RCP · ERLOTINIB VIATRIS 150 mg

Tratamentul cu Erlotinib Viatris trebuie să fie supravegheat de către un medic cu experienţă în efectuarea tratamentelor antineoplazice.

Doze

Pacienţi cu neoplasm bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici Testarea statusului mutaţiei EGFR trebuie efectuată în conformitate cu indicaţiile aprobate (vezi pct.4.1).

Doza zilnică recomandată de Erlotinib Viatris este de 150 mg administrată cu cel puţin o oră înainte sau două ore după ingestia de alimente.

Pacienţi cu neoplasm pancreatic: Doza zilnică recomandată de Erlotinib Viatris este de 100 mg, administrată cu cel puţin o oră înainte de sau două ore după ingestia de alimente, în asociere cu gemcitabină (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru gemcitabină, pentru indicaţia de neoplasm pancreatic). Trebuie reevaluată continuarea tratamentului cu Erlotinib Viatris, la pacienţii care nu prezintă erupţii cutanate tranzitorii în primele 4-8 săptămâni de tratament (vezi pct. 5.1).

Când este necesară ajustarea dozei, aceasta trebuie scăzută cu câte 50 mg (vezi pct. 4.4).

Dacă Erlotinib Viatris nu este disponibil în concentraţiile de care aveți nevoie, ar trebui să luați alte medicamente disponibile pe piață.

Utilizarea concomitentă a substanţelor care reprezintă substraturi sau modulatori ai activităţii CYP3A4 poate face necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.5). 2 Pacienţi cu insuficienţă hepatică Erlotinibul se elimină prin metabolizare hepatică şi prin excreţie biliară. Deşi expunerea la erlotinib a fost similară la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child- Pugh 7-9) comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală, se recomandă prudenţă când se administrează Erlotinib Viatris la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Dacă apar reacţii adverse severe, trebuie luate în considerare reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu Erlotinib Viatris. Nu s-au studiat siguranţa şi eficacitatea administrării erlotinibului la pacienţii cu disfuncţie hepatică severă (AST/TGO şi ALT/TGP > 5 x LSVN). Nu este recomandată utilizarea Erlotinib Viatris la pacienţii cu disfuncţie hepatică severă (vezi pct. 5.2).

Pacienţi cu insuficienţă renală Nu s-au studiat siguranţa şi eficacitatea administrării erlotinibului la pacienţii cu insuficienţă renală (concentraţie plasmatică a creatininei > 1,5 ori limita superioară a valorilor normale). Conform datelor de farmacocinetică, nu par să fie necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (vezi pct. 5.2). Nu se recomandă utilizarea Erlotinib Viatris la pacienţii cu insuficienţă renală severă.

Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea administrării erlotinibului în cadrul indicaţiilor aprobate nu au fost stabilite la pacienţii cu vârsta sub 18 ani. Nu se recomandă utilizarea Erlotinib Viatris la copii şi adolescenţi.

Fumători S-a demonstrat că fumatul ţigărilor reduce expunerea la erlotinib cu 50-60%. Doza maximă tolerată la pacienţii fumători cu NSCLC a fost de 300 mg. Administrarea dozei de 300 mg în tratamentul de linia a doua după eşecul terapeutic al regimului de chimioterapie nu a demonstrat o îmbunătăţire a eficacităţii comparativ cu doza recomandată de 150 mg la pacienţii care continuă să fumeze. Datele cu privire la siguranţă pentru dozele de 300 mg şi 150 mg au fost comparabile; cu toate acestea, la pacienţii trataţi cu doza mai mare de erlotinib a existat o creştere numerică a cazurilor de erupţie cutanată tranzitorie, boală pulmonară interstițială şi diaree. Pacienţii fumători trebuie sfătuiţi să întrerupă fumatul (vezi pct. 4.4, 4.5, 5.1 şi 5.2).

Mod de administrare Administrare orală.

S-au efectuat studii privind interacţiunile numai la adulţi. Erlotinib şi alte substraturi pentru CYP In vitro, erlotinibul este un inhibitor puternic al CYP1A1 şi un inhibitor moderat al CYP3A4 şi CYP2C8,precum şi un inhibitor puternic al glucuronoconjugării prin intermediul UGT1A1. Importanţa fiziologică a inhibări iputernice a CYP1A1 nu este cunoscută, din cauza expresiei reduse a CYP1A1 în ţesuturile umane. Când erlotinib a fost administrat concomitent cu ciprofloxacină, un inhibitor moderat al CYP1A2, expunerea la erlotinib [ASC] a crescut semnificativ cu 39%, în timp ce nicio modificare semnificativă statistic a Cmax nu a fost observată. Similar, expunerea la metabolitul activ a crescut ASC cu aproximativ 60%, respectiv Cmax cu 48%. Relevanţa clinică a acestei creşteri nu a fost stabilită. Se recomandă precauţie în cazul administrării concomitente de erlotinib cu ciprofloxacină sau cu inhibitori puternici ai CYP1A2 (de exemplu, fluvoxamină). Dacă se observă reacţii adverse asociate cu administrarea de erlotinib, doza de erlotinib poate fi redusă. Tratamentul anterior sau administrarea concomitentă de Erlotinib Viatris nu modifică clearance-ul substraturilor tipice pentru CYP3A4, midazolam şi eritromicină, dar se pare că scade biodisponibilitatea pentru midazolam administrat pe cale orală, cu până la 24%. Într-un alt studiu clinic s-a demonstrat că erlotinibul nu modifică farmacocinetica paclitaxelului, substrat al CYP3A4/2C8, administrat concomitent. Prin urmare, sunt puţin probabile interacţiuni semnificative cu clearance-ul altor substraturi pentru CYP3A4. Inhibarea glucuronoconjugării poate determina interacţiuni cu medicamente care sunt substraturi ale UGT1A1 şi care se elimină exclusiv pe această cale. Pacienţii cu valori scăzute ale expresiei UGT1A1 sau tulburări genetice ale glucuronoconjugării (de exemplu boală Gilbert) pot prezenta concentraţii plasmatice crescute ale bilirubinei şi trebuie trataţi cu precauţie. La om, erlotinibul se metabolizează în ficat la nivelul citocromilor hepatici, în principal prin intermediul CYP3A4 şi în mai mică măsură, prin intermediul CYP1A2. Metabolizarea extrahepatică prin intermediul CYP3A4 la nivelul intestinului, prin intermediul CYP1A1 la nivelul plămânilor şi prin intermediul CYP1B1 în ţesutul tumoral poate contribui, de asemenea, la eliminarea erlotinibului prin metabolizare. Pot să apară interacţiuni potenţiale cu substanţe active care sunt metabolizate de către aceste enzime sau care sunt inhibitori sau inductori ale acestora. Inhibitorii puternici ai activităţii CYP3A4 reduc metabolizarea erlotinibului şi cresc concentraţiile plasmatice ale acestuia. Într-un studiu clinic, utilizarea concomitentă a erlotinibului cu ketoconazol (doză de 200 mg administrată de 2 ori pe zi, pe cale orală, timp de 5 zile), un inhibitor puternic al CYP3A4, a determinat o creştere a expunerii la erlotinib (creştere cu 86% a ASC şi creştere cu 69% a Cmax). De aceea, administrarea concomitentă de erlotinib cu un inhibitor puternic al CYP3A4, precum: antifungice azolice (ketoconazol, itraconazol, voriconazol), inhibitori ai proteazelor, eritromicină sau claritromicină, trebuie făcută cu precauţie. Dacă este necesar, doza de erlotinib trebuie redusă, în special dacă se observă toxicitate. Inductorii puternici ai activităţii CYP3A4 intensifică metabolizarea erlotinibului şi reduc semnificativ concentraţiile plasmatice ale acestuia. Într-un studiu clinic, utilizarea concomitentă a erlotinibului şi rifampicinei (doză de 600 mg administrată o dată pe zi, pe cale orală, timp de 7 zile), un puternic inductor al CYP3A4, a determinat o reducere cu 69% a valorii mediane a ASC a erlotinibului. Administrarea concomitentă a unei singure doze de 450 mg de erlotinib cu rifampicină a determinat o expunere medie la erlotinib (ASC) de 57,5% faţă de cea obţinută după administrarea unei singure doze de 150 mg erlotinib, în absenţa tratamentului cu rifampicină. Prin urmare, administrarea concomitentă de Erlotinib Viatris cu inductori CYP3A4 trebuie evitată. Pentru pacienţii care necesită tratament concomitent cu Erlotinib Viatris şi inductori puternici ai CYP3A4, cum este rifampicina, trebuie luată în considerare o creştere a dozei de până la 300 mg, cu monitorizarea atentă a siguranţei administrării (inclusiv a funcţiilor hepatice şi renale şi a electroliţilor plasmatici), şi dacă această doză este bine tolerată mai mult de 2 săptămâni, poate fi luată în considerare o creştere suplimentară a dozei de până la 450 mg, cu monitorizarea atentă a siguranţei administrării. Expunerea redusă poate să apară şi în cazul utilizării altor inductori, de exemplu fenitoină, carbamazepină, barbiturice sau sunătoare (Hypericum perforatum). Administrarea concomitentă a acestor substanţe active cu erlotinib trebuie făcută cu precauţie. Trebuie avute în vedere atunci când este posibil,alte tratamente, lipsite de activitate inductoare puternică a CYP3A4. Erlotinib şi anticoagulante de tip derivaţi de cumarină La pacienţii trataţi cu erlotinib s-au raportat interacţiuni cu anticoagulante de tip derivaţi de cumarină, incluzând warfarină, care au determinat creşterea International Normalized Ratio (INR) şi episoade de sângerare, care în unele cazuri au avut evoluţie letală. Pacienţii trataţi cu anticoagulante de tip derivaţi de cumarină trebuie monitorizaţi periodic pentru a observa orice modificări ale timpului de protrombină sau ale INR. Erlotinib şi statine Administrarea concomitentă de Erlotinib Viatris cu o statină poate creşte posibilitatea de apariţie a miopatiei indusă de statine, incluzând rabdomioliză, care a fost observată rar. Erlotinib şi statusul de fumător Rezultatele studiilor de interacţiune farmacocinetică, au evidenţiat reduceri de 2,8, 1,5 şi 9 ori pentru ASCinf, Cmax şi respectiv pentru concentraţia plasmatică la 24 ore, după administrarea erlotinib la fumători comparativ cu nefumători. Ca urmare, pacienţii care încă fumează trebuie încurajaţi să renunţe la fumat cât mai curând posibil, înainte de iniţierea tratamentului cu Erlotinib Viatris deoarece, în caz contrar, concentraţiile plasmatice sunt reduse. Pe baza datelor din studiul CURRENTS, nu s-a înregistrat nicio dovadă a vreunui beneficiu al dozei mai mari de 300 mg de erlotinib prin comparaţie cu doza recomandată de 150 mg la fumătorii activi. Datele cu privire la siguranţă pentru dozele de 300 mg şi 150 mg au fost comparabile; cu toate acestea, la pacienţii trataţi cu doza mai mare de erlotinib a existat o creştere numerică a cazurilor de erupţie cutanată tranzitorie, boală pulmonară interstițială şi diaree (vezi pct. 4.2, 4.5, 5.1 şi 5.2). Erlotinib şi inhibitori ai glicoproteinei P Erlotinibul este un substrat al glicoproteinei P, transportor al substanţelor active. Administrarea concomitentă de inhibitori ai Pgp, de exemplu ciclosporină şi verapamil, pot determina modificarea distribuţiei şi/sau a eliminării erlotinibului. Consecinţele acestei interacţiuni, de exemplu toxicitatea de la nivelul SNC, nu au fost stabilite. În astfel de situaţii, trebuie luate măsuri de precauţie. Erlotinib şi medicamente care modifică pH-ul Erlotinibul se caracterizează printr-o scădere a solubilităţii la pH peste 5. Medicamentele care modifică pH-ul la nivelul tractului gastrointestinal (GI) superior, pot afecta solubilitatea erlotinibului şi consecutiv, biodisponibilitatea acestuia. Administrarea concomitentă de erlotinib şi omeprazol, un inhibitor al pompei de protoni (IPP), a scăzut expunerea la erlotinib [ASC] cu 46% şi respectiv, concentraţia maximă (Cmax) cu 61%. Tmax sau timpul de înjumătăţire plasmatică nu s-au modificat. Administrarea concomitentă de erlotinib cu 300 mg ranitidină, un blocant al receptorilor H2, a scăzut expunerea la erlotinib [ASC] cu 33% şi respectiv,concentraţia plasmatică maximă [Cmax] cu 54%. Când Erlotinib Viatris este administrat concomitent cu astfel de medicamente, este puţin probabil să se compenseze reducerea expunerii prin creşterea dozei. Cu toate acestea, atunci când erlotinib a fost administrat într-o manieră eşalonată, cu 2 ore înainte sau 10 ore după administrarea de ranitidină 150 mg de două ori pe zi, expunerea la erlotinib [ASC] şi concentraţia plasmatică maximă [Cmax] au scăzut doar cu 15% şi respectiv 17%. Efectul antiacidelor asupra absorbţiei erlotinib nu a fost studiat dar absorbţia poate fi afectată, determinând concentraţii plasmatice mai scăzute. În concluzie, administrarea concomitentă de erlotinib cu inhibitori ai pompei de protoni trebuie evitată. Dacă utilizarea antiacidelor este considerată necesară în timpul tratamentului cu Erlotinib Viatris, acestea trebuie administrate cu cel puţin 4 ore înainte sau 2 ore după administrarea dozei zilnice de Erlotinib Viatris. Dacă utilizarea ranitidinei este considerată necesară, aceasta trebuie administrată într-o manieră eşalonată, de exemplu Erlotinib Viatris trebuie luat cu cel puţin 2 ore înainte sau 10 ore după doza de ranitidină. Erlotinib şi gemcitabină Într-un studiu de fază Ib, nu s-au observat efecte semnificative ale gemcitabinei asupra farmacocineticii erlotinibului şi nici efecte semnificative ale erlotinibului asupra farmacocineticii gemcitabinei. Erlotinib şi carboplatină/paclitaxel Erlotinib creşte concentraţiile plasmatice ale sărurilor de platină. Într-un studiu clinic, administrarea concomitentă de erlotinib, carboplatină şi paclitaxel a dus la creşterea cu 10,6% a ASC0-48 totale pentru sarea de platină. Deşi această diferenţă este semnificativ statistică, nu este considerată relevantă clinic. În practica clinică, pot fi alţi factori asociaţi care să determine o expunere crescută la carboplatină, cum este insuficienţa renală. Carboplatina sau paclitaxelul nu determină efecte semnificative asupra farmacocineticii erlotinibului. Erlotinib şi capecitabină Capecitabina poate creşte concentraţiile plasmatice ale erlotinibului. Când s-a administrat erlotinib în asociere cu capecitabină, a existat o creştere semnificativă statistic a ASC şi ocreştere până la limita superioară a valorilor normale a Cmax pentru erlotinib,comparativ cu valorile observate în alt studiu, în care erlotinibul a fost administrat în monoterapie. Erlotinibul nu determină efecte semnificative asupra farmacocineticii capecitabinei. Erlotinib şi inhibitori proteazomali Din cauza mecanismului de acţiune, este de aşteptat ca inhibitorii proteazomali, inclusiv bortezomib, să influenţeze efectulinhibitorilor EGFR, inclusiv al erlotinibului. Acest fapt este susţinut de date clinice limitate şi de studii preclinice, care demonstrează degradarea EGFR prin intermediul proteazomului.

Sarcina Nu există date adecvate privind administrarea erlotinib la gravide. Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat efecte teratogene sau parturiţie anormală. Cu toate acestea, nu pot fi excluse efectele adverse asupra sarcinii ţinând cont de faptul că studiile efectuate la şobolan şi iepure au demonstrat creşterea mortalităţii embrionare/fetale (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om nu este cunoscut. Femeile de vârstă fertilă Femeile de vârstă fertilă trebuie sfătuite să nu devină gravide în timpul utilizării Erlotinib Viatris. Trebuie utilizate măsuri contraceptive adecvate în timpul tratamentului şi încă 2 săptămâni după terminarea acestuia. La gravide, tratamentul trebuie continuat doar dacă beneficiul potenţial matern depăşeşte riscul fetal. Alăptarea La om, nu se cunoaşte dacă erlotinibul se excretează în lapte. Nu au fost efectuate studii pentru evaluarea impactului Erlotinib Viatris asupra producţiei de lapte sau a prezenţei medicamentului în laptele matern. Întrucât nu se cunosc posibilele efecte dăunătoare la sugar, mamele trebuie sfătuite să nu alăpteze în timpul tratamentului cu Erlotinib Viatris şi încă cel puţin 2 săptămâni după administrarea ultimei doze. Fertilitatea Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat afectarea fertilităţii. Cu toate acestea, nu pot fi excluse efectele adverse asupra fertilităţii ţinând cont de faptul că studiile efectuate la animale au demostrat efecte asupra parametrilor reproductivi (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om nu este cunoscut.