RCP · EPIDYOLEX 100 mg/ml

Tratamentul cu Epidyolex trebuie inițiat și supravegheat de către medicii cu experiență în tratarea epilepsiei.

Doze

Pentru SLG și SD

Doza inițială recomandată de canabidiol este de 2,5 mg/kg, cu administrare de două ori pe zi (5 mg/kg/zi), timp de o săptămână. După o săptămână, doza trebuie crescută la o doză de întreținere de 5 mg/kg, de două ori pe zi (10 mg/kg/zi). În funcție de răspunsul clinic individual și de toleranță, fiecare doză poate fi crescută ulterior în trepte săptămânale a câte 2,5 mg/kg, cu administrare de două ori pe zi (5 mg/kg/zi), până la o doză maximă recomandată de 10 mg/kg de două ori pe zi (20 mg/kg/zi).

Orice creșteri ale dozelor de peste 10 mg/kg/zi, până la doza maximă recomandată de 20 mg/kg/zi, trebuie efectuate luându-se în considerare raportul individual beneficiu/risc și cu respectarea schemei complete de monitorizare (vezi pct. 4.4).

Pentru CST

Doza inițială recomandată de canabidiol este de 2,5 mg/kg, cu administrare de două ori pe zi (5 mg/kg/zi), timp de o săptămână. După o săptămână, doza trebuie crescută la o doză de 5 mg/kg, de două ori pe zi (10 mg/kg/zi) și trebuie evaluate răspunsul clinic și toleranța. În funcție de răspunsul clinic individual și de toleranță, fiecare doză poate fi crescută ulterior în trepte săptămânale a câte 2,5 mg/kg, cu administrare de două ori pe zi (5 mg/kg/zi), până la o doză maximă recomandată de 12,5 mg/kg de două ori pe zi (25 mg/kg/zi).

Orice creșteri ale dozelor de peste 10 mg/kg/zi, până la doza maximă recomandată de 25 mg/kg/zi, trebuie efectuate luându-se în considerare raportul individual beneficiu/risc și cu respectarea schemei complete de monitorizare (vezi pct. 4.4).

Recomandările privind doza pentru SLG, SD și CST sunt prezentate rezumativ în tabelul următor:

Tabelul 1: Recomandări privind doza

Fiecare cutie de Epidyolex este furnizată împreună cu:

- Două seringi de 1 ml, cu gradații la fiecare 0,05 ml (fiecare gradație de 0,05 ml corespunde cu 5 mg canabidiol)

- Două seringi de 5 ml, cu gradații la fiecare 0,1 ml (fiecare gradație de 0,1 ml corespunde cu 10 mg canabidiol)

Dacă doza calculată este de 100 mg (1 ml) sau mai mică, trebuie utilizată seringa pentru administrare orală mai mică, de 1 ml.

Dacă doza calculată este depășește 100 mg (1 ml), trebuie utilizată seringa pentru administrare orală mai mare, de 5 ml.

Doza calculată trebuie rotunjită la cea mai apropiată valoare gradată.

Ajustarea dozei altor medicamente utilizate concomitent cu canabidiol

Pentru a gestiona posibilele interacțiuni cu alte medicamente și necesitatea ajustărilor specifice ale dozelor de canabidiol sau ale medicamentelor administrate concomitent, schema terapeutică trebuie evaluată de un medic cu experiență în tratarea pacienților care utilizează concomitent medicamente antiepileptice (MAE) (vezi secțiunile 4.4 și 4.5).

Oprirea tratamentului

Dacă administrarea canabidiol trebuie oprită, doza trebuie scăzută treptat. În studiile clinice, oprirea administrării canabidiol s-a efectuat prin reducerea dozei cu aproximativ 10% pe zi, timp de 10 zile. Poate fi necesară o reducere mai lentă sau mai rapidă a dozei, conform indicațiilor clinice, la recomandarea medicului prescriptor.

Doze omise

În cazul omiterii uneia sau mai multor doze, dozele omise nu trebuie compensate. Administrarea trebuie reluată conform schemei de tratament existente. În cazul omiterii dozelor mai mult de 7 zile, trebuie efectuată stabilirea treptată a dozei până la doza terapeutică.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Studiile clinice efectuate cu canabidiol în tratamentul SLG, SD și CST nu au inclus un număr suficient de pacienți cu vârsta peste 55 ani pentru a se putea stabili dacă aceștia răspund sau nu în mod diferit față de pacienții mai tineri.

În general, alegerea dozei pentru un pacient vârstnic trebuie efectuată cu prudență, începând de regulă cu cea mai mică valoare din intervalul de doze, ținând cont de frecvența mai mare a reducerii funcțiilor hepatice, renale sau cardiace, precum și de comorbidități sau de alte tratamente administrate concomitent (vezi pct. 4.4, la Afecțiune hepatocelulară și pct. 5.2).

Insuficiență renală

Canabidiolul poate fi administrat pacienților cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă, fără ajustarea dozei (vezi pct. 5.2). Nu există experiență la pacienți cu boală renală în stadiu terminal. Nu se cunoaște în ce măsură canabidiol este dializabil.

Insuficiență hepatică

Canabidiolul nu necesită ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A Child-Pugh).

Este necesară prudență la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (clasa B Child-Pugh) sau severă (clasa C Child-Pugh) (vezi pct. 4.3 și 4.4). Se recomandă administrarea unei doze inițiale mai reduse la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă. Stabilirea treptată a dozei trebuie efectuată după cum se detaliază în tabelul de mai jos.

Tabelul 2: Ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă

*Pot fi avute în vedere doze mai mari de canabidiol la pacienții cu insuficiență hepatică severă la care beneficiile potențiale depășesc riscurile.

Copii și adolescenți

Cu SLG și SD

Canabidiolul nu prezintă utilizare relevantă la copii cu vârsta sub 6 luni. Siguranța și eficacitatea canabidiol la copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 2 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Cu CST

Canabidiolul nu prezintă utilizare relevantă la copii cu vârsta sub 1 lună. Siguranța și eficacitatea canabidiol la copii cu vârsta cuprinsă între 1 lună și 2 ani nu au fost încă stabilite.

Datele disponibile în prezent la pacienți cu vârsta cuprinsă între 1 și 2 ani sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Mod de administrare

Administrare orală

Alimentele pot crește concentrațiile plasmatice de canabidiol și, prin urmare, acesta trebuie administrat cu consecvență cu sau fără alimente, inclusiv cu dieta ketogenă. Atunci când este administrat împreună cu alimente, trebuie avută în vedere o compoziție similară a alimentelor, dacă este posibil (vezi pct. 5.2).

Se recomandă administrarea orală; cu toate acestea, dacă este necesar, sonda nazogastrică și gastrostoma pot reprezenta moduri acceptabile de administrare enterală.

Pentru informații suplimentare privind utilizarea sondelor gastrice, vezi pct. 6.6.

Inductori ai CYP3A4 sau CYP2C19 Inductorul puternic al CYP3A4/2C19 rifampicină (600 mg, administrată o dată pe zi) a determinat scăderea concentrațiilor plasmatice de canabidiol și de 7-hidroxi-canabidiol (7-OH-CBD, un metabolit activ al canabidiolului) cu aproximativ 30%, respectiv 60%. Alți inductori puternici ai CYP3A4 și/sau CYP2C19, de exemplu carbamazepină, enzalutamidă, mitotan, sunătoare, administrați concomitent cu canabidiol, pot scădea de asemenea concentrațiile plasmatice de canabidiol și de 7-OH-CBD, într-o măsură similară. Aceste modificări pot determina o scădere a eficacității canabidiolului. Poate să fie necesară ajustarea dozei. Inhibitori ai UGT Canabidiolul este un substrat pentru UGT1A7, UGT1A9 și UGT2B7. Nu au fost efectuate studii formale privind interacțiunile medicamentoase cu canabidiol în cazul utilizării concomitente cu inhibitori ai UGT și, de aceea, este necesară prudență la administrarea concomitentă a unor medicamente care sunt inhibitori cunoscuți ai acestor UGT. Poate fi necesară reducerea dozei de canabidiol și/sau de inhibitor în cazul administrării concomitente. Tratamente concomitente cu MAE Farmacocinetica canabidiolului este complexă și poate cauza interacțiuni cu tratamentele concomitente cu MAE ale pacientului. Ca urmare, dozele de canabidiol și/sau de MAE utilizate concomitent trebuie ajustate în cadrul supravegherii medicale regulate, iar pacientul trebuie monitorizat îndeaproape, pentru eventuale reacții adverse la medicamente. De asemenea, trebuie luată în considerare monitorizarea concentrațiilor plasmatice. Potențialul de interacțiuni între medicamente cu alte MAE administrate concomitent a fost evaluat la voluntari sănătoși și la pacienți cu epilepsie, pentru clobazam, valproat, stiripentol și everolimus Clobazam În cazul în care canabidiol este administrat concomitent cu clobazam, pot apărea interacțiuni FC bidirecționale. Pe baza unui studiu efectuat la voluntari sănătoși, pot surveni concentrații plasmatice crescute (de 3-4 ori) ale N-desmetilclobazamului (un metabolit activ al clobazamului) în cazul asocierii cu canabidiol, mediate probabil de inhibarea CYP2C19, fără efecte asupra concentrațiilor plasmatice de clobazam. În plus, a existat o expunere crescută la 7-OH-CBD, pentru care aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) a crescut cu 47% (vezi pct. 5.2). Concentrațiile plasmatice crescute ale acestor substanțe active pot duce la efecte farmacologice accentuate și la o creștere a incidenței reacțiilor adverse la medicamente. Comparativ cu placebo, utilizarea concomitentă de canabidiol și clobazam crește incidența somnolenței și sedării (vezi pct. 4.4 și 4.8). Trebuie avută în vedere reducerea dozei de clobazam în cazul prezenței somnolenței și sedării la administrarea concomitentă de clobazam și canabidiol. Valproat Utilizarea concomitentă de canabidiol și valproat crește incidența valorilor serice crescute ale transaminazelor hepatice (vezi pct. 4.8). Mecanismul acestei interacțiuni rămâne necunoscut. Dacă survin creșteri semnificative clinic ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice, doza de canabidiol și/sau valproat administrat concomitent trebuie redusă sau administrarea trebuie oprită la toți pacienții, până când se observă revenirea valorilor serice ale transaminazelor hepatice la valorile normale. Sunt disponibile date insuficiente pentru evaluarea riscului administrării altor medicamente hepatotoxice concomitent cu canabidiol (vezi pct. 4.4). Utilizarea concomitentă de canabidiol și valproat crește incidența diareii și a evenimentelor de scădere a apetitului alimentar. Mecanismul acestei interacțiuni nu este cunoscut. Stiripentol Atunci când canabidiol a fost administrat în asociere cu stiripentol în cadrul unui studiu clinic efectuat la voluntari sănătoși, a existat o creștere a concentrațiilor plasmatice de stiripentol, cu 28% pentru concentrația plasmatică maximă măsurată (Cmax) și cu 55% pentru ASC. Cu toate acestea, la pacienți efectul a fost diminuat, cu o creștere a concentrațiilor de stiripentol de 17% pentru Cmax și de 30% pentru ASC. Importanța clinică a acestor rezultate nu a fost studiată. Pacientul trebuie monitorizat îndeaproape pentru reacții adverse la medicament. Everolimus Administrarea de canabidiol (12,5 mg/kg de două ori pe zi) concomitent cu substratul gp-P și CYP3A4 everolimus (5 mg) în cadrul unui studiu efectuat la voluntari sănătoși a determinat o creștere a expunerii la everolimus de aproximativ 2,5 ori, atât în ceea ce privește Cmax, cât și ASC. Se consideră că mecanismul acestei interacțiuni este reprezentat de inhibarea efluxului gp-P la nivel intestinal, ceea ce duce la o biodisponibilitate crescută a everolimusului, întrucât canabidiolul nu a afectat expunerea la midazolam în cadrul altui studiu privind interacțiunile. Timpul de înjumătățire plasmatică al everolimusului nu a fost afectat, ceea ce confirmă lipsa efectelor inhibitorii sistemice ale canabidiolului asupra activității gp-P și CYP3A4. Atunci când se inițiază administrarea de canabidiol la pacienți tratați cu everolimus, este necesară monitorizarea concentrațiilor terapeutice de medicament și ajustarea dozei în consecință. Atunci când se inițiază administrarea de everolimus la pacienți tratați cu o doză stabilă de canabidiol, se recomandă o doză inițială mai redusă de everolimus, cu monitorizarea terapeutică a medicamentului. Efectul posibil al canabidiol asupra altor medicamente Substraturi sensibile ale CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A9 și UGT2B7 Substraturi sensibile ale CYP1A2 Datele in vivo provenite din administrarea concomitentă a canabidiolului (750 mg de două ori pe zi), la starea de echilibru, cu o doză unică de cafeină (200 mg), un substrat sensibil al CYP1A2, au demonstrat o creștere a expunerii la cafeină cu 15% pentru Cmax, respectiv cu 95% pentru ASC, comparativ cu situația în care cafeina a fost administrată exclusiv. Aceste date arată că substanța canabidiol este un inductor slab al CYP1A2. Creșteri modeste similare ale expunerii pot fi observate în cazul altor substraturi ale CYP1A2 sensibile (de exemplu teofilină sau tizanidină). Importanța clinică a acestor constatări nu a fost studiată. Pacientul trebuie monitorizat îndeaproape pentru reacții adverse la medicament. Substraturi sensibile ale CYP2B6 Administrarea concomitentă de canabidiol (7,5 mg/kg de două ori pe zi) cu o doză unică de bupropionă (150 mg), un substrat sensibil al CYP2B6, a scăzut expunerea la bupropionă cu 19% pentru Cmax și 20% pentru ASC (comparativ cu bupropiona administrată în monoterapie), care se încadrează în variabilitatea observată și, prin urmare, nu este semnificativă clinic. Nu se cunosc modificările expunerilor la substraturile CYP2B6 atunci când sunt utilizate concomitent cu canabidiol în doze de peste 7,5 mg/kg de două ori pe zi. Substraturi sensibile ale CYP2C9 Administrarea concomitentă de canabidiol (7,5 mg/kg de două ori pe zi) cu o doză unică de tolbutamidă (500 mg), (un substrat moderat sensibil al CYP2C9), nu a dus la modificări ale concentrației plasmatice de tolbutamidă în comparație cu tolbutamida administrată în monoterapie. Se preconizează valori similare ale Cmax și ASC ale tolbutamidei în cazul administrării la starea de echilibru a canabidiolului (12,5 mg/kg de două ori pe zi) administrat concomitent cu o doză unică de tolbutamidă (500 mg), comparativ cu administrarea tolbutamidei în monoterapie. Nu este necesară ajustarea dozei pentru medicamentele care sunt substraturi ale CYP2C9 (de exemplu, fenitoină) atunci când sunt administrate concomitent cu canabidiol. Substraturi sensibile ale CYP2C19 Datele in vitro au demonstrat inhibarea CYP2C19 de către canabidiol, ceea ce poate determina concentrații plasmatice crescute ale medicamentelor care sunt metabolizate prin intermediul acestei izoenzime, de exemplu clobazam și omeprazol. Trebuie avută în vedere reducerea dozei medicamentelor administrate concomitent care sunt substraturi sensibile ale CYP2C19 sau care au un indice terapeutic îngust. Substraturi sensibile ale CYP2C8 Din cauza posibilei inhibări a activității enzimatice, trebuie avută în vedere reducerea dozei de substrat al CYP2C8, după cum este indicat din punct de vedere clinic, dacă apar reacții adverse la administrarea concomitentă cu canabidiol. Substraturi sensibile ale UGT1A9 Administrarea concomitentă de canabidiol (7,5 mg/kg de două ori pe zi) cu o doză unică de micofenolat mofetil (1 500 mg) a crescut expunerea la acid micofenolic (un substrat sensibil al UGT1A9) cu 16% pentru Cmax și 35% pentru ASC. O creștere a expunerii la acidul micofenolic cu 9% pentru Cmax și 58% pentru ASC este prevăzută atunci când micofenolatul mofetil (1 500 mg) a fost administrat concomitent cu administrarea dozei de canabidiol la starea de echilibru (12,5 mg/kg de două ori pe zi). Creșterea concentrației substraturilor UGT1A9 poate fi observată atunci când se utilizează concomitent cu canabidiol. Luați în considerare o reducere a dozei pentru substraturile UGT1A9 sensibile, cum ar fi acidul micofenolic, unde chiar și modificările minore ale concentrației pot duce la reacții adverse grave. Ajustați doza pe baza raționamentului clinic. Substraturi sensibile ale UGT2B7 Administrarea concomitentă de canabidiol (7,5 mg/kg de două ori pe zi) cu o doză unică de zidovudină (300 mg), un substrat sensibil al UGT2B7, a crescut expunerea la zidovudină cu 7% pentru Cmax și 19% pentru ASC (comparativ cu administrarea de zidovudină în monoterapie) pentru care nu se preconizează să fie semnificativă clinic. Nu se anticipează modificări semnificative clinic ale expunerilor plasmatice la zidovudină atunci când zidovudina este administrată concomitent cu doze de canabidiol la starea de echilibru (12,5 mg/kg de două ori pe zi). Nu este necesară ajustarea dozei pentru medicamentele care sunt substraturi ale UGT2B7 (de exemplu, lamotrigină) atunci când sunt administrate concomitent cu canabidiol. Evaluare in vitro a interacțiunii cu enzime UGT Metabolitul 7-carboxi-canabidiol (7-COOH-CBD) este un inhibitor al activității mediate de UGT1A1, UGT1A4 și UGT1A6 in vitro. Poate fi necesară reducerea dozei de substrat în cazul administrării canabidiol concomitent cu substraturi ale acestor UGT. Substraturi sensibile ale gp-P administrate pe cale orală Administrarea de canabidiol concomitent cu everolimus administrat pe cale orală, un substrat al gp-P și CYP3A4, a determinat creșterea biodisponibilității everolimusului, probabil din cauza inhibării efluxului everolimusului la nivel intestinal. Poate surveni creșterea expunerii la alte substraturi sensibile ale gp-P administrate pe cale orală (de exemplu sirolimus, tacrolimus, digoxin) în cazul administrării concomitente cu canabidiol. Trebuie avute în vedere monitorizarea terapeutică a medicamentului și reducerea dozei altor substraturi ale gp-P, atunci când se administrează pe cale orală concomitent cu canabidiol.

Sarcina Datele provenite din utilizarea canabidiol la femeile gravide sunt limitate. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauție, canabidiol nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care beneficiul potențial pentru mamă depășește în mod clar riscul potențial pentru făt. Alăptarea Nu există date clinice privind prezența canabidiol sau a metaboliților acestuia în laptele uman, efectele asupra sugarului alăptat sau efectele asupra producerii de lapte. Studiile la animale au evidențiat modificări toxicologice la puii alăptați, atunci când mama a fost tratată cu canabidiol (vezi pct. 5.3). Nu au fost efectuate studii la om privind excreția canabidiol în laptele matern. Deoarece canabidiolul se leagă în mare măsură de proteinele plasmatice și este probabil să treacă liber din plasmă în lapte, ca măsură de precauție, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului. Fertilitatea Nu sunt disponibile date la om privind efectul canabidiol asupra fertilității. Nu au fost observate efecte asupra capacității de reproducere a masculilor sau femelelor de șobolan în cazul administrării orale a unei doze de canabidiol de până la 150 mg/kg și zi (vezi pct. 5.3).