus Accord de la 10 mg pe zi până la 20 mg pe zi, în trepte de câte 5 mg sau mai puțin, în zilele 4 și 8 de la începerea administrării inductorului. Se anticipează că această doză de Everolimus Accord va modifica valoarea ASC până la intervalul observat fără inductori. Totuși, nu există date clinice privind această ajustare a dozei. Dacă se întrerupe tratamentul cu inductorul, se va avea în vedere o perioadă de eliminare de cel puțin 3 până la 5 zile (perioada de timp rezonabilă pentru deinducerea semnificativă a enzimelor), înainte de revenirea la doza de Everolimus Accord utilizată anterior inițierii administrării concomitente. Dexametazonă Nu există studii. Se anticipează o reducere a expunerii. Carbamazepină, fenobarbital, fenitoină Nu există studii. Se anticipează o reducere a expunerii. Efavirenz, nevirapină Nu există studii. Se anticipează o reducere a expunerii. Sunătoare (Hypericum Perforatum) Nu există studii. Se anticipează o reducere mare a expunerii. Preparatele care conțin sunătoare nu trebuie administrate în timpul tratamentului cu everolimus. Agenți a căror concentrație plasmatică poate fi modificată de everolimus Pe baza rezultatelor studiilor in vitro, concentrațiile sistemice obținute după administrarea de doze orale de 10 mg pe zi fac improbabilă inhibarea gpP, CYP3A4 și CYP2D6. Totuși, inhibarea CYP3A4 și gpP în intestine nu poate fi exclusă. Un studiu cu privire la interacțiunile dintre medicamente, efectuat la subiecți sănătoși a demonstrat că administrarea concomitentă a unei doze orale de midazolam, un substrat sensibil al CYP3A, cu everolimus a determinat o creștere cu 25% a Cmax a midazolamului și cu 30% a ASC(0-inf) a midazolamului. Este probabil ca efectul să fie cauzat de inhibarea CYP3A4 intestinale de către everolimus. Așadar, everolimus poate afecta biodisponibilitatea substanțelor administrate oral concomitent, ce reprezintă substraturi ale CYP3A4. Cu toate acestea, nu se anticipează un efect relevant din punct de vedere clinic asupra expunerii la medicamente cu administrare sistemică ce reprezintă substraturi ale CYP3A4 (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitentă a everolimusului și octreotidei cu eliberare prelungită a crescut Cmin a octreotidei cu o medie geometrică (everolimus/placebo) de 1,47. Nu a putut fi stabilit un efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra eficacității răspunsului la everolimus la pacienții cu tumori neuroendocrine avansate. Administrarea concomitentă de everolimus și exemestan a crescut Cmin și C2h ale exemestanului cu 45% și, respectiv, 64%. Cu toate acestea, valorile concentrațiilor plasmatice corespunzătoare de estradiol la starea de echilibru (4 săptămâni) nu au fost diferite între cele două brațe de tratament. Nu a fost observată nicio creștere a apariției reacțiilor adverse asociate exemestanului la pacientele cu cancer mamar în stadiu avansat cu receptori pentru hormoni prezenți cărora li s-a administrat combinația. Este improbabil ca valorile crescute ale concentrațiilor plasmatice ale exemestanului să aibă un impact asupra eficacității sau siguranței. Administrarea concomitentă de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) Pacienții cărora li se administrează tratament concomitent cu inhibitori ECA (de exemplu, ramipril) pot prezenta un risc crescut de apariție a angioedemului (vezi pct. 4.4). Vaccinări Răspunsul imun la vaccinare poate fi afectat și, ca urmare, vaccinarea poate fi mai puțin eficace în timpul tratamentului cu Everolimus Accord. Utilizarea de vaccinuri vii trebuie evitată în timpul tratamentului cu Everolimus Accord (vezi pct. 4.4). Exemple de vaccinuri vii sunt: vaccin gripal intranazal, vaccinuri rujeolic, urlian, rubeolic, vaccin poliomielitic oral, vaccin BCG (Bacilul Calmette-Guérin), vaccin împotriva febrei galbene, varicelei și febrei tifoide Ty21a. Radioterapie La pacienții la care s-a administrat everolimus s-a raportat potențarea toxicității radioterapiei (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepția la bărbați și femei Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive cu eficacitate crescută (de exemplu o metodă contraceptivă orală, injectabilă sau hormonală sub formă de implant, fără conținut de estrogen, contraceptive pe bază de progesteron, histerectomie, ligaturarea trompelor uterine, abstinență completă, metode contraceptive de tip barieră, dispozitiv intrauterin [IUD] și/sau sterilizare la femei/bărbați) în timpul administrării everolimus și timp de până la 8 săptămâni după finalizarea tratamentului. Pacienților de sex masculin nu trebuie să li se interzică să încerce să procreeze. Sarcina Nu există date suficiente privind utilizarea everolimus la gravide. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere, inclusiv embriotoxicitate și fetotoxicitate (vezi pct. 5.3). Riscul potențial pentru om este necunoscut. Everolimus nu este recomandat în timpul sarcinii și la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode contraceptive. Alăptarea Nu se cunoaște dacă everolimus se elimină în laptele uman. Totuși, la șobolani everolimus și/sau metaboliții acestuia trec cu ușurință în lapte (vezi pct. 5.3). Ca urmare, femeile care utilizează everolimus nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului și timp de 2 săptămâni de la administrarea ultimei doze. Fertilitatea Nu se cunoaște potențialul pe care îl are everolimus de a cauza infertilitate la pacienții de sex masculin și feminin; cu toate acestea, la pacienții de sex feminin au fost observate amenoree (amenoree secundară și alte tulburări menstruale) și dezechilibre asociate ale hormonului de stimulare foliculară (FSH)/hormonului luteinizat (LH). Pe baza rezultatelor non-clinice, fertilitatea masculină și feminină poate fi compromisă de tratamentul cu everolimus (vezi pct. 5.3).