RCP · ENTRANIN 100mg

Doze

Administrare la adulţi: Doza recomandată este de sildenafil 50 mg administrată cu aproximativ o oră înainte de activitatea sexuală.

În funcţie de eficacitate şi tolerabilitate, doza poate fi crescută la sildenafil 100 mg sau poate fi scăzută la sildenafil 25 mg* . Doza maximă recomandată este de sildenafil 100 mg . Frecvenţa maximă de administrare recomandată este o dată pe zi. Dacă Entranin se administrează în timpul mesei, instalarea efectului se face mai lent decât atunci când se administrează în condiţii de repaus alimentar (vezi pct. 5.2).

* Doza de 25 de mg nu este disponibilă la acest medicament. Pentru doze care nu se pot obține cu Entranin comprimate masticabile, sunt disponibile şi pot fi folosite alte medicamente cu substanţa activă sildenafil.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici Nu este necesară modificarea dozei la vârstnici (≥ 65 ani).

Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance-ul creatininei = 30 - 80 ml/min) se recomandă aceleaşi doze, similar cu cele prezentate în paragraful „Administrare la adulţi”.

Deoarece la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) clearance-ul sildenafilului este scăzut, trebuie luată în considerare o doză iniţială de sildenafil 25 mg . Pe baza eficacităţii şi tolerabilităţii, doza poate fi crescută treptat până la sildenafil 50 mg sau 100 mg, în funcţie de necesitate.

Insuficienţă hepatică Deoarece la pacienţii cu insuficienţă hepatică (de exemplu, ciroză) clearance-ul sildenafilului este scăzut, trebuie luată în considerare o doză iniţială de sildenafil 25 mg. Pe baza eficacităţii şi tolerabilităţii, doza poate fi crescută treptat până la sildenafil 50 mg sau 100 mg, în funcţie de necesitate.

Copii şi adolescenţi Entranin nu este indicat la persoane cu vârsta sub 18 ani.

Administrare la pacienţi aflaţi în tratament cu alte medicamente Cu excepţia ritonavirului, situaţie în care nu se recomandă administrarea concomitentă a sildenafilului ( vezi pct. 4.4), la pacienţii care utilizează concomitent inhibitori ai CYP3A4 (vezi pct. 4.5) trebuie luată în considerare administrarea unei doze iniţiale de sildenafil 25 mg.

Pentru a scădea la minim posibilitatea apariţiei hipotensiunii arteriale ortostatice la pacienţii aflaţi în tratament cu alfa-blocante, pacienţii trebuie să fie stabilizaţi hemodinamic sub tratamentul cu alfa- blocante înainte de a începe tratamentul cu sildenafil. În plus, trebuie avută în vedere iniţierea tratamentului cu sildenafil cu o doză de 25 mg (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Mod de administrare Administrare orală. Comprimatele trebuie mestecate înainte de a fi înghiţite.

Efectele altor medicamente asupra sildenafilului Studii in vitro: Metabolizarea sildenafilului este mediată în principal de citocromul P450 (CYP) prin izoenzimele 3A4 (calea principală) şi 2C9 (calea secundară). De aceea, inhibitorii acestor izoenzime pot scădea clearance–ul sildenafilului, iar inductorii acestor izoenzime pot creşte cleareance-ul sildenafilului. Studii in vivo: Datele farmacocinetice populaţionale din studiile clinice au evidenţiat o scădere a clearance-ului sildenafilului când acesta este administrat concomitent cu inhibitori ai izoenzimei CYP3A4 (cum sunt ketoconazol, eritromicină, cimetidină). Deşi nu s-a înregistrat o creştere a incidenţei reacţiilor adverse, la aceşti pacienţi trebuie luată în considerare utilizarea unei doze iniţiale de sildenafil 25 mg când se administrează concomitent cu inhibitori ai izoenzimei CYP3A4. La starea de echilibru, administrarea concomitentă de ritonavir (în doză de 500 mg de două ori pe zi), un inhibitor al proteazei HIV, care este şi un inhibitor puternic al citocromului P450, cu sildenafil (în doză unică de 100 mg), a determinat creşterea cu 300% (de 4 ori) a Cmax a sildenafilului şi cu 1000% (de 11 ori) a ASC (aria de sub curba concentraţiei în funcţie de timp) pentru sildenafil. La 24 ore concentraţia plasmatică de sildenafil a fost încă de aproximativ 200 ng/ml, comparativ cu 5 ng/ml atunci când sildenafilul a fost administrat în monoterapie. Această constatare este în concordanţă cu efectele marcate ale ritonavirului asupra unui spectru larg de substraturi ale citocromului P450. Sildenafilul nu a influenţat farmacocinetica ritonavirului. Pe baza acestor date farmacocinetice rezultă că administrarea concomitentă de sildenafil şi ritonavir nu este recomandată (vezi pct. 4.4) şi că în niciun caz doza maximă de sildenafil nu trebuie să depăşească 25 mg într-un interval de 48 ore. La starea de echilibru, administrarea concomitentă de saquinavir (în doză de 1200 mg de trei ori pe zi), un alt inhibitor al proteazei HIV şi al izoenzimei CYP3A4 cu sildenafil (în doză unică de 100 mg) a determinat creşterea cu 140% a Cmax a sildenafilului şi cu 210% a ASC pentru sildenafil. Sildenafilul nu a influenţat farmacocinetica saquinavirului (vezi pct. 4.2). Este posibil ca inhibitori mai puternici ai CYP3A4 cum sunt ketoconazolul şi itraconazolul să aibă efecte mai importante. Când sildenafilul a fost administrat în doză unică de 100 mg, concomitent cu eritromicina, un inhibitor moderat al CYP3A4 (în doză de 500 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile), la starea de echilibru, s-a înregistrat o creştere cu 182% a expunerii sistemice la sildenafil (ASC). La voluntarii sănătoşi de sex masculin nu s-a înregistrat nici un efect al azitromicinei (la doza de 500 mg pe zi, timp de 3 zile) asupra ASC, Cmax, Tmax, constantei vitezei de eliminare sau timpului consecutiv de înjumătăţire plasmatică ale sildenafilului sau ale principalilor metaboliţi circulanţi. La voluntari sănătoşi, cimetidina (800 mg) care este un inhibitor nespecific al CYP3A4, când a fost administrată concomitent cu sildenafilul (50 mg) a deteminat o creştere cu 56% a concentraţiei plasmatice de sildenafil. Sucul de grepfrut este un inhibitor slab al CYP3A4 implicat în metabolismul de la nivelul peretelui intestinal şi poate duce la o creştere mică a concentraţiei plasmatice de sildenafil. Dozele unice de antiacide (hidroxid de magneziu/hidroxid de aluminiu) nu au influenţat biodisponibilitatea sildenafilului. Deşi nu au fost realizate studii specifice de interacţiune cu toate medicamentele, studiile de farmacocinetică populaţionale au demonstrat că farmacocinetica sildenafilului nu a fost influenţată de tratamentul concomitent cu inhibitori ai CYP2C9 (cum sunt tolbutamida, warfarina, fenitoina), inhibitori ai CYP2D6 (cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei, antidepresivele triciclice), tiazide şi diuretice înrudite, diuretice de ansă sau diuretice care economisesc potasiul, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), blocanţi ai canalelor de calciu, antagonişti ai receptorilor beta-adrenergici sau activatori ai metabolismului CYP450 (cum sunt rifampicina şi barbituricele). Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi de sex masculin, administrarea concomitentă a antagonistului de endotelină, bosentan (inductor al CYP3A4[moderat], CYP2C9 şi posibil al CYP2C19), la starea de echilibru (125 mg de două ori pe zi) şi sildenafil la starea de echilibru (80 mg de 3 ori pe zi) a determinat scăderi de 62,6% şi 55,4% ale ASC şi respectiv Cmax pentru sildenafil. Astfel, este de aşteptat ca administrarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4, precum rifampicină, să determine scăderi mai mari ale concentraţiilor plasmatice de sildenafil. Nicorandil este un hibrid între un activator al canalelor de potasiu şi un nitrat. Datorită componentei nitrat, este posibil să determine o interacţiune puternică cu sildenafilul. Efectele sildenafilului asupra altor medicamente Studii in vitro: Sildenafilul este un inhibitor slab al izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4 (CI50> 150 µM) ale citocromului P450. Luând în considerare concentraţiile plasmatice maxime de sildenafil de aproximativ 1 µM realizate după administrarea dozelor recomandate, este puţin probabil ca sildenafilul să modifice clearance–ul substraturilor acestor izoenzime. Nu sunt disponibile date privind interacţiunile medicamentoase dintre sildenafil şi inhibitori nespecifici de fosfodiesteraze cum sunt teofilina sau dipiridamolul. Studii in vivo: În concordanţă cu efectele cunoscute ale sildenafilului asupra căii oxid nitric/GMPc (vezi pct. 5.1), s-a demonstrat că acesta potenţează efectele hipotensoare ale nitraţilor şi, de aceea, este contraindicată administrarea concomitentă a sildenafilului cu donori de oxid nitric sau cu orice forme de nitraţi (vezi pct. 4.3). Riociguat: studiile preclinice au arătat un efect suplimentar de scădere a tensiunii arteriale în cazul administrării concomitente de inhibitori ai PDE5 cu riociguat. În cadrul studiilor clinice, riociguat a determinat o creștere a efectelor hipotensoare ale inhibitorilor de PDE5. În cadrul populației studiate nu s-a evidențiat niciun efect favorabil clinic al acestei administrări concomitente. Administrarea concomitentă de riociguat cu inhibitori ai PDE5, inclusiv sildenafil, este contraindicată (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă de sildenafil la pacienţii trataţi cu blocante alfa-adrenergice poate determina la unii pacienţi susceptibili hipotensiune arterială simptomatică. Aceasta este mai probabil să apară în primele 4 ore după administrarea dozei de sildenafil (vezi pct. 4.2 şi 4.4). În 3 studii de interacţiune medicamentoasă specifică, alfa-blocantul doxazosin (4 mg şi 8 mg) şi sildenafilul (25 mg,

50 mg sau 100 mg) au fost administrate simultan pacienţilor cu hipertrofie benignă de prostată (HBP)

stabilizaţi sub tratamentul cu doxazosin. La grupele de pacienţi aflate în studiu au fost observate scăderi suplimentare medii ale tensiunii arteriale în clinostatism de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg şi, respectiv, 8/4 mmHg şi scăderi suplimentare medii ale tensiunii arteriale în ortostatism de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg şi, respectiv, 4/5 mmHg. La administrarea simultană de sildenafil şi doxazosin pacienţilor stabilizaţi sub tratamentul cu doxazosin, au fost raportate ocazional cazuri de hipotensiune arterială simptomatică. Aceste raportări au inclus ameţeli şi stare de confuzie, dar nu şi sincopă. Nu a fost observată nici o interacţiune semnificativă când sildenafilul (50 mg) a fost administrat concomitent cu tolbutamida (250 mg) sau warfarina (40 mg), ambele fiind metabolizate de către CYP2C9. Sildenafilul (50 mg) nu a potenţat acţiunea acidului acetilsalicilic (150 mg) de creştere a timpului de sângerare. Sildenafilul (50 mg) nu a potenţat efectele hipotensoare ale alcoolului etilic la voluntarii sănătoşi, cu media alcoolemiilor maxime de 80 mg/dl. S-a demonstrat că profilul reacţiilor adverse în cazul în care se administrează sildenafil la pacienţii care sunt în tratament cu un antihipertensiv aparţinând uneia din următoarele clase - diuretice, blocanţi beta-adrenergici, IECA, antagonişti ai angiotensinei II, antihipertensive cu acţiune vasodilatatoare periferică sau centrală, blocanţi ai neuronilor adrenergici, blocanţi ai canalelor de calciu, blocanţi ai receptorilor alfa-adrenergici - este similar cu profilul reacţiilor adverse al pacienţilor la care s-a administrat placebo. Într-un studiu de interacţiune specifică în care au fost incluşi pacienţi hipertensivi aflaţi în tratament cu amlodipină şi la care s-a administrat concomitent sildenafil (100 mg) s-a observat o scădere suplimentară a tensiunii arteriale sistolice în clinostatism de 8 mmHg. Scăderea suplimentară a tensiunii arteriale diastolice în clinostatism, a fost de 7 mmHg. Aceste scăderi suplimentare ale tensiunii arteriale au fost similare cu cele observate în cazul administrării de sildenafil în monoterapie la voluntari sănătoşi (vezi pct. 5.1). La starea de echilibru, sildenafilul (100 mg) nu a influenţat farmacocinetica inhibitorilor proteazei HIV, saquinavirul şi ritonavirul, ambele fiind substraturi ale CYP3A4. La voluntari bărbaţi sănătoşi, sildenafil la starea de echilibru (80 mg de trei ori pe zi.) a determinat o creştere de 49,8% a ASC a bosentanului şi o creştere de 42% a Cmax a bosentanului (125 mg de două ori pe zi). Adăugarea unei doze unice de sildenafil la sacubitril/valsartan la starea de echilibru la pacienții cu hipertensiune arterială a fost asociată cu o scădere semnificativ mai mare a tensiunii arteriale în comparație cu administrarea de sacubitril/valsartan în monoterapie. Prin urmare, se recomandă prudență la inițierea tratamentului cu sildenafil la pacienții tratați cu sacubitril/valsartan.

Entranin nu este indicat pentru utilizare la femei. Nu există studii adecvate şi bine controlate la femei gravide sau care alăptează. În studiile asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolan şi iepure, după administrarea orală de sildenafil nu au fost evidenţiate reacţii adverse semnificative. La voluntarii sănătoşi, după administrarea orală a unei doze unice de sildenafil 100 mg nu au fost observate modificări ale motilităţii sau morfologiei spermatozoizilor (vezi pct. 5.1).