RCP · EPCLUSA 150mg/37,5mg

Tratamentul cu Epclusa trebuie inițiat și monitorizat de către un medic cu experiență în tratarea pacienților cu infecție cu VHC.

Doze

Doza recomandată de Epclusa la pacienții copii și adolescenți cu vârsta de 3 ani și peste este bazată pe greutatea corporală (după cum se detaliază în Tabelul 3) și poate fi luată cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2).

Este disponibilă o formulă de comprimate de Epclusa, pentru tratamentul infecției cronice cu VHC la pacienți. Consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Epclusa 400 mg/100 mg sau 200 mg/50 mg comprimate filmate.

Tabelul 1: Tratamentul recomandat și durata pentru adulți, indiferent de genotipurile de VHC

a. Include pacienți cu infecție concomitentă cu virusul imunodeficienței umane (HIV) și pacienți cu infecție cu VHC recurentă post-transplant hepatic (vezi pct. 4.4).

La utilizarea în asociere cu ribavirină, trebuie consultat, de asemenea, Rezumatul caracteristicilor produsului pentru medicamentul care conține ribavirină.

La adulți, se recomandă următoarele doze în cazul în care doza de ribavirină este fracționată în două prize zilnice și administrată împreună cu alimente:

Tabelul 2: Recomandări privind dozele de ribavirină la administrarea împreună cu Epclusa la adulți cu ciroză hepatică decompensată

Dacă se utilizează ribavirină la pacienții adulți cu infecție de genotip 3 cu ciroză hepatică compensată (pre-transplant sau post-transplant), doza recomandată de ribavirină este de 1000/1200 mg (1000 mg pentru pacienții adulți cu greutate corporală < 75 kg și 1200 mg pentru pacienții adulți cu greutate corporală ≥ 75 kg).

Pentru modificări ale dozei de ribavirină, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru medicamentul care conține ribavirină.

Tabelul 3: Tratamentul recomandat și durata pentru copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 3 și < 18 ani, indiferent de genotipurile de VHC, care utilizează Epclusa granule orale*

* Este disponibilă și o formulă de comprimate de Epclusa pentru tratamentul pacienților cu infecție cronică cu VHC. Consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Epclusa 400 mg/100 mg sau 200 mg/50 mg comprimate filmate.

Pacienții trebuie sfătuiți să ia o altă doză de Epclusa dacă apar vărsături în interval de 3 ore de la administrarea dozei. Dacă apar vărsături la mai mult de 3 ore după administrarea dozei, nu este necesară administrarea unui alt comprimat de Epclusa (vezi pct. 5.1).

Dacă pacienții omit o doză de Epclusa și realizează acest lucru la mai puțin de 18 ore de la momentul când doza trebuia luată în mod obișnuit, trebuie sfătuiți să ia doza suplimentară cât mai curând posibil; următoarea doză trebuie luată la ora obișnuită. Dacă au trecut mai mult de 18 ore, pacienții trebuie sfătuiți să aștepte și să ia următoarea doză de Epclusa la ora obișnuită. Pacienții trebuie sfătuiți să nu ia o doză dublă de Epclusa.

Pacienți adulți la care o schemă de tratament conținând un medicament care țintește NS5A a înregistrat un eșec

Poate fi luată în considerare asocierea Epclusa + ribavirină timp de 24 săptămâni (vezi pct. 4.4).

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei de Epclusa la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată.

Datele referitoare la siguranţă sunt limitate în cazul pacienților cu insuficiență renală severă (rata m2)estimată de filtrare glomerulară [ReFG] < 30 ml/minut și 1,73 şi cu insuficiență renală în stadiu terminal (IRST), care necesită hemodializă. Epclusa poate fi utilizat la aceşti pacienţi, fără ajustarea dozei, în situaţia în care nu sunt disponibile alte opţiuni de tratament relevante (vezi pct. 4.4, 5.1 şi 5.2).

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei de Epclusa la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă (clasele A, B sau C conform clasificării CPT) (vezi pct. 5.2). Siguranța și eficacitatea Epclusa au fost evaluate la pacienți cu ciroză hepatică clasa B conform clasificării CPT, dar nu și la pacienți cu ciroză hepatică clasa C conform clasificării CPT (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea Epclusa la copii cu vârsta sub 3 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Pentru administrare orală.

Epclusa poate fi luat cu sau fără alimente.

Pentru a facilita înghițirea Epclusa granule orale, se pot utiliza alimente sau apă, conform detaliilor de mai jos. Ca alternativă, Epclusa sub formă de granule orale se poate înghiți fără alimente sau apă.

Administrarea Epclusa granule orale cu alimente pentru a facilita înghițirea Pentru administrarea cu alimente în vederea facilitării înghițirii granulelor, pacienții trebuie instruiți să presare granulele pe una sau mai multe linguri cu alimente moi neacide, aflate la temperatura camerei sau sub temperatura camerei. Pacienții trebuie instruiți să ia Epclusa granule orale în decurs de 15 minute de la amestecarea ușoară cu alimente și să înghită întregul conținut fără a mesteca, pentru a evita gustul amar. Exemple de alimente neacide includ siropul de ciocolată și înghețata.

Administrarea Epclusa granule orale cu apă pentru a facilita înghițirea Pentru administrarea cu apă, pacienții trebuie instruiți că granulele pot fi plasate direct în gură și înghițite cu apă. Pacienții trebuie instruiți să înghită întregul conținut al plicului (plicurilor) fără să mestece.

Administrarea Epclusa granule orale fără alimente sau apă

Pentru administrare fără alimente sau apă, pacienții trebuie instruiți că granulele pot fi plasate direct în gură și înghițite. Pacienții trebuie instruiți să înghită întregul conținut al plicului (plicurilor) fără să mestece (vezi pct. 5.2).

Deoarece Epclusa conține sofosbuvir și velpatasvir, la utilizarea Epclusa poate apărea oricare dintre interacțiunile care au fost identificate separat pentru fiecare dintre aceste substanțe active. Potențialul Epclusa de a influența alte medicamente Velpatasvirul este un inhibitor al proteinei transportoare de medicamente gp-P, al proteinei de rezistență la neoplasmul mamar (BCRP, breast cancer resistance protein), al polipeptidei transportoare de anioni organici (OATP) 1B1 și al OATP1B3. Administrarea Epclusa concomitent cu medicamente care sunt substraturi ale acestor proteine transportoare poate determina creșterea expunerii la aceste medicamente. Vezi Tabelul 4 pentru exemple de interacțiuni cu substraturi sensibile ale gp-P (digoxină), BCRP (rosuvastatină) și OATP (pravastatină). Potențialul altor medicamente de a influența Epclusa Sofosbuvirul și velpatasvirul sunt substraturi ale proteinelor transportoare de medicamente gp-P și BCRP. Velpatasvirul este și un substrat al proteinei transportoare de medicamente OATP1B. In vitro, s-a observat un turnover metabolic lent al velpatasvirului mediat de CYP2B6, CYP2C8 și CYP3A4. Medicamentele care sunt inductori puternici ai gp-P și/sau inductori puternici ai CYP2B6, CYP2C8 sau CYP3A4 (de exemplu carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, rifampicină, rifabutină și sunătoare) pot determina scăderea concentrațiilor plasmatice de sofosbuvir sau velpatasvir, ducând la diminuarea efectului terapeutic al sofosbuvirului/velpatasvirului. Este contraindicată utilizarea acestor medicamente concomitent cu Epclusa (vezi pct. 4.3). Medicamentele care sunt inductori moderați ai gp-P și/sau inductori moderați ai CYP (de exemplu efavirenz, modafinil, oxcarbazepină sau rifapentină) pot determina scăderea concentrației plasmatice de sofosbuvir sau velpatasvir, ducând la diminuarea efectului terapeutic al Epclusa. Nu se recomandă administrarea concomitentă a acestor medicamente cu Epclusa (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitentă cu medicamente care inhibă gp-P sau BCRP poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice de sofosbuvir sau velpatasvir. Medicamentele care inhibă OATP, CYP2B6, CYP2C8 sau CYP3A4 pot determina creșterea concentrației plasmatice de velpatasvir. Nu se preconizează interacțiuni medicamentoase semnificative din punct de vedere clinic cu Epclusa, mediate de inhibitorii gp-P, BCRP, OATP sau CYP450; Epclusa poate fi administrat concomitent cu inhibitori ai gp-P, BCRP, OATP sau CYP. Pacienții tratați cu antagoniști ai vitaminei K Este recomandată o monitorizare atentă a valorilor INR (International Normalised Ratio) din cauza faptului că pot să apară modificări ale funcției hepatice în cursul tratamentului cu Epclusa. Impactul tratamentului pe bază de antivirale cu acţiune directă (AAD) asupra medicamentelor metabolizate la nivel hepatic Farmacocinetica medicamentelor metabolizate la nivel hepatic (de exemplu, medicamente imunosupresoare cum sunt inhibitorii de calcineurină) poate fi influenţată de modificările apărute în funcţia hepatică în timpul tratamentului cu AAD, dată fiind eliminarea virusului VHC. Interacțiuni între Epclusa și alte medicamente Tabelul 4 prezintă o enumerare a interacțiunilor medicamentoase stabilite sau potențial semnificative din punct de vedere clinic („↔”: valorile intervalului de încredere [IÎ] de 90% pentru raportul mediilor geometrice ale celor mai mici pătrate [GLSM, geometric least-squares mean] au fost cuprinse între limitele intervalului de interacțiune predefinit; „↑”: valorile s-au extins peste limita superioară a intervalului de interacțiune predefinit; „↓”: valorile s-au extins sub limita inferioară a intervalului de interacțiune predefinit). Interacțiunile medicamentoase descrise se bazează pe studii efectuate fie cu combinaţia sofosbuvir/velpatasvir, fie cu velpatasvir și sofosbuvir administrate individual, fie sunt interacțiuni medicamentoase preconizate care pot apărea la utilizarea sofosbuvirului/velpatasvirului. Tabelul nu include toate posibilitățile. Tabelul 4: Interacțiuni între Epclusa și alte medicamente Medicamentul în funcție de clasa terapeutică/ Mecanismul posibil al interacțiunii Efecte asupra concentrațiilor plasmatice de medicament. Raportul mediilor (interval de încredere de 90%)a,b Recomandări privind administrarea concomitentă cu Epclusa Activ Cmax ASC Cmin MEDICAMENTE PENTRU SCĂDEREA ACIDITĂȚII Solubilitatea velpatasvirului scade pe măsura creșterii pH-ului. Se preconizează că medicamentele care determină creșterea pH-ului gastric vor determina scăderea concentrației plasmatice de velpatasvir. Antiacide de exemplu hidroxid de aluminiu sau de magneziu, carbonat de calciu (Creșterea pH-ului gastric) Interacțiunea nu a fost studiată. Se preconizează: ↔ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir Se recomandă administrarea separată a antiacidului la un interval 4 ore față de administrarea Epclusa. Antagoniști ai receptorilor H2 Famotidină (doză unică de 40 mg)/ sofosbuvir/velpatasvir (doză unică de 400/100 mg)c Famotidină administrată simultan cu Epclusad Cimetidinăe Nizatidinăe Ranitidinăe (Creșterea pH-ului gastric) Sofosbuvir ↔ ↔ Antagoniștii receptorilor H2 pot fi administrați simultan cu Epclusa sau decalat față de acesta, într-o doză care nu depășește dozele comparabile cu administrarea de două ori pe zi a famotidinei 40 mg. Velpatasvir ↓ 0,80 (0,70, 0,91) ↓ 0,81 (0,71, 0,91) Famotidină (doză unică de 40 mg)/ sofosbuvir/velpatasvir (doză unică de 400/100 mg)c Famotidină administrată cu

12 ore înainte de Epclusad

(Creșterea pH-ului gastric) Sofosbuvir ↓ 0,77 (0,68, 0,87) ↓ 0,80 (0,73, 0,88) Velpatasvir ↔ ↔ Medicamentul în funcție de clasa terapeutică/ Mecanismul posibil al interacțiunii Efecte asupra concentrațiilor plasmatice de medicament. Raportul mediilor (interval de încredere de 90%)a,b Recomandări privind administrarea concomitentă cu Epclusa Activ Cmax ASC Cmin Inhibitori ai pompei de protoni Omeprazol (20 mg o dată pe zi)/sofosbuvir/velpatasvir (doză unică de 400/100 mg în condiții de repaus alimentar)c Omeprazol administrat simultan cu Epclusad Lansoprazole Rabeprazole Pantoprazole Esomeprazole (Creșterea pH-ului gastric) Sofosbuvir ↓ 0,66 (0,55, 0,78) ↓ 0,71 (0,60, 0,83) Administrarea concomitentă cu inhibitori ai pompei de protoni nu este recomandată. Dacă se consideră necesară administrarea concomitentă, Epclusa trebuie administrat împreună cu alimente și cu

4 ore înainte de utilizarea

inhibitorului pompei de protoni, în doze maxime comparabile cu omeprazol

20 mg.

Velpatasvir ↓ 0,63 (0,50, 0,78) ↓ 0,64 (0,52, 0,79) Omeprazol (20 mg o dată pe zi)/sofosbuvir/velpatasvir (doză unică de 400/100 mg în condiții de aport alimentar)c Omeprazol administrat la

4 ore după Epclusad

(Creșterea pH-ului gastric) Sofosbuvir ↓ 0,79 (0,68, 0,92) ↔ Velpatasvir ↓ 0,67 (0,58, 0,78) ↓ 0,74 (0,63, 0,86) ANTIARITMICE Amiodaronă Nu se cunoaște efectul asupra concentrațiilor plasmatice de amiodaronă, velpatasvir și sofosbuvir. Administrarea concomitentă a amiodaronei cu o schemă terapeutică ce conține sofosbuvir poate determina bradicardie simptomatică gravă. A se utiliza numai dacă nu este disponibil niciun alt tratament alternativ. Dacă acest medicament se administrează concomitent cu Epclusa, se recomandă supravegherea atentă (vezi pct. 4.4 și 4.8). Digoxină Interacțiunea a fost studiată numai cu velpatasvir. Se preconizează: ↔ Sofosbuvir Administrarea Epclusa concomitent cu digoxină poate determina creșterea concentrației plasmatice de digoxină. Sunt necesare măsuri de precauție și se recomandă monitorizarea concentrației terapeutice de digoxină în cazul administrării concomitente cu Epclusa. Digoxină (doză unică de 0,25 mg)f /velpatasvir (doză unică de 100 mg) (Inhibarea gp-P) Nu a fost studiat efectul asupra expunerii la velpatasvir Se preconizează: ↔ Velpatasvir S-a observat: Digoxină ↑ 1,9 (1,7, 2,1) ↑ 1,3 (1,1, 1,6) Medicamentul în funcție de clasa terapeutică/ Mecanismul posibil al interacțiunii Efecte asupra concentrațiilor plasmatice de medicament. Raportul mediilor (interval de încredere de 90%)a,b Recomandări privind administrarea concomitentă cu Epclusa Activ Cmax ASC Cmin ANTICOAGULANTE Dabigatran etexilat (Inhibarea gp-P) Interacțiunea nu a fost studiată. Se preconizează: ↑ Dabigatran ↔ Sofosbuvir ↔ Velpatasvir Se recomandă monitorizarea clinică, identificarea semnelor de hemoragie și anemie, în cazul administrării Epclusa concomitent cu dabigatran etexilat. Efectuarea unui test de coagulare contribuie la identificarea pacienților cu risc crescut de hemoragie din cauza expunerii crescute la dabigatran. Antagoniști ai vitaminei K Interacțiunea nu a fost studiată. Este recomandată monitorizarea atentă a INR în cazul utilizării tuturor antagoniștilor vitaminei K, din cauza modificărilor funcției hepatice în cursul tratamentului cu Epclusa. ANTICONVULSIVANTE Fenitoină Fenobarbital (Inducerea gp-P și a CYP) Interacțiunea nu a fost studiată. Se preconizează: ↓ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir Este contraindicată administrarea Epclusa concomitent cu fenobarbital și fenitoină (vezi pct. 4.3). Carbamazepină (Inducerea gp-P și a CYP) Interacțiunea nu a fost studiată. Se preconizează: ↓ Velpatasvir Este contraindicată administrarea Epclusa concomitent cu carbamazepină (vezi pct. 4.3). S-a observat: Sofosbuvir ↓0,52 (0,43, 0,62) ↓ 0,52 (0,46, 0,59) Oxcarbazepină (Inducerea gp-P și a CYP) Interacțiunea nu a fost studiată. Se preconizează: ↓ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir Se preconizează că administrarea Epclusa concomitent cu oxcarbazepină va determina scăderi ale concentrației plasmatice de sofosbuvir și velpatasvir, ducând la diminuarea efectului terapeutic al Epclusa. Această administrare concomitentă nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Medicamentul în funcție de clasa terapeutică/ Mecanismul posibil al interacțiunii Efecte asupra concentrațiilor plasmatice de medicament. Raportul mediilor (interval de încredere de 90%)a,b Recomandări privind administrarea concomitentă cu Epclusa Activ Cmax ASC Cmin ANTIFUNGICE Ketoconazol Interacțiunea a fost studiată numai cu velpatasvir Se preconizează: ↔ Sofosbuvir Nu este necesară ajustarea dozei de Epclusa sau ketoconazol. Ketoconazol (200 mg de două ori pe zi)/velpatasvir (doză unică de 100 mg)d (Inhibarea gp-P și a CYP) Itraconazole Voriconazole Posaconazole Isavuconazole Nu a fost studiat efectul asupra expunerii la ketoconazol. Se preconizează: ↔ Ketoconazol S-a observat: Velpatasvir ↑ 1,3 (1,0, 1,6) ↑ 1,7 (1,4, 2,2) ANTIMICOBACTERIENE Rifampicină (600 mg o dată pe zi)/sofosbuvir (doză unică de 400 mg)d (Inducerea gp-P și a CYP) Nu a fost studiat efectul asupra expunerii la rifampicină. Se preconizează: ↔ Rifampicină Este contraindicată administrarea Epclusa concomitent cu rifampicina (vezi pct. 4.3). S-a observat: Sofosbuvir ↓ 0,23 (0,19, 0,29) ↓ 0,28 (0,24, 0,32) Rifampicină (600 mg o dată pe zi)/velpatasvir (doză unică de 100 mg) (Inducerea gp-P și a CYP) Nu a fost studiat efectul asupra expunerii la rifampicină. Se preconizează: ↔ Rifampicină S-a observat: Velpatasvir ↓ 0,29 (0,23, 0,37) ↓ 0,18 (0,15, 0,22) Rifabutină (Inducerea gp-P și a CYP) Interacțiunea nu a fost studiată. Se preconizează: ↓ Velpatasvir Este contraindicată administrarea Epclusa concomitent cu rifabutină (vezi pct. 4.3). S-a observat: Sofosbuvir ↓ 0,64 (0,53, 0,77) ↓ 0,76 (0,63, 0,91) Rifapentină (Inducerea gp-P și a CYP) Interacțiunea nu a fost studiată. Se preconizează: ↓ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir Se preconizează că administrarea Epclusa concomitent cu rifapentina va determina scăderea concentrației de sofosbuvir și velpatasvir, ducând la diminuarea efectului terapeutic al Epclusa. Această administrare concomitentă nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Medicamentul în funcție de clasa terapeutică/ Mecanismul posibil al interacțiunii Efecte asupra concentrațiilor plasmatice de medicament. Raportul mediilor (interval de încredere de 90%)a,b Recomandări privind administrarea concomitentă cu Epclusa Activ Cmax ASC Cmin MEDICAMENTE ANTIVIRALE ANTI-HIV: INHIBITORI DE REVERSTRANSCRIPTAZĂ Fumarat de tenofovir disoproxil S-a demonstrat că Epclusa determină creșterea expunerii la tenofovir (inhibarea gp-P). Creșterea expunerii la tenofovir (ASC și Cmax) a fost de aproximativ 40-80% în timpul tratamentului concomitent cu Epclusa și fumarat de tenofovir disoproxil/emtricitabină ca parte a diferitelor scheme de tratament pentru HIV. Pacienții cărora li se administrează fumarat de tenofovir disoproxil concomitent cu Epclusa trebuie monitorizați din punct de vedere al reacțiilor adverse asociate cu fumaratul de tenofovir disoproxil. Trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru produsul care conține fumarat de tenofovir disoproxil, pentru recomandări privind monitorizarea renală (vezi pct. 4.4). Efavirenz/emtricitabină/fuma rat de tenofovir disoproxil (600/200/300 mg o dată pe zi)/ sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg o dată pe zi)c, d Efavirenz ↔ ↔ ↔ Se preconizează că administrarea Epclusa concomitent cu efavirenz/emtricitabină/fumara t de tenofovir disoproxil va determina scăderea concentrației de velpatasvir. Administrarea Epclusa concomitent cu scheme de tratament care conțin efavirenz nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Sofosbuvir ↑ 1,4 (1,1, 1,7) ↔ Velpatasvir ↓ 0,53 (0,43, 0,64) ↓ 0,47 (0,39, 0,57) ↓ 0,43 (0,36, 0,52) Emtricitabină/rilpivirină/ fumarat de tenofovir disoproxil (200/25/300 mg o dată pe zi)/ sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg o dată pe zi)c, d Rilpivirină ↔ ↔ ↔ Nu este necesară ajustarea dozei de Epclusa sau emtricitabină/rilpivirină/ fumarat de tenofovir disoproxil. Sofosbuvir ↔ ↔ Velpatasvir ↔ ↔ ↔ MEDICAMENTE ANTIVIRALE ANTI-HIV: INHIBITORI AI PROTEAZEI HIV Atazanavir potențat cu ritonavir (300/100 mg o dată pe zi) + emtricitabină/fumara t de tenofovir disoproxil (200/300 mg o dată pe zi)/ sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg o dată pe zi)c, d Atazanavir ↔ ↔ ↑ 1,4 (1,2, 1,6) Nu este necesară ajustarea dozei de Epclusa, atazanavir (potențat cu ritonavir) sau emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil. Ritonavir ↔ ↑ 1,3 (1,5, 1,4) Sofosbuvir ↔ ↔ Velpatasvir ↑ 1,6 (1,4, 1,7) ↑ 2,4 (2,2, 2,6) ↑ 4,0 (3,6, 4,5) Darunavir potențat cu ritonavir (800/100 mg o dată pe zi) + emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil (200/300 mg o dată pe zi)/ sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg o dată pe zi)c, d Darunavir ↔ ↔ ↔ Nu este necesară ajustarea dozei de Epclusa, darunavir (potențat cu ritonavir) sau emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil. Ritonavir ↔ ↔ ↔ Sofosbuvir ↓ 0,62 (0,54, 0,71) ↓ 0,72 (0,66, 0,80) Velpatasvir ↓ 0,76 (0,65, 0,89) ↔ ↔ Medicamentul în funcție de clasa terapeutică/ Mecanismul posibil al interacțiunii Efecte asupra concentrațiilor plasmatice de medicament. Raportul mediilor (interval de încredere de 90%)a,b Recomandări privind administrarea concomitentă cu Epclusa Activ Cmax ASC Cmin Lopinavir potențat cu ritonavir (4x200 mg/50 mg o dată pe zi) + emtricitabină/ fumarat de tenofovir disoproxil (200/300 mg o dată pe zi)/sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg o dată pe zi)c, d Lopinavir ↔ ↔ ↔ Nu este necesară ajustarea dozei de Epclusa, lopinavir (potențat cu ritonavir) sau emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil. Ritonavir ↔ ↔ ↔ Sofosbuvir ↓ 0,59 (0,49, 0,71) ↓ 0,7 (0,6, 0,8) Velpatasvir ↓ 0,70 (0,59, 0,83) ↔ ↑ 1,6 (1,4, 1,9) MEDICAMENTE ANTIVIRALE ANTI-HIV: INHIBITORI AI INTEGRAZEI Raltegravir (400 mg de două ori pe zi)g + emtricitabină/ fumarat de tenofovir disoproxil (200/300 mg o dată pe zi)/sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg o dată pe zi)c, d Raltegravir ↔ ↔ ↓ 0,79 (0,42, 1,5) Nu este necesară ajustarea dozei de Epclusa, raltegravir sau emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil. Sofosbuvir ↔ ↔ Velpatasvir ↔ ↔ ↔ Elvitegravir/cobicistat/ emtricitabină/fumarat de tenofovir alafenamidă (150/150/200/10 mg o dată pe zi)/sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg o dată pe zi)c, d Elvitegravir ↔ ↔ ↔ Nu este necesară ajustarea dozei de Epclusa sau elvitegravir/cobicistat/ emtricitabină/fumarat de tenofovir alafenamidă. Cobicistat ↔ ↔ ↑ 2,0 (1,7, 2,5) Tenofovir alafenamidă ↔ ↔ Sofosbuvir ↔ ↑ 1,4 (1,2, 1,5) Velpatasvir ↑ 1,3 (1,2, 1,5) ↑ 1,5 (1,4, 1,7) ↑ 1,6 (1,4, 1,8) Elvitegravir/cobicistat/ emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil (150/150/200/300 mg o dată pe zi)/sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg o dată pe zi)c, d Elvitegravir ↔ ↔ ↔ Nu este necesară ajustarea dozei de Epclusa sau elvitegravir/cobicistat/ emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil. Cobicistat ↔ ↔ ↑ 1,7 (1,5, 1,9) Sofosbuvir ↔ ↔ Velpatasvir ↔ ↔ ↑ 1,4 (1,2, 1,5) Dolutegravir (50 mg o dată pe zi)/sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg o dată pe zi) Dolutegravir ↔ ↔ ↔ Nu este necesară ajustarea dozei de Epclusa sau dolutegravir. Sofosbuvir ↔ ↔ Velpatasvir ↔ ↔ ↔ PREPARATE PE BAZĂ DE PLANTE Sunătoare (Inducerea gp-P și a CYP) Interacțiunea nu a fost studiată. Se preconizează: ↓ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir Este contraindicată administrarea Epclusa împreună cu preparate care conţin sunătoare (vezi pct. 4.3). Medicamentul în funcție de clasa terapeutică/ Mecanismul posibil al interacțiunii Efecte asupra concentrațiilor plasmatice de medicament. Raportul mediilor (interval de încredere de 90%)a,b Recomandări privind administrarea concomitentă cu Epclusa Activ Cmax ASC Cmin INHIBITORI AI HMG-CoA REDUCTAZEI Atorvastatină (doză unică de

40 mg) + sofosbuvir /

velpatasvir (400/ 100 mg o dată pe zi)d S-a observat: Atorvastatină ↑ 1,7 (1,5, 1,9) ↑ 1,5 (1,5, 1,6) Nu este necesară ajustarea dozei de Epclusa sau atorvastatină. Rosuvastatină Interacțiunea a fost studiată numai cu velpatasvir Se preconizează: ↔ Sofosbuvir Administrarea Epclusa concomitent cu rosuvastatina determină creșterea concentrației plasmatice de rosuvastatină, care este asociată cu un risc crescut de miopatie, inclusiv rabdomioliză. Rosuvastatina, într-o doză care nu depășește

10 mg, poate fi administrată

concomitent cu Epclusa. Rosuvastatină (doză unică de

10 mg)/velpatasvir (100 mg o

dată pe zi)d (Inhibarea OATP1B și a BCRP) S-a observat: Rosuvastatină ↑ 2,6 (2,3, 2,9) ↑ 2,7 (2,5, 2,9) Nu a fost studiat efectul asupra expunerii la velpatasvir Se preconizează: ↔ Velpatasvir Pravastatină Interacțiunea a fost studiată numai cu velpatasvir Se preconizează: ↔ Sofosbuvir Nu este necesară ajustarea dozei de Epclusa sau pravastatină. Pravastatină (doză unică de

40 mg)/velpatasvir (100 mg o

dată pe zi)d (Inhibarea OATP1B) S-a observat: Pravastatină ↑ 1,3 (1,1, 1,5) ↑ 1,4 (1,2, 1,5) Nu a fost studiat efectul asupra expunerii la velpatasvir Se preconizează: ↔ Velpatasvir Alte statine Se preconizează: ↑ Statine Nu se pot exclude interacțiunile cu alți inhibitori ai HMG-CoA reductazei. În cazul administrării concomitente cu Epclusa, trebuie monitorizate cu atenție reacțiile adverse la statine și trebuie luată în considerare utilizarea unor doze reduse de statine, în cazul în care acestea sunt necesare. ANALGEZICE NARCOTICE Metadonă (Tratament de întreținere cu metadonă [30 până la 130 mg/zi])/sofosbuvir (400 mg o dată pe zi)d R-metadonă ↔ ↔ ↔ Nu este necesară ajustarea dozei de Epclusa sau metadonă. S-metadonă ↔ ↔ ↔ Sofosbuvir ↔ ↑ 1,3 (1,0, 1,7) Metadonă Interacțiunea a fost studiată numai cu sofosbuvir Se preconizează: ↔ Velpatasvir Medicamentul în funcție de clasa terapeutică/ Mecanismul posibil al interacțiunii Efecte asupra concentrațiilor plasmatice de medicament. Raportul mediilor (interval de încredere de 90%)a,b Recomandări privind administrarea concomitentă cu Epclusa Activ Cmax ASC Cmin IMUNOSUPRESOARE Ciclosporină (doză unică de 600 mg)/ sofosbuvir (doză unică de 400 mg)f Ciclosporină ↔ ↔ Nu este necesară ajustarea dozei de Epclusa sau ciclosporină la iniţierea administrării concomitente. După aceea, poate fi necesară monitorizarea atentă şi o posibilă ajustare a dozei de ciclosporină. Sofosbuvir ↑ 2,5 (1,9, 3,5) ↑ 4,5 (3,3, 6,3) Ciclosporină (doză unică de 600 mg)f / velpatasvir (doză unică de 100 mg)d Ciclosporină ↔ ↓ 0,88 (0,78, 1,0) Velpatasvir ↑ 1,6 (1,2, 2,0) ↑ 2,0 (1,5, 2,7) Tacrolimus (5 mg o dată pe zi)f /sofosbuvir (doză unică de 400 mg)d Tacrolimus ↓ 0,73 (0,59, 0,90) ↑ 1,1 (0,84, 1,4) Nu este necesară ajustarea dozei de Epclusa sau tacrolimus la iniţierea administrării concomitente. După aceea, poate fi necesară monitorizarea atentă şi o posibilă ajustare a dozei de tacrolimus. Sofosbuvir ↓ 0,97 (0,65, 1,4) ↑ 1,1 (0,81, 1,6) Tacrolimus Nu a fost studiat efectul asupra expunerii la velpatasvir. Se preconizează: ↔ Velpatasvir CONTRACEPTIVE ORALE Norgestimat/etinilestradiol (norgestimat 0,180 mg/0,215 mg/0,25 mg/ etinilestradiol 0,025 mg)/ sofosbuvir (400 mg o dată pe zi)d Norelgestromi n ↔ ↔ ↔ Nu este necesară ajustarea dozei de contraceptive orale. Norgestrel ↔ ↑ 1,2 (0,98, 1,5) ↑ 1,2 (1,0, 1,5) Etinilestradiol ↔ ↔ ↔ Norgestimat/etinilestradiol (norgestimat 0,180 mg/ 0,215 mg/0,25 mg/ etinilestradiol 0,025 mg)/ velpatasvir (100 mg o dată pe zi)d Norelgestromi n ↔ ↔ ↔ Norgestrel ↔ ↔ ↔ Etinilestradiol ↑ 1,4 (1,2, 1,7) ↔ ↓ 0,83 (0,65, 1,1) a. Raportul mediilor (IÎ 90%) parametrilor farmacocinetici pentru medicamentele administrate concomitent exclusiv cu un medicament de studiu sau în asociere cu ambele medicamente de studiu. Niciun efect = 1,00. b. Toate studiile privind interacțiunile au fost efectuate la voluntari sănătoși. c. Administrat ca Epclusa. d. Intervalul de 70-143% în cadrul căruia nu apar interacțiuni farmacocinetice. e. Acestea sunt medicamente din cadrul aceleiași clase, pentru care se preconizează interacțiuni similare. f. Limita intervalului de bioechivalență/echivalență 80-125%. g. Intervalul de 50-200% în cadrul căruia nu apar interacțiuni farmacocinetice.

Sarcina Datele provenite din utilizarea sofosbuvirului, velpatasvirului sau a Epclusa la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puțin de 300 de rezultate obținute din sarcini). Sofosbuvir Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu a fost posibilă estimarea exactă a valorilor limită pentru expunerea la sofosbuvir la șobolan, comparativ cu expunerea la om, la doza clinică recomandată (vezi pct. 5.3). Velpatasvir Studiile la animale au evidențiat o posibilă legătură cu toxicitatea asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauție, nu este recomandată utilizarea de Epclusa în timpul sarcinii. Alăptarea Nu se cunoaște dacă sofosbuvirul, metaboliții sofosbuvirului sau ai velpatasvirului se excretă în laptele uman. Datele farmacocinetice disponibile la animale au evidențiat excreția velpatasvirului și a metaboliților sofosbuvirului în lapte. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Prin urmare, Epclusa nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Fertilitatea Nu sunt disponibile date referitoare la efectul Epclusa asupra fertilității la om. Studiile la animale nu au evidențiat efecte dăunătoare ale sofosbuvirului sau velpatasvirului asupra fertilității. În cazul administrării Epclusa concomitent cu ribavirină, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ribavirină pentru recomandări detaliate privind sarcina, contracepția și alăptarea.