RCP · ELTROMBOPAG ACCORD 25 mg

Tratamentul cu eltrombopag trebuie inţiat şi monitorizat de către un medic cu experienţă în tratamentul afecţiunilor hematologice sau în tratamentul hepatitei cronice C şi al complicaţiilor acesteia.

Doze

Dozele de eltrombopag trebuie individualizate în funcţie de numărul de trombocite ale pacientului. Scopul tratamentului cu eltrombopag nu trebuie să fie de normalizare a numărului de trombocite.

Eltrombopag este disponibil sub formă de pulbere pentru suspensie orală sub alte mărci. Pulberea pentru suspensie orală poate determina o expunere mai mare la eltrombopag decât comprimatele (vezi pct. 5.2). Când se trece de la comprimate la pulberea pentru suspensie orală, numărul trombocitelor trebuie monitorizat săptămânal, timp de 2 săptămâni.

Trombocitopenie imună (primară)

Se recomandă utilizarea celei mai mici doze de eltrombopag pentru a atinge şi menţine un număr de trombocite ≥50 000/µl. Ajustările dozei se fac în funcţie de răspunsul trombocitar. Eltrombopag nu trebuie utilizat pentru normalizarea numărului de trombocite. În cadrul studiilor clinice, numărul de trombocite a crescut în general în decurs de 1 până la 2 săptămâni după iniţierea tratamentului cu eltrombopag şi a scăzut în decurs de 1 până la 2 săptămâni după întreruperea tratamentului.

Pacienți adulți și copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani Doza iniţială recomandată de eltrombopag este de 50 mg o dată pe zi. În cazul pacienţilor originari din Asia de Est/Asia de Sud-Est, eltrombopag trebuie iniţiat cu o doză scăzută de 25 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2).

Pacienți copii cu vârsta cuprinsă între 1 și 5 ani

Doza iniţială recomandată de eltrombopag este de 25 mg o dată pe zi.

Monitorizarea şi ajustarea dozelor

După iniţierea tratamentului cu eltrombopag, doza trebuie ajustată pentru a obţine şi a menţine un număr de trombocite ≥50 000/µl, necesar pentru a se reduce riscul de hemoragie. Nu trebuie depăşită o doză zilnică de 75 mg.

Tabloul clinic hematologic şi analizele hepatice trebuie monitorizate în mod regulat în cursul tratamentului cu eltrombopag şi dozele de eltrombopag trebuie modificate în funcţie de numărul de trombocite, aşa cum este prezentat în Tabelul 1. În cursul tratamentului cu eltrombopag, trebuie evaluată săptămânal hemograma (HLG) completă, inclusiv numărul de trombocite şi frotiuri din sângele periferic până la obţinerea unui număr de trombocite stabil (≥50 000/µl timp de cel puţin 4 săptămâni). Ulterior, trebuie monitorizată lunar HLG, inclusiv numărul de trombocite şi frotiuri din sângele periferic.

Tabelul 1 Ajustarea dozei de eltrombopag la pacienţi cu TIP

* La pacienții care iau eltrombopag 25 mg o dată la două zile, se crește doza la 25 mg o dată pe zi. ♦ La pacienții care iau eltrombopag 25 mg o dată pe zi, se va avea în vedere administrarea unei doze de 12,5 mg o dată pe zi sau, alternativ, a unei doze de 25 mg o dată la două zile.

Eltrombopag poate fi asociat altor medicamente pentru TIP. Doza medicamentelor pentru TIP administrate concomitent trebuie modificată, conform necesităţilor medicale, pentru a evita creşterile excesive ale numărului de trombocite în timpul tratamentului cu eltrombopag.

Trebuie să se aştepte cel puţin 2 săptămâni pentru a observa efectul oricărei ajustări a dozei asupra răspunsului trombocitar al pacientului, înainte de a lua în considerare o altă ajustare a dozei.

Ajustarea standard a dozei de eltrombopag, fie creştere, fie reducere, este de 25 mg o dată pe zi.

Întreruperea tratamentului

Tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt dacă numărul de trombocite nu creşte până la un nivel suficient pentru a preveni sângerarea importantă clinic după 4 săptămâni de tratament cu o doză de eltrombopag 75 mg o dată pe zi.

Pacienţii trebuie evaluaţi periodic din punct de vedere clinic şi continuarea tratamentului trebuie decisă individualizat de către medicul curant. La pacienții nesplectomizați, trebuie inclusă o evaluare privind splenectomia. La întreruperea tratamentului, este posibilă reapariţia trombocitopeniei (vezi pct. 4.4). Trombocitopenie asociată hepatitei cronice C (VHC)

Atunci când eltrombopag este administrat concomitent cu medicamente antivirale se recomandă consultarea informaţiilor complete pentru prescriere a medicamentelor respective administrate concomitent pentru detalii complete privind informatiile de siguranţă relevante şi contraindicaţii.

În general, în studiile clinice, numărul de trombocite a început să crească în decurs de 1 săptămână de la iniţierea terapiei cu eltrombopag. Obiectivul tratamentului cu eltrombopag trebuie să fie obţinerea valorilor minime de trombocite necesare pentru iniţierea terapiei antivirale, conform recomandărilor din practica clinică. Pe parcursul terapiei antivirale, obiectivul tratamentului trebuie să fie menţinerea numărului de trombocite la o valoare care să prevină riscul de hemoragii, în mod normal în jurul valorii de 50 000-75 000/µl. Trebuie să se evite un număr de trombocite >75 000/µl. Trebuie utilizată cea mai mică doză de eltrombopag necesară pentru atingerea valorilor ţintă. Ajustarea dozei se va face în funcţie de răspunsul trombocitar.

Doza iniţială

Terapia cu eltrombopag trebuie iniţiată la o doză de 25 mg o dată pe zi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu VHC din Asia de Est sau Asia de Sud-Est sau la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (vezi pct. 5.2).

Monitorizarea şi ajustarea dozei

Doza de eltrombopag se va ajusta în trepte de 25 mg la interval de 2 săptămâni, după cum este necesar pentru a atinge numărul ţintă de trombcocite necesar pentru iniţierea terapiei antivirale. Numărul de trombocite trebuie monitorizat săptămânal înainte de iniţierea terapiei antivirale. Este posibil ca la iniţierea terapiei antivirale numărul de trombocite să scadă, aşadar trebuie evitate reducerile imediate ale dozei de eltrombopag (vezi Tabelul 2).

În timpul terapiei antivirale, doza de eltrombopag se va ajusta după caz pentru a evita scăderea dozei de peginterferon din cauza scăderii numărului de trombocite care poate supune pacienţii unui risc de hemoragii (vezi Tabelul 2). Numărul de trombocite trebuie monitorizat săptămânal în timpul terapiei antivirale până când se atinge un număr stabil de trombocite, de obicei în jur de 50 000-75 000/µl. Ulterior trebuie efectuată lunar hemoleucograma completă inclusiv numărătoarea trombocitară şi trebuie să se obţină frotiul de sânge periferic. Trebuie avute în vedere scăderi ale dozei zilnice în trepte de 25 mg în cazul în care numărul de trombocite depăşeşte valoarea ţintă. Se recomandă să se aştepte 2 săptămâni pentru a evalua efectele acestei scăderi şi ale oricăror modificări ulterioare ale dozei.

Nu trebuie să se depăşească o doză de eltrombopag 100 mg administrată o dată pe zi.

Tabelul 2 Ajustări ale dozei de eltrombopag la pacenţi cu VHC în timpul terapiei antivirale

* în cazul pacienţilor care iau eltrombopag 25 mg o dată pe zi, trebuie avută în vedere reluarea terapiei la o doză de 25 mg o dată la două zile.

♦ la iniţierea terapiei antivirale numărul de trombocite poate scădea, aşadar trebuie evitate scăderile imediate ale dozei de eltrombopag.

Întreruperea terapiei

Dacă după 2 săptămâni de terapie cu eltrombopag la doza de 100 mg nu se obţine numărul de trombocite necesar pentru iniţierea terapiei antivirale, tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt.

Tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt la finalizarea terapiei antivirale dacă nu există o altă justificare pentru continuarea acestuia. Tratamentul trebuie de asemenea întrerupt în cazul unor creşteri excesive ale numărului de trombocite sau al unor anomalii importante ale analizelor funcţiei hepatice.

Categorii speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală. Pacienţii cu insuficienţă renală trebuie să utilizeze eltrombopag cu precauţie şi sub monitorizare atentă, de exemplu prin determinarea creatininei serice şi/sau prin analize de urină (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică

Eltrombopag nu trebuie administrat pacienţilor cu TIP şi cu insuficienţă hepatică (scor Child-Pugh ≥5) cu excepţia cazului în care beneficiul aşteptat depăşeşte riscul identificat de tromboză portală venoasă (vezi pct. 4.4).

Dacă utilizarea de eltrombopag este considerată necesară pentru pacienţii cu TIP cu insuficienţă hepatică, doza iniţială trebuie să fie de 25 mg o dată pe zi. După iniţierea tratamentului cu eltrombopag la pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie respectat un interval de 3 săptămâni înainte de a creşte doza.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu trombocitopenie cu VHC cronică şi insuficienţă hepatică uşoară (scor Child-Pugh ≤6). La pacienţii cu VHC cronică cu insuficiență hepatică, tratamentul cu eltrombopag trebuie iniţiat la o doză de 25 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2). După iniţierea tratamentului cu eltrombopag la pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie respectat un interval de 2 săptămâni înainte de creşterea dozei.

Există un risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse, inclusiv decompensare hepatică şi evenimente tromboembolice (ET), la pacienţii cu trombocitopenie cu boală hepatică cronică avansată trataţi cu eltrombopag în vederea pregătirii pentru proceduri invazive sau la pacienţii cu VHC cărora li se administrează terapie antivirală (vezi pct 4.4 şi 4.8).

Persoane vârstnice

Există date limitate privind utilizarea eltrombopag la pacienţii cu TIP cu vârsta de peste 65 de ani şi nu există experienţă la pacienţii cu TIP cu vârsta de peste 85 de ani. În studiile clinice cu eltrombopag, per global nu au fost observate diferenţe semnificative clinic privind siguranţa eltrombopag la pacienţii cu vârsta de peste 65 de ani faţă de pacienţii mai tineri. Din experienţa clinică raportată nu s-au identificat diferenţe între răspunsurile pacienţilor vârstnici şi ale celor mai tineri, însă nu poate fi exclusă o sensibilitate mai mare la unii pacienţi mai vârstnici (vezi pct. 5.2).

Există date limitate privind utilizarea eltrombopag la pacienţii cu VHC şi cu vârsta peste 75 de ani. Se recomandă prudenţă în cazul acestor pacienţi (vezi pct. 4.4).

Pacienţi originari din Asia de Est/Sud-Est

În cazul pacienţilor adulți și copii originari din Asia de Est/Sud-Est, inclusiv la cei cu insuficiență hepatică, tratamentul cu eltrombopag trebuie început cu o doză de 25 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2).

Numărul de trombocite al pacientului trebuie să fie monitorizat în continuare şi trebuie urmate criteriile standard pentru ajustarea ulterioară a dozei.

Copii şi adolescenţi

Eltrombopag Accord nu este recomandat la copiii cu TIP, cu vârsta sub un an, din cauza datelor limitate privind siguranța și eficacitatea. Siguranţa şi eficacitatea eltrombopag nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi (<18 ani) cu trombocitopenie cronică asociată cu VHC. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Administrare orală.

Comprimatele trebuie administrate cu cel puţin două ore înainte sau patru ore după orice produse precum antiacidele, produsele lactate (sau alte produse alimentare care conţin calciu) sau suplimentele cu minerale care conţin cationi polivalenţi (de exemplu fier, calciu, magneziu, aluminiu, seleniu şi zinc) (vezi pct. 4.5 şi 5.2).

Efectele eltrombopag asupra altor medicamente Inhibitorii HMG CoA reductazei Administrarea eltrombopag 75 mg o dată pe zi timp de 5 zile cu o singură doză de rosuvastatină 10 mg, substrat al OATP1B1 şi BCRP, la 39 de adulţi sănătoşi, a determinat creşterea Cmax plasmatică a rosuvastatinei cu 103% (interval de încredere [IÎ] 90%: 82%, 126%) şi ASC0-∞ cu 55% (IÎ 90%: 42%, 69%). Sunt aşteptate şi interacţiuni cu alţi inhibitori de HMG-CoA reductază, inclusiv atorvastatină, fluvastatină, lovastatină, pravastatină şi simvastatină. În cazul administrării concomitente cu eltrombopag, trebuie luată în considerare administrarea unei doze reduse de statine şi efectuarea unei monitorizări stricte a reacţiilor adverse ale statinei (vezi pct. 5.2). Substraturi OATP1B1 şi BCRP Administrarea concomitentă a eltrombopag şi a substraturilor OATP1B1 (de exemplu, metotrexat) şi BCRP (de exemplu, topotecan şi metotrexat) trebuie efectuată cu precauţie (vezi pct. 5.2). Substraturi ale citocromului P450 În studii cu microzomi umani hepatici, eltrombopag (până la 100 µM) nu a produs inhibarea in vitro a enzimelor citocromului P450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 şi 4A9/11 şi a inhibat CYP2C8 şi CYP2C9, inhibare evidenţiată folosind paclitaxel şi diclofenac ca substraturi standard. Administrarea eltrombopag 75 mg o dată pe zi timp de 7 zile la 24 pacienţi bărbaţi sănătoşi nu a determinat inhibarea sau inducţia metabolizării substraturilor standard pentru 1A2 (cafeină), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) sau 3A4 (midazolam) în cazul oamenilor. Nu sunt preconizate interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic când eltrombopag este administrat concomitent cu substraturi ale citocromului CYP450 (vezi pct. 5.2). Inhibitori de protează VHC Nu este necesară ajustarea dozelor la administrarea concomitentă a eltrombopag cu telaprevir sau boceprevir. Administrarea concomitentă a unei doze unice de eltrombopag 200 mg cu telaprevir 750 mg la interval de 8 ore, nu a modificat expunerea plasmatică la telaprevir. Administrarea concomitentă a unei doze unice de eltrombopag 200 mg cu boceprevir 800 mg la interval de 8 ore, nu a modificat ASC(0-τ) plasmatică a boceprevir, dar a determinat creşterea Cmax plasmatică cu 20% şi scăderea Cmin cu 32%. Relevanţa clinică a scăderii Cmin nu a fost stabilită; se recomandă creşterea monitorizării clinice şi de laborator pentru supresia VHC. Efectele altor medicamente asupra eltrombopag Ciclosporină A fost observată o scădere a expunerii la eltrombopag la administrarea concomitentă a ciclosporinei 200 mg şi 600 mg (un inhibitor BCRP). Administrarea concomitentă de ciclosporină 200 mg a scăzut Cmax și ASC0-∞ ale eltrombopag cu 25%, respectiv 18%. Administrarea concomitentă de ciclosporină 600 mg a scăzut Cmax și ASC0-∞ ale eltrombopag cu 39%, respectiv 24%. Ajustarea dozei de eltrombopag este permisă în timpul tratamentului în funcţie de numărul de trombocite al pacientului (vezi pct. 4.2). Numărul de trombocite trebuie monitorizat cel puţin săptămânal, timp de 2 până la 3 săptămâni, atunci când eltrombopag este administrat concomitent cu ciclosporina. Este posibil să fie necesară creşterea dozei de eltrombopag în funcţie de numărul de trombocite. Cationi polivalenţi (chelare) Eltrombopag este chelat de cationi polivalenţi, precum fier, calciu, magneziu, aluminiu, seleniu şi zinc. Administrarea unei singure doze de eltrombopag 75 mg cu un antiacid care conţine un cation polivalent (hidroxid de aluminiu 1 524 mg şi carbonat de magneziu 1 425 mg) a scăzut ASC0-∞ a eltrombopag cu 70% (IÎ 90 %: 64%, 76%) şi Cmax plasmatică cu 70 % (IÎ 90%: 62%, 76%). Eltrombopag trebuie administrat cu minimum două ore înaintea sau cu patru ore după administrarea oricăror produse, cum sunt antiacidele, produsele lactate sau suplimentele minerale care conţin cationi polivalenţi pentru a evita reducerea semnificativă a absorbţiei eltrombopag ca urmare a chelării (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Lopinavir/ritonavir Administrarea concomitentă de eltrombopag cu lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) poate determina o scădere a concentraţiei de eltrombopag. Un studiu la 40 de voluntari sănătoşi a arătat că administrarea concomitentă a unei doze unice de eltrombopag 100 mg cu doze repetate de lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi a condus la scăderea ASC0-∞ a eltrombopag cu 17% (IÎ 90%: 6,6%, 26,6%). Din această cauză se recomandă precauţie în cazul administrării concomitente a eltrombopag cu lopinavir/ritonavir. Numărul de trombocite trebuie monitorizat cu atenţie în vederea stabilirii corecte a dozei de eltrombopag în momentul iniţierii sau întreruperii tratamentului cu lopinavir/ritonavir. Inhibitori și inductori ai CYP1A2 și CYP2C8 Eltrombopag este metabolizat prin multiple căi, inclusiv CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 și UGT1A3 (vezi pct. 5.2). Este puțin probabil ca medicamentele care inhibă sau induc o singură enzimă să afecteze în mod semnificativ concentrațiile plasmatice ale eltrombopag, în timp ce medicamentele care inhibă sau induc enzime multiple au potențialul de a crește (de exemplu fluvoxamina) sau de a scădea (de exemplu rifampicina) concentrațiile de eltrombopag. Inhibitori de protează VHC Rezultatele unui studiu de interacțiune farmacocinetică (FC) medicament-medicament arată că administrarea concomitentă de doze repetate de boceprevir 800 mg la interval de 8 ore sau telaprevir 750 mg la interval de 8 ore, cu o singură doză de eltrombopag 200 mg nu a modificat expunerea plasmatică la eltrombopag într-o măsură semnificativă clinic. Medicamente pentru tratamentul TIP În studiile clinice, medicamentele utilizate în tratamentul TIP în asociere cu eltrombopag au fost corticosteroizi, danazol şi/sau azatioprină, imunoglobulină administrată intravenos (IGIV) şi imunoglobulină anti-D. Numărul trombocitelor trebuie monitorizat atunci când eltrombopag este asociat cu alte medicamente pentru tratamentul TIP pentru a evita ca numărul acestora să se situeze în afara limitelor recomandate (vezi pct. 4.2). Interacțiuni cu alimente Administrarea eltrombopag sub formă de comprimate sau pulbere pentru suspensie orală cu o masă cu conținut mare de calciu (de exemplu, o masă care a inclus lactate) a redus semnificativ ASC0-∞ și Cmax ale eltrombopag. În schimb, administrarea eltrombopag cu 2 ore înainte unei mese sau cu 4 ore după o masă cu conținut mare de calciu sau cu alimente cu conținut redus de calciu [<50 mg calciu] nu a modificat expunerea plasmatică a eltrombopag într-o măsură semnificativă din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.2). Administrarea unei doze unice de eltrombopag 50 mg sub formă de comprimate, cu un mic dejun standard, cu conținut caloric și lipidic ridicat, care a inclus lactate a redus ASC0-∞ medie a eltrombopag cu 59% și Cmax medie cu 65%. Administrarea unei doze unice de eltrombopag 25 mg sub formă de pulbere pentru suspensie orală, cu o masă cu conținut ridicat de calciu, conținut moderat de lipide și cu conținut caloric moderat a redus ASC0- ∞ medie a eltrombopag cu 75% și Cmax medie cu 79%. Această scădere a expunerii a fost atenuată când o doză unică de eltrombopag 25 mg sub formă de pulbere pentru suspensie orală a fost administrată cu 2 ore înainte de o masă cu conținut ridicat de calciu (ASC0-∞ medie a scăzut cu 20% și Cmax medie cu 14%). Alimentele cu conținut redus de calciu (<50 mg calciu), inclusiv fructe, șuncă slabă și carne de vită macră și suc de fructe fără adaosuri (de calciu, magneziu sau fier), lapte de soia fără adaosuri și cereale fără adaosuri, nu au avut un impact semnificativ asupra expuneri la eltrombopag, indiferent de conținutul de calorii și lipide (vezi pct. 4.2 și 4.5).

Sarcina Datele provenite din utilizarea eltrombopag la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut. Eltrombopag Accord nu este recomandat în timpul sarcinii. Femei cu potenţial fertil/Contracepţia la bărbaţi şi femei Eltrombopag Accord nu este recomandat la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă eltrombopag/metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Studiile la animale au evidenţiat că este probabil ca eltrombopag să fie excretat în lapte (vezi pct. 5.3); de aceea, nu poate fi exclus riscul pentru copilul alăptat la sân. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu eltrombopag având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie. Fertilitatea La masculi şi femele de şobolan, fertilitatea nu a fost afectată la expuneri comparabile cu cele la om. Cu toate acestea, nu se poate exclude un risc pentru om (vezi pct. 5.3).