RCP · ENDOXAN 1 g

Endoxan trebuie utilizat numai în cadrul unităţilor specializate în administrarea chimioterapiei citotoxice şi numai sub supravegherea unui medic cu experienţă în administrarea chimioterapiei antineoplazice (vezi pct. 6.6).

Doze

Endoxan trebuie administrat numai de medici cu experienţă.

Dozele trebuie adaptate individual pentru fiecare pacient.

Dacă nu este prescris într-un alt mod, dozele recomandate sunt următoarele:

- pentru tratamentul continuu la adulţi şi copii: 3 - 6 mg ciclofosfamidă anhidră/kg pe zi (echivalent cu 120anhidră/m2)240 mg ciclofosfamidă

- pentru tratamentul intermitent: 10-15 mg ciclofosfamidă anhidră/kg, echivalent cu 400-600 mg anhidră/m2)ciclofosfamidă la intervale de 2 până la 5 zile

- pentru tratamentul intermitent cu doze mari: de exemplu 20-40 mg ciclofosfamidă anhidră/kg (echivalent anhidră/m2)cu 800 până la 1600 mg ciclofosfamidă sau cu doze mai mari (de exemplu pentru pregătire anterior transplantului de măduvă osoasă) la intervale de 21-28 zile

Recomandări pentru reducerea dozelor la pacienţii cu mielosupresie:

Recomandări pentru ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi renală:

Insuficienţa hepatică sau renală severă necesită reducerea dozelor. Se recomandă o reducere cu 25% pentru o bilirubinemie de 3,1-5 mg/100 ml şi de 50% pentru o rată a filtrării glomerulare sub 10 ml/minut. Ciclofosfamida este dializabilă.

Durata tratamentului şi intervalele dintre cure vor depinde de indicaţii, schema de tratament aplicată, starea generală a pacientului, valorile parametrilor de laborator şi hemogramei.

Mod de administrare

Prepararea soluţiei perfuzabile/injectabile

Pentru prepararea soluţiei perfuzabile/injectabile, se adaugă la substanţa uscată (pulberea pentru soluţie perfuzabilă/injectabilă) cantitatea corespunzătoare de solvent (ser fiziologic):

Substanţa se dizolvă rapid dacă flaconul se agită energic după adăugarea solventului. Dacă substanţa nu se dizolvă imediat şi complet, se recomandă să se aştepte câteva minute.

Soluţia se administrează pe cale intravenoasă, preferabil în perfuzie. Pentru perfuziile de scurtă durată, soluţia preparată de Endoxan se adaugă în soluţie Ringer, ser fiziologic sau glucoză, până la un volum total de 500 ml.

Durata perfuziei poate varia între 30 minute şi 2 ore, în funcţie de volum.

Dozele recomandate mai sus se aplică în principal, în tratamentul cu ciclofosfamidă ca monoterapie. În asociere cu alte citostatice cu toxicitate similară, poate fi necesară reducerea dozelor sau prelungirea intervalelor dintre cure.

Manipularea şi prepararea Endoxan trebuie să fie întotdeauna în concordanţă cu măsurile de siguranţă utilizate pentru manipularea medicamentelor citotoxice (vezi pct.6.6).

Atenţie!

Dacă soluţia de ciclofosfamidă este administrată necorespunzător, prin injectare paravenoasă, nu există de obicei riscul de leziuni tisulare, întrucât acestea sunt improbabile înainte ca ciclofosfamida să devină bioactivă la nivel hepatic. Cu toate acestea, dacă se produce administrarea paravenoasă, perfuzia trebuie oprită imediat şi substanţa se aspiră pe canulă, zona se irigă cu ser fiziologic şi extremitatea se imobilizează.

Administrarea concomitentă sau ulterioară a altor substanţe sau tratamente ce pot creşte probabilitatea sau severitatea reacţiilor adverse (prin interacţiuni farmacodinamice sau farmacocinetice) impune o evaluare individuală atentă a beneficului aşteptat şi a riscurilor. Pacienţii trataţi cu asemenea asocieri trebuie monitorizaţi îndeaproape în vederea semnelor de toxicitate, pentru a permite intervenţia din timp. Pacienţii trataţi cu ciclofosfamidă şi agenţi care reduc nivelul său de activare trebuie monitorizaţi pentru o potenţială diminuare a eficacităţii şi necesitatea ajustării dozelor. Efectul hipoglicemiant al sulfonilureelor poate fi accentuat, precum şi efectul mielosupresor atunci când se administrează concomitent alopurinol sau hidroclorotiazidă. Tratamentul anterior sau concomitent cu fenobarbital, fenitoină, carbamazepină, benzodiazepine, rifampicină, corticosteroizi sau cloralhidrat implică posibilitatea efectului inductor la nivelul enzimelor microzomale hepatice. Antibioticele fluorochinolonice (cum ar fi: ciprofloxacina) administrate înainte de tratamentul cu Endoxan (mai ales în cazul pregătirii dinaintea transplantului de măduvă osoasă) pot reduce eficacitatea ciclofosfamidei şi astfel recidivarea bolii de bază. Deoarece ciclofosfamida are efecte imunosupresive, este de aşteptat ca pacientul să dovedească un răspuns diminuat la orice vaccinare; administrarea de vaccinuri cu virusuri vii poate fi însoţită de infecţia indusă de vaccin. Dacă se utilizează concomitent miorelaxante depolarizante (de exemplu, succinilcolină halogenat), poate apare apnee prelungită, datorită reducerii concentraţiei pseudocolinesterazei. Administrarea concomitentă de cloramfenicol determină prelungirea timpului de înjumătăţire plasmatică al ciclofosfamidei şi metabolizarea lentă a acesteia. Tratamentul cu antracicline, pentostatin sau trastuzumab poate creşte potenţialul cardiotoxic al ciclofosfamidei. De asemenea, intensificarea efectului cardiotoxic poate apare şi după radioterapia regiunii cardiace. Administrarea concomitentă de indometacin trebuie efectuată cu mare grijă deoarece a fost raportat un caz de intoxicaţie acută cu apă. Deoarece în grapefruit se găseşte un compus care poate inhiba activarea ciclofosfamidei şi, prin urmare, eficacitatea sa, pacientul nu trebuie să consume grapefruit sau să bea suc de grapefruit în perioada tratamentului cu Endoxan. La animale cu tumori, s-a observat o activitate antitumorală redusă la administrarea concomitentă a etanolului (alcoolului) şi a a dozelor scăzute de ciclofosfamidă. Raportări izolate au sugerat un risc mai mare de toxicitate pulmonară (pneumonii, fibroze alvolare) în cazul pacienţilor aflaţi sub tratament citotoxic cu ciclofosfamidă şi G-CSF (factorul de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite) sau GM-CSF(factorul de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite şi macrofage). După administrarea ciclofosfamidei urmată de azathioprină, în cazul a trei pacienţi, s-a observat o posibilă interacţiune cu azathioprina manifestată prin necroze hepatice. Antifungicele azolice (fluconazolul, itraconazolul) sunt cunoscute ca fiind inhibitori ai enzimelor citocromului P450 implicate în metabolizarea ciclofosfamidei. Pacienţii care primesc doze mari de ciclofosfamidă în mai puţin de 24 de ore după tratamentul cu doze mari de busulfan pot avea un clearance mai scăzut şi un timp de înjumătăţire mai lung al ciclofosfamidei. Acest lucru poate duce la incidenţa crescută a bolii obstructive venoase şi a mucozitelor. Concentraţia plasmatică a ciclosporinei a fost mai mică la pacienţii cărora li s-a administrat o combinaţie de ciclofosfamidă şi ciclosporină decât la pacienţii care fost trataţi numai cu ciclosporină. Interacţiunea poate conduce la creşterea incidenţei rejetului de grefă în cazul transplantului. Administrarea dozelor mari de ciclofosfamidă şi citarabină în aceeaşi zi, într-un interval foarte scurt, potenţează cardiotoxicitatea prin cumularea cardiotoxicităţii fiecărei substanţe active în parte. Interacţiunile farmacocinetice dintre ondansetron şi ciclofosfamidă (în doze mari) au dus la scăderea ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru ciclofosfamidă. S-a raportat o inhibare intensă a bioactivării ciclofosfamidei de către thiotepa atunci când aceasta a fost administrată în doze terapeutice mari cu o oră înainte de ciclofosfamidă. Schema de administrare şi succesiunea acestor două medicamente poate fi de importanţă critică. Alte substanţe care întârzie activarea ciclofosfamidei includ: aprepitant, bupropion, cloramfenicol, prasugrel, sulfonamide. Poate avea loc o creştere a concentraţiilor metaboliţilor citotoxici în cazul utilizării de cimetidină, disulfiram, gliceraldehidă, inhibitori de proteaze (pot creşte concentraţia metaboliţilor citotoxici). La pacienţii care utilizează ciclofosfamidă, doxorubicină şi etopozid (CDE), terapiile bazate pe inhibitori de proteaze au fost asociate cu o incidenţă mai mare a infecţiilor şi neutropeniei, comparativ cu terapiile cu inhibitori non-nucleozidici de revers-transcriptază. Utilizarea concomitentă sau ulterioară a ciclofosfamidei cu alte medicamente similar citotoxice poate determina efecte toxice combinate (accentuate). Hematotoxicitatea accentuată şi/sau imunosupresia pot reprezenta un efect combinat al ciclofosfamidei cu: inhibitori ai ECA (pot induce leucopenie), natalizumab, paclitaxel (hematotoxicitate crescută), diuretice tiazidice, clozapină. Cardiotoxicitatea accentuată poate reprezenta un efect combinat al ciclofosfamidei cu antracicline, pentostatină, radioterapie la nivelul regiunii cardiace, trastazumab. Utilizarea concomitentă a ciclofosfamidei cu amiodaronă poate induce toxicitate pulmonară accentuată. Nefrotoxicitatea accentuată poate reprezenta un efect combinat al ciclofosfamidei cu amfotericină B. Asocierea ciclofosfamidei cu azathioprină implică risc crescut de hepatotoxicitate (necroză hepatică), iar cu inhibitori de proteaze o incidenţă crescută de mucozită. Alte interacţii La animalele purtătoare de tumori a fost observată o activitate antitumorală redusă în timpul consumului de etanol (alcool) concomitent cu administrarea orală de ciclofosfamidă în doze mici. La unii pacienţi, alcoolul poate exacerba vărsăturile şi starea de greaţă induse de ciclofosfamidă. La un pacient tratat cu ciclofosfamidă şi metronidazol a fost raportată encefalopatie acută. Relaţia cauzală nu este clară. În cadrul studiilor la animale, asocierea de ciclofosfamidă şi metronidazol a fost corelată cu o toxicitate crescută a ciclofosfamidei. Utilizarea tamoxifenului în asociere cu chimioterapii poate creşte riscul de complicaţii tromboembolice. Interacţiuni care afectează farmacocinetica şi/sau activitatea altor medicamente Metabolizarea ciclofosfamidei de către izoenzima CYP2B6 poate inhiba metabolizarea bupropionului. La pacienţii care utilizează warfarină împreună cu ciclofosfamidă a fost raportată atât potenţarea, cât şi diminuarea efectului warfarinei. S-a observat că terapiile citotoxice diminuează absorbţia intestinală a digoxinei şi a comprimatelor de β- acetildigoxină. Este de aşteptat ca efectele imunosupresoare ale ciclofosfamidei să diminueze răspunsul la vaccinări. Utilizarea vaccinurilor vii poate duce la infecţii induse de vaccinuri. S-a observat că terapiile citotoxice diminuează absorbţia intestinală a verapamilului administrat pe cale orală.

Sarcină Ciclofosfamida este contraindicată în sarcină (vezi pct. 4.3). Ciclofosfamida trece bariera placentară. Tratamentul cu ciclofosfamidă are efect genotoxic şi poate produce leziuni fetale atunci când este administrat femeilor gravide. Este recomandat ca, atât femeile cât şi bărbaţii, să aştepte cel puţin 6 -12 luni de la întreruperea tratamentului cu ciclofosfamidă până la conceperea unui copil. La copiii a căror mame au fost tratate cu ciclofosfamidă în timpul primului trimestru de sarcină, s-au observat malformaţii. Cu toate acestea, au fost raportate cazuri de copii fără malformaţii, ale căror mame au fost expuse la ciclofosfamidă în primul trimestru. Expunerea in utero la ciclofosfamidă poate cauza avort, întârziere în dezvoltarea fetală şi efecte fetotoxice manifestate la nou-născut, inclusiv leucopenie, anemie, pancitopenie, hipoplazie medulară severă şi gastroenterită. Datele provenite din studiile la animale sugerează că riscul crescut de pierdere a sarcinii şi malformaţiile pot persista după întreruperea tratamentului cu ciclofosfamidă, atâta timp cât persistă ovocitele expuse la ciclofosfamidă în timpul maturării. Dacă ciclofosfamida este utilizată în timpul sarcinii, sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu acest medicament, pacienta trebuie informată în legătură cu pericolul asupra fătului. Alăptare Ciclofosfamida se excretă în laptele uman. La copiii alăptaţi de femei tratate cu ciclofosfamidă au fost raportate neutropenie, trombocitopenie, concentraţii scăzute ale hemoglobinei şi diaree. Femeile nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului cu ciclofosfamidă. Fertilitate Ciclofosfamida interferează cu ovogeneza şi spermatogeneza. Poate cauza sterilitate la ambele sexe. Instalarea sterilităţii pare a fi dependentă de doza de ciclofosfamidă, de durata tratamentului şi de statusul funcţiei gonadelor la momentul tratamentului. • Paciente de sex feminin Amenoreea temporară sau permanentă, asociată cu o scădere a secreţiei de estrogen şi o creştere a secreţiei de gonadotropine, apare la o proporţie semnificativă din femeile tratate cu ciclofosfamidă. În mod special în cazul femeilor mai în vârstă, amenoreea poate fi permanentă. Oligomenoreea a fost de asemenea raportată ca find asociată utilizării ciclofosfamidei. În general, fetele tratate cu ciclofosfamidă în timpul prepubertăţii dezvoltă caractere sexuale secundare în mod normal şi au menstre regulate. Fetele tratate cu ciclofosfamidă, care şi-au menţinut funcţia ovariană după încetarea tratamentului, au un risc crescut de menopauză prematură (încetarea menstrelor înaintea vârstei de 40 de ani). • Pacienţi de sex masculin Bărbaţii trataţi cu ciclofosfamidă pot prezenta oligospermie sau azoospermie, asociate în mod normal cu hipersecreţie de gonadotropine şi secreţie normală de testosteron. La aceşti pacienţi, potenţa sexuală şi libidoul nu sunt afectate în general. Băieţii trataţi cu ciclofosfamidă în timpul prepubertăţii pot dezvolta caractere sexuale secundare în mod normal, însă pot avea oligospermie sau azoospermie. Poate apărea un anumit grad de atrofie testiculară. Azoospermia indusă de ciclofosfamidă este reversibilă la unii pacienţi, deşi această reversie poate avea loc la mai mulţi ani de la încetarea terapiei.