RCP · ETCAMAH 75 mg

oze și mod de administrare

Tratamentul trebuie inițiat și supravegheat de către un medic cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice.

Selecția pacienților

Pacienții cu cancer mamar în stadiu local avansat sau metastatic, RE-pozitiv, HER2-negativ, cu tratament hormonal de primă linie trebuie selectați pentru a li se administra tratament, în baza prezenței mutațiilor genei ESR1 identificate în plasmă sau în proba tumorală recoltată la fiecare 3 luni până la identificarea unei mutații a genei ESR1 și care trebuie evaluate cu ajutorul unui dispozitiv medical pentru diagnostic in vitro (DIV) marcat CE utilizat în scop corespunzător (vezi pct. 5.1). Dacă nu este disponibil un DIV marcat CE, trebuie utilizat un test alternativ, validat.

2 Doze

Doza recomandată de Etcamah în asociere cu un inhibitor CDK4/6 este de 75 mg o dată pe zi. Administrarea inhibitorului CDK4/6 trebuie continuată la momentul inițierii Etcamah cu aceeași doză ca la momentul identificării mutației ESR1 (ESR1m).

Vă rugăm să consultați rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) pentru inhibitorul CDK4/6 sau al agonistului sau antagonistului LHRH pentru informații privind modul de administrare. Dacă administrarea inhibitorului CDK4/6 este oprită definitiv, administrarea Etcamah trebuie, de asemenea, oprită.

Durata tratamentului Tratamentul cu Etcamah trebuie continuat atât timp cât se observă un beneficiu clinic sau până la apariția toxicității inacceptabile.

Doze omise Dacă este omisă o doză de Etcamah, aceasta poate fi administrată imediat în primele 6 ore de la momentul în care ar fi trebuit administrată în mod obișnuit. După mai mult de 6 ore, doza trebuie omisă în ziua respectivă. Doza următoare de Etcamah trebuie administrată la ora obișnuită.

Vărsături Dacă pacientul vomită, nu trebuie administrată o doză suplimentară. Doza următoare de Etcamah trebuie administrată la ora obișnuită.

Monitorizarea pentru Etcamah în asociere cu inhibitori CDK4/6 În cazul asocierii Etcamah cu un inhibitor CDK4/6 este necesară evaluarea EKG înainte de inițierea tratamentului, aproximativ în ziua 8 și în ziua 15 a primului ciclu, și apoi conform indicațiilor clinice. După aceea, monitorizarea în timpul tratamentului în asociere trebuie efectuată conform recomandărilor din RCP pentru inhibitorul CDK4/6 administrat concomitent. În cazul prelungirii intervalului QTc în timpul tratamentului, este recomandată monitorizarea EKG mai frecventă.

În plus, pentru Etcamah în asociere cu ribociclib, tratamentul trebuie inițiat doar la pacienții cu valori ale QTcF mai mici de 450 msec, iar înainte de inițierea tratamentului asociat trebuie efectuată analiza nivelului de electroliți, în ziua 15 și după cum este indicat clinic. Vă rugăm să consultați RCP pentru ribociclib pentru recomandări privind modificarea dozelor și alte informații relevante privind siguranța.

Ajustarea dozelor Tratamentul cu Etcamah poate fi întrerupt temporar și/sau oprit definitiv pentru abordarea terapeutică a reacțiilor adverse conform recomandărilor de ajustare a dozei prezentate în tabelul 1.

Tabelul 1 Recomandări pentru ajustarea dozei de Etcamah Toxicitate NCI CTCAE Modificarea dozei (versiunea 5.0) Bradicardie a simptomatică, Se va lua în considerare amânarea administrării Etcamah în timp ce este evaluată utilizarea concomitentă a medicamentelor Grad CTCAE ≥ 2 cunoscute că determină bradicardie. Dacă nu este identificat un medicament administrat concomitent cu acest efect, se va amâna administrarea Etcamah până la rezolvarea simptomelor de bradicardie. Dacă este identificat un medicament cu acest efect administrat concomitent, se va lua în considerare întreruperea administrării sau modificarea dozei acestuia până la rezolvarea simptomelor bradicardiei și apoi se reia administrarea Etcamah. Se va lua în considerare reevaluarea frecvenței cardiace după reluarea administrării Etcamah la următoarea consultație medicală sau cum este indicat clinic.

3 Toxicitate NCI CTCAE Modificarea dozei (versiunea 5.0) Se oprește definitiv administrarea Etcamah în caz de bradicardie simptomatică persistentă. Tulburări de vedere b Se va lua în considerare recomandarea unui consult oftalmologic dacă simptomele vizuale sunt progresive, persistă sau interferă Grad CTCAE ≥ 2/limitarea celor cu cele mai importante activități zilnice. mai importante activități zilnice Decizia de întrerupere a tratamentului trebuie bazată pe evaluarea clinică. Eveniment advers de grad 3 Se întrerupe administrarea Etcamah până la revenirea la grad sau mai mare evaluat ca având CTCAE 2 sau mai mic, apoi se reia administrarea Etcamah. relație de cauzalitate cu Se va lua în considerare oprirea definitivă a tratamentului cu Etcamah Etcamah în cazul EA recurente de grad 3 sau mai mare. EA = eveniment advers; CTCAE = criterii de terminologie comună pentru evenimente adverse (Common Terminology Criteria for Adverse Events); NCI = Institutul Național de Cancer (National Cancer Institute). a. Termenul „Bradicardie” include bradicardie și bradicardie sinusală. b. Termenul „Tulburări de vedere” include fotopsie, vedere încețoșată, tulburări de vedere, diplopie și fotofobie, din clasa de afecțiuni oculare conform MedDRA și palinopsie din clasa tulburărilor sistemului nervos conform MedDRA.

Nu a fost observată nicio interacțiune farmacocinetică relevantă clinic atunci când camizestrant a fost administrat în asociere cu abemaciclib sau palbociclib. Atunci când s-a administrat camizestrant 75 mg în asociere cu ribociclib, expunerea la camizestrant a crescut până la niveluri comparabile cu cele observate în cazul administrării unei doze de 150 mg în monoterapie (vezi pct. 4.9).

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei de camizestrant la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei de camizestrant la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Etcamah nu este recomandat la pacienții cu insuficiență renală severă (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică Nu este necesară ajustarea dozei de camizestrant la pacienţii cu insuficienţă hepatică ușoară (conform criteriilor NCI). Ca măsură de precauție, trebuie evitată administrarea camizestrant la pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă. Este permisă administrarea camizestrant la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranţa şi eficacitatea administrării camizestrant la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Administrare orală.

Comprimatul trebuie înghițit întreg cu apă și poate fi administrat cu sau fără alimente, la aproximativ aceeași oră în fiecare zi. Comprimatele de Etcamah nu trebuie înghițite dacă sunt rupte, sparte sau nu sunt intacte. Comprimatele nu trebuie mestecate, sfărâmate, dizolvate sau divizate, deoarece aceste metode nu au fost evaluate în studiile clinice.

nteracţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Camizestrant este un inhibitor reversibil al CYP3A4/5 și CYP2B6 și determină inhibarea transportorilor de medicamente gp-P, BCRP și OATP1B1. Camizestrant este un inhibitor puternic, dependent de timp și ireversibil al CYP2C9 și CYP2C19. Camizestrant este un substrat pentru CYP3A4/5 și gp-P.

Efecte ale altor medicamente asupra camizestrant

Inductori CYP3A4/5 Este de așteptat ca expunerea la camizestrant să scadă în cazul administrării în asociere cu inductori moderați și puternici ai CYP3A4/5. Din punct de vedere clinic, o doză unică de camizestrant de 75 mg administrată oral în asociere cu doze repetate de carbamazepină, un inductor puternic al CYP3A4/5, a determinat rapoarte ale mediilor geometrice pentru camizestrant de 0,41 [IÎ 90%: 0,37, 0,46] pentru Cmax și respectiv 0,29 [IÎ 90%: 0,28, 0,32] pentru ASC. Trebuie evitată administrarea camizestrant în asociere cu un inductor puternic al CYP3A4/5 (inclusiv dar fără a se limita la: carbamazepină, fenitoină, rifampicină și sunătoare). Trebuie luată în considerare administrarea alternativă a unui medicament cu potențial redus sau absent de inducție a CYP3A4/5.

În cazul administrării concomitente de camizestrant în asociere cu ribociclib, plus un inductor moderat al CYP3A4/5 (inclusiv, dar fără a se limita la: de exemplu, bosentan, nafcilină, modafinil și fenobarbital), ajustarea dozei de camizestrant nu este necesară. În cazul administrării concomitente de camizestrant în asociere cu abemaciclib sau palbociclib, utilizarea unor astfel de inductori moderați ai CYP3A4/5 trebuie evitată prin trecerea la un alt medicament administrat concomitent (vezi pct. 5.2).

5 Inhibitori CYP3A4/5 Într-un studiu clinic, utilizarea concomitentă de itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4/5, a crescut media geometrică a Cmax și ASCinf ale camizestrant de 1,37 ori și, respectiv, de 1,90 ori. Administrarea camizestrant în asociere cu ribociclib trebuie evitată la pacienții care urmează tratament cu inibitori CYP3A4/5 puternici. În plus, este necesară administrarea cu precauție a camizestrant în asociere cu ribociclib și cu inibitori CYP3A4/5 slabi (de exemplu, clorzoxazonă și fosaprepitant) și moderați (de exemplu, aprepitant și diltiazem).

Efectele camizestrant asupra altor medicamente

Substraturi ale CYP2C9 și CYP2C19 Datele in vitro coroborate cu modelarea statică mecanistică arată cum camizestrant este un inhibitor ireversibil puternic, dependent de timp, al CYP2C9 și CYP2C19. Aceasta înseamnă că inhibarea este ireversibilă și, pentru a se restabili funcționalitatea, trebuie ca enzimele să fie sintetizate din nou. Prin urmare, camizestrant este de așteptat să crească nivelurile de expunere ale medicamentelor care sunt substraturi ale CYP2C9 și/sau CYP2C19. Nu sunt disponibile date clinice in vivo. Administrarea medicamentelor care sunt substraturi sensibile (inclusiv, dar fără a se limita la: clobazam, omeprazol, pantoprazol și proguanil) sau substraturi CYP2C9 și/sau CYP2C19 cu indice terapeutic îngust (inclusiv, dar fără a se limita la: fenitoină și warfarină) trebuie oprită cu cel puțin 2 săptămâni înainte de prima doză de Etcamah și aceste medicamente nu trebuie administrate timp de cel puțin 2 săptămâni după ultima doză de Etcamah.

Poate fi permisă administrarea cu precauție de camizestrant în asociere cu substraturi CYP2C9 moderat sensibile (inclusiv, dar fără a se limita la: flurbiprofen, siponimod și gliburidă) și/sau CYP2C19 (inclusiv, dar fără a se limita la: esomeprazol, voriconazol și lansoprazol); cu toate acestea, trebuie luate în considerare medicamente alternative, dacă este posibil.

Substraturi ale CYP3A4/5 Într-un studiu clinic, utilizarea concomitentă a camizestrant a crescut media geometrică a Cmax pentru midazolam, un substrat sensibil al CYP3A4/5, de 1,50 ori și, respectiv, ASC de 1,99 ori; prin urmare, camizestrant este un inhibitor slab al CYP3A4/5. Camizestrant trebuie utilizat cu precauție atunci când este administrat concomitent cu substraturi CYP3A4/5 sensibile (inclusiv, dar fără a se limita la: budesonidă, buspironă, dronedaronă, ivabradină, lurasidonă, midazolam, quetiapină, sildenafil și simvastatină). Substraturile CYP3A4/5 cu indice terapeutic îngust (de exemplu, alfentanil și fentanil) pot necesita ajustarea dozei și trebuie monitorizate atent.

Substraturi sensibile ale OATP1B1 Pe baza datelor in vitro, camizestrant este un inhibitor al OATP1B1. Prin urmare, camizestrant poate crește nivelurile de expunere la medicamentele care sunt substraturi ale OATP1B1, inclusiv, dar fără a se limita la, gliburidă și lovastatină. Nu sunt disponibile date clinice in vivo. Trebuie evitate medicamentele care au un indice terapeutic îngust și sunt substraturi sensibile ale OATP1B1. Medicamentele care sunt substraturi sensibile ale OATP1B1 pot fi administrate, dar este necesară prudență și pacienții trebuie monitorizați atent pentru posibile interacțiuni medicamentoase.

Substraturi sensibile ale BCRP Pe baza datelor in vitro, camizestrant este un inhibitor al proteinei de rezistență în cancerul mamar (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP). Prin urmare, camizestrant poate crește nivelurile de expunere ale medicamentelor care sunt substraturi BCRP. Nu sunt disponibile date clinice in vivo. Medicamentele care sunt substraturi BCRP sensibile, de exemplu rosuvastatina, sulfasalazina și sofosbuvir, pot fi administrate, dar este necesară prudență și pacienții trebuie monitorizați atent pentru posibile interacțiuni medicamentoase. Trebuie evitate medicamentele care au un indice terapeutic îngust și sunt substraturi BCRP sensibile.

6 Substraturi sensibile ale gp-P Pe baza datelor in vitro, camizestrant este un inhibitor al glicoproteinei P (gp-P). Prin urmare, camizestrant poate crește nivelurile de expunere la medicamentele care sunt substraturi ale gp-P, inclusiv, dar fără a se limita la: edoxaban, digoxin, fexofenadină și dabigatran etexilat. Nu sunt disponibile date clinice in vivo. Trebuie evitate medicamentele care au un indice terapeutic îngust și sunt substraturi gp-P sensibile. Medicamentele care sunt substraturi sensibile ale gp-P pot fi administrate, dar este necesară prudență și pacienții trebuie monitorizați atent pentru posibile interacțiuni medicamentoase.

Substraturi sensibile ale CYP2B6 Pe baza datelor in vitro, camizestrant este un inhibitor al citocromului P450 2B6 (CYP2B6). Prin urmare, camizestrant poate crește nivelurile de expunere la medicamente care sunt substraturi ale CYP2B6. Nu sunt disponibile date clinice in vivo. Trebuie evitate medicamentele care sunt substraturi CYP2B6 sensibile, inclusiv, dar fără a se limita la: bupropionă, nevirapină, ketamină și ciclofosfamidă. Toate celelalte substraturi CYP2B6 pot fi administrate, dar este necesară prudență și pacienții trebuie monitorizați atent pentru posibile interacțiuni medicamentoase.

Medicamente cunoscute pentru prelungirea intervalului QT

Administrarea camizestrant în asociere cu ribociclib a fost studiată clinic, fiind observat un caz neletal de torsadă a vârfurilor la un pacient cu bradicardie și prelungire a intervalului QTc la administrarea camizestrant în asociere cu ribociclib. Se recomandă monitorizarea clinică a pacienților și ajustarea dozelor așa cum se specifică în RCP aprobat pentru ribociclib. Trebuie evitată administrarea în asociere cu alte medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QT și/sau prezintă un risc cunoscut de apariție a torsadei vârfurilor (de exemplu, ciprofloxacină, levofloxacină, ondansetron, escitalopram, venlafaxină, fluconazol, clorochină, halofantrină, claritromicină, azitromicină, haloperidol, metadonă, moxifloxacină, bepridil și pimozidă). Dacă utilizarea concomitentă nu poate fi evitată, monitorizați prin EKG așa cum este indicat clinic (vezi pct. 4.2).

ertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă

Pe baza mecanismului său de acțiune și a datelor preclinice, camizestrant poate cauza afectare fetală atunci când este administrat la o femeie gravidă. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să evite să rămână gravide pe durata tratamentului cu camizestrant. La femeile de vârstă fertilă trebuie efectuat un test de sarcină și rezultatul trebuie verificat să fie negativ înainte de inițierea tratamentului și trebuie luată în considerare repetarea testului pe toată durata tratamentului.

Contracepția la bărbați și femei

Femeile aflate la vârsta fertilă și bărbații cu partenere aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode de contracepție eficiente în timpul tratamentului cu camizestrant și în perioada de după finalizarea tratamentului cu camizestrant: cel puțin 4 săptămâni pentru femei și 1 săptămână pentru bărbați.

Sarcina

Nu există date privind utilizarea camizestrant la femeile gravide. Studiile la animale au arătat efecte toxice asupra funcției reproductive, inclusiv efecte letale asupra embrionului și distocie (vezi pct. 5.3). Pe baza rezultatelor din studiile la animale și a mecanismului său de acțiune, camizestrant nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă starea clinică a pacientelor impune tratamentul cu camizestrant.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă camizestrant și metaboliții săi sunt excretați în laptele matern. Pe baza rezultatelor din studiile la animale (vezi pct. 5.3), nu se poate exclude un risc pentru sugari. Alăptarea

7 trebuie întreruptă înainte de tratamentul cu camizestrant și nu trebuie reluată decât la 4 săptămâni după ultima doză (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

Nu există date privind efectele camizestrant asupra fertilităţii la om. Rezultate din studiile la animale au arătat efecte marcate ale camizestrant asupra organelor reproducătoare la masculii și femelele de șoarece, șobolan și câine, precum și efecte funcționale asupra fertilității la femele și masculi de șobolan (vezi pct. 5.3).