RCP · ENZALUTAMIDA SANDOZ PHARMACEUTICALS 80 mg

Tratamentul cu enzalutamidă trebuie inițiat și supravegheat de medici specialiști, cu experiență în tratamentul medical al neoplasmului de prostată.

Doze

Doza recomandată este 160 mg enzalutamidă (patru comprimate filmate de 40 mg sau două comprimate filmate de 80 mg) ca doză unică administrată pe cale orală.

La pacienții cu CPRC sau mCPSH la care nu s-a efectuat orhiectomie bilaterală, în timpul tratamentului trebuie continuată castrarea medicamentoasă cu un analog de hormon eliberator al hormonului luteinizant (LHRH).

Pacienții cu nmCPSH cu risc crescut de RBC pot fi tratați cu Enzalutamidă Sandoz Pharmaceuticals cu sau fără analog de LHRH. Pentru pacienții cărora li se administrează Enzalutamidă Sandoz Pharmaceuticals cu sau fără analog de LHRH, tratamentul poate fi suspendat dacă pacienții cărora li se administrează Enzalutamidă Sandoz Pharmaceuticals cu sau fără analog de LHRH, tratamentul poate fi suspendat dacă PSA este nedetectabil (< 0,2 ng/ml) după 36 de săptămâni de terapie. Tratamentul trebuie să fie reinițiat când PSA a crescut la ≥ 2,0 ng/ml pentru pacienții la care s-a efectuat prostatectomie radicală sau la ≥ 5,0 ng/ml pentru pacienții care au beneficiat de radioterapie primară anterioară. Dacă PSA este detectabil (≥ 0,2 ng/ml) după 36 de săptămâni de terapie, tratamentul trebuie continuat (vezi pct. 5.1).

Dacă un pacient omite doza de Enzalutamidă Sandoz Pharmaceuticals la ora obișnuită, doza prescrisă trebuie să fie administrată cât se poate de repede față de ora obișnuită. Dacă un pacient omite doza zilnică totală, tratamentul trebuie reluat în ziua următoare cu doza zilnică obișnuită. Dacă un pacient prezintă o toxicitate de Grad ≥ 3 sau o reacție adversă intolerabilă, administrarea trebuie întreruptă timp de o săptămână sau până când simptomele se ameliorează până la un Grad ≤ 2, apoi se reia tratamentul cu aceeași doză sau cu o doză scăzută (120 mg sau 80 mg) dacă este justificat.

Utilizarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP2C8

Dacă este posibil, trebuie evitată utilizarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP2C8. Dacă trebuie administrat concomitent un inhibitor puternic al CYP2C8, doza de enzalutamidă trebuie scăzută la 80 mg o dată pe zi. Dacă tratamentul concomitent cu inhibitor al CYP2C8 este întrerupt, doza de enzalutamidă trebuie să fie cea utilizată înainte de inițierea administrării inhibitorului puternic al CYP2C8 (vezi pct. 4.5).

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la persoanele vârstnice (vezi pct. 5.1. și 5.2).

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă (Clasa A, B sau respectiv C conform clasificării Child-Pugh). Cu toate acestea, a fost observat un timp crescut de înjumătățire plasmatică prin eliminare al enzalutamidei la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (vezi pct. 5.2). Se recomandă prudență la pacienții cu insuficiență renală severă sau cu boală renală în stadiu terminal (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți

Enzalutamida nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți în indicația privind tratamentul CPRC, mCPSH sau nmCPSH cu risc crescut de RBC la bărbații adulți.

Mod de administrare

Enzalutamidă Sandoz Pharmaceuticals este pentru administrare orală. Comprimatele filmate nu trebuie tăiate, sfărâmate sau mestecate, ele trebuie înghițite întregi, cu apă, și pot fi administrate cu sau fără alimente.

Potențialul altor medicamente de a afecta expunerea la enzalutamidă Inhibitori ai CYP2C8 CYP2C8 joacă un rol important în eliminarea enzalutamidei și în formarea metabolitului activ al acesteia. După administrarea orală a inhibitorului puternic al CYP2C8, gemfibrozil (600 mg de două ori pe zi) la bărbați sănătoși, aria de sub curbă (ASC) pentru enzalutamidă a crescut cu 326%, în timp ce Cmax a enzalutamidei a scăzut cu 18%. ASC pentru suma dintre enzalutamidă forma nelegată și metabolitul său activ în forma nelegată a crescut cu 77%, în timp ce Cmax a scăzut cu 19%. Inhibitorii puternici ai CYP2C8 (de exemplu gemfibrozil) se vor fi evitați sau se vor utiliza cu prudență în timpul tratamentului cu enzalutamidă. Dacă pacienților trebuie să li se administreze tratament concomitent cu un inhibitor puternic al CYP2C8, doza de enzalutamidă trebuie scăzută la 80 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.2). Inhibitori ai CYP3A4 CYP3A4 joacă un rol minor în metabolismul enzalutamidei. După administrarea pe cale orală a unui inhibitor puternic al CYP3A4, itraconazol (200 mg o dată pe zi), la bărbați sănătoși, ASC pentru enzalutamidă a crescut cu 41%, în timp ce Cmax a rămas nemodificată. ASC pentru suma dintre enzalutamidă forma nelegată plus metabolitul activ în forma nelegată a crescut cu 27%, iar Cmax a rămas nemodificată. Nu este necesară ajustarea dozei atunci când Enzalutamidă Sandoz Pharmaceuticals este administrat concomitent cu inhibitori ai CYP3A4. Inductori ai CYP2C8 si CYP3A4 După administrarea pe cale orală a unui inductor moderat al CYP2C8 și a unui inductor puternic al CYP3A4, rifampincina (600 mg o dată pe zi), la bărbați sănătoși, ASC pentru enzalutamidă plus metabolitul activ a scăzut cu 37% în timp ce Cmax a rămas nemodificată. Nu este necesară ajustarea dozei atunci când Enzalutamidă Sandoz Pharmaceuticals este administrat concomitent cu inductori ai CYP2C8 sau ai CYP3A4. Potențialul enzalutamidei de a modifica expunerea la alte medicamente Inducția enzimatică Enzalutamida este un inductor enzimatic potent și determină creșterea sintezei mai multor enzime și transportori; astfel, este anticipată interacțiunea cu multe medicamente utilizate frecvent, care sunt substraturi ale acestor enzime sau transportori. Scăderea concentrațiilor plasmatice poate fi semnificativă și poate conduce la pierderea sau scăderea efectului clinic. De asemenea, există riscul creșterii formării metaboliților activi. Enzimele care pot fi induse includ CYP3A la nivel hepatic și intestinal, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 și 5’ uridin-difosfo-glucuronoziltransferaza (UGT – enzime glucuronid-conjugate). De asemenea, pot fi induse proteinele de transport Gp-P și probabil și alți transportori, de exemplu, proteina 2 asociată rezistenței la poli-medicație (MRP2), proteina asociată rezistenței la cancerul mamar (BCRP) și polipeptida 1B1 transportoare de anioni organici (OATP1B1). Studiile in vivo au demonstrat că enzalutamida este un inductor puternic al CYP3A4 și un inductor moderat al CYP2C9 și CYP2C19. Administrarea enzalutamidei la pacienți cu neoplasm de prostată (160 mg o dată pe zi) concomitent cu doze unice administrate pe cale orală din substraturi CYP sensibile a avut ca rezultat o scădere de 86% a ASC pentru midazolam (substrat CYP3A4), o scădere cu 56% a ASC pentru warfarina S (substrat CYP2C9) și o scădere de 70% a ASC pentru omeprazol (substrat CYP2C19). UGT1A1 ar putea, de asemenea, să prezinte inducție enzimatică. În cadrul unui studiu clinic la pacienți cu NPRC în stadiu metastatic, Enzalutamidă Sandoz Pharmaceuticals (160 mg o dată pe zi) nu a avut niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii docetaxelului administrat pe cale intravenoasă (75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă, la fiecare 3 săptămâni). ASC a docetaxelului a scăzut cu 12% [raportul mediei geometrice (RMG) =0,882 (IÎ 90%: 0,767; 1,02)] în timp ce Cmax a scăzut cu 4% [RMG= 0,963 (IÎ 90%: 0,834; 1,11)]. Se anticipează interacțiuni cu anumite medicamente care sunt eliminate prin metabolizare sau transport activ. Dacă efectul lor terapeutic este de mare importanță pentru pacient, iar ajustările dozei nu se realizează cu ușurință în funcție de monitorizarea eficacității sau a concentrațiilor plasmatice, aceste medicamente vor fi evitate sau utilizate cu precauție. Riscul de afectare hepatică după administrarea de paracetamol se presupune a fi mai mare la pacienții care sunt tratați concomitent cu inductori enzimatici. Grupele de medicamente care pot fi afectate includ, dar nu sunt limitate la: • Analgezice (de exemplu fentanil, tramadol) • Antibiotice (de exemplu claritromicină, doxiciclină) • Medicamente antineoplazice (de exemplu, cabazitaxel) • Antiepileptice (de exemplu carbamazepină, clonazepam, fenitoină, primidonă, acid valproic) • Antipsihotice (de exemplu haloperidol) • Anticoagulante (de exemplu acenocumarol, warfarină, clopidogrel) • Beta-blocante (de exemplu bisoprolol, propranolol) • Blocante ale canalelor de calciu (de exemplu diltiazem, felodipină, nicardipină, nifedipină, verapamil) • Glicozide cardiace (de exemplu digoxin) • Corticosteroizi (de exemplu dexametazonă, prednisolon) • Medicamente antiretrovirale (de exemplu indinavir, ritonavir) • Hipnotice (de exemplu diazepam, midazolam, zolpidem) • Imunosupresoare (de exemplu tacrolimus) • Inhibitor al pompei de protoni (de exemplu omeprazol) • Statine metabolizate de CYP3A4 (de exemplu atorvastatină, simvastatină) • Medicamente de substituție a funcției tiroidiene (de exemplu levotiroxină) Potențialul deplin de inducție al enzalutamidei ar putea să nu apară decât după aproximativ o lună de la începerea tratamentului, atunci când au fost atinse concentrațiile plasmatice de echilibru pentru enzalutamidă, deși unele efecte de inducție pot fi vizibile mai devreme. Pacienții care utilizează medicamente care sunt substraturi de CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 sau UGT1A1 trebuie să fie evaluați în vederea diminuării posibile a efectelor farmacologice (sau accentuarea efectelor în cazul în care se formează metaboliți activi) în timpul primei luni de tratament cu enzalutamidă și dacă este adecvat, trebuie considerată ajustarea dozei. Având în vedere timpul lung de înjumătățire pentru enzalutamidă (5,8 zile, vezi pct. 5.2), efectele asupra enzimelor pot persista timp de o lună sau mai mult după oprirea administrării tratamentului cu enzalutamidă. La oprirea tratamentului cu enzalutamidă ar putea fi necesară scăderea treptată a dozei medicamentului administrat concomitent. Substraturi pentru CYP1A2 și CYP2C8 Enzalutamida (160 mg o dată pe zi) nu a determinat o modificare relevantă clinic a ASC sau Cmax pentru cafeină (substrat pentru CYP1A2) sau pentru pioglitazonă (substrat pentru CYP2C8). ASC pentru pioglitazonă a crescut cu 20%, în timp ce Cmax a scăzut cu 18%. ASC și Cmax pentru cafeină au scăzut cu 11% și respectiv 4%. Nu este indicată ajustarea dozei atunci când un substrat CYP1A2 sau CYP2C8 este administrat concomitent cu Enzalutamidă Sandoz. Substraturi pentru gp-P Datele in vitro arată că enzalutamida poate fi un inhibitor al transportorului glicoproteină-P (gp-P) de eflux. Un efect inhibitor ușor al enzalutamidei, în starea de echilibru, asupra gp-P a fost observat în cadrul unui studiu la pacienți cu cancer de prostată cărora li sa administrat pe cale orală o singură doză din proba gp-P cu substrat digoxin înainte și concomitent cu enzalutamidă (administrarea concomitentă a avut loc după cel puțin 55 de zile de administrare a unei doze zilnice de 160 mg de enzalutamidă). ASC și Cmax pentru digoxin au crescut cu 33% și, respectiv, 17%. Medicamentele cu indice terapeutic îngust care sunt substraturi pentru gp-P (de exemplu colchicină, dabigatran etexilat, digoxin) trebuie utilizate cu prudență atunci când se administrează concomitent cu enzalutamidă și poate fi necesară ajustarea dozelor pentru menținerea concentrațiilor plasmatice optime. Substraturi pentru BCRP În starea de echilibru, enzalutamida nu a cauzat o modificare semnificativă din punct de vedere clinic a expunerii la proba de rosuvastatină ca substrat pentru proteina asociată rezistenței la cancerul mamar (BCRP), administrată pacienților cu cancer de prostată cărora li s-a administrat oral o singură doză de rosuvastatină înainte și concomitent cu enzalutamidă (administrarea concomitentă a avut loc după cel puțin

55 de zile de administrare a unei doze zilnice de 160 mg de enzalutamidă). ASC pentru rosuvastatină a

scăzut cu 14%, în timp ce Cmax a crescut cu 6%. Nu este necesară ajustarea dozei atunci când un substrat BCRP este administrat concomitent cu enzalutamidă. Substraturi pentru MRP2, OAT3 și OCT1 Pe baza datelor obținute in vitro, inhibarea MRP2 (în intestin), precum și a transportorului organic de anioni

3 (OAT3) și a transportorului organic de cationi 1 (OCT1) (la nivel sistemic) nu poate fi exclusă. Teoretic,

inducția acestor transportori este, de asemenea, posibilă, iar efectul net este necunoscut în prezent. Medicamente care prelungesc intervalul QT Deoarece terapia de privare de hormoni androgeni poate prelungi intervalul QT, utilizarea concomitentă a Enzalutamidă Sandoz Pharmaceuticals cu medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QT sau medicamente capabile să inducă torsada vârfurilor cum sunt medicamentele antiaritmice clasa IA (de exemplu, chinidină, disopiramidă) sau clasa III (de exemplu, amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă), medicamente antiaritmice, metadonă, moxifloxacină, antipsihotice, etc. trebuie evaluată cu atenție (vezi pct. 4.4). Efectul alimentelor asupra expunerii la enzalutamidă Alimentele nu au un efect clinic semnificativ asupra gradului de expunere la enzalutamidă. În studii clinice, Enzalutamidă Sandoz Pharmaceuticals a fost administrată fără a avea în vedere alimentele.

Femei aflate la vârsta fertilă Nu există date clinice asupra utilizării Enzalutamidă Sandoz Pharmaceuticals în sarcină și acest medicament nu este indicat pentru utilizarea la femei aflate la vârsta fertilă. Acest medicament poate provoca efecte adverse asupra fătului sau pierderea potențială a sarcinii, dacă este luat de către femeile gravide (vezi pct. 4.3, 5.3 și 6.6). Contracepția la bărbați și femei Nu se știe dacă enzalutamida sau metaboliții săi sunt prezenți în spermă. Dacă pacientul este implicat în activități sexuale cu o femeie gravidă, este necesară folosirea prezervativului pe parcursul și timp de 3 luni după oprirea tratamentul cu enzalutamidă. Dacă pacientul este implicat în activități sexuale cu o femeie aflată la vârstă fertilă, este obligatorie folosirea prezervativului și a unei alte forme de contracepție pe parcursul și timp de 3 luni după oprirea tratamentului. Studiile la animale au evidențiat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Sarcina Enzalutamida nu este destinată pentru administrare la femei. Enzalutamida este contraindicată femeilor gravide sau care pot rămâne gravide (vezi pct. 4.3, 5.3 și 6.6). Alăptarea Enzalutamida nu este destinată pentru administrare la femei. Nu se cunoaște dacă enzalutamida este prezentă în laptele uman. La șobolan, enzalutamida și/sau metaboliții săi sunt secretați în lapte (vezi pct 5.3). Fertilitatea Studiile la animale au arătat că enzalutamida a afectat sistemul reproducător la masculii de șobolan și câine (vezi pct. 5.3).