RCP · ELREXFIO 40 mg/ml

Tratamentul trebuie inițiat și supravegheat de medici cu experiență în tratamentul mielomului multiplu.

ELREXFIO trebuie administrat prin injecție subcutanată de către un profesionist din domeniul sănătății care dispune de personal medical pregătit corespunzător și de echipament medical adecvat pentru a gestiona reacțiile severe, inclusiv sindromul de eliberare de citokine (CRS) și sindromul de neurotoxicitate asociat cu celulele efectoare imune (ICANS) (vezi pct. 4.4).

Înainte de a începe tratamentul, trebuie efectuată o hemoleucogramă completă. Trebuie exclusă orice posibilitate a unei infecții active și/sau a unei sarcini la femeile aflate la vârstă fertilă (vezi pct. 4.4 și 4.6).

Doze

Schema de administrare recomandată Dozele recomandate sunt doze progresive de 12 mg în ziua 1 și 32 mg în ziua 4, urmate de doza completă de tratament de 76 mg săptămânal, din săptămâna 2 până în săptămâna 24 (vezi Tabelul 1).

Pentru pacienții care au primit tratament cel puțin 24 de săptămâni și care au obținut un răspuns, intervalul de dozare ar trebui să treacă la o schemă de administrare o dată la două săptămâni. Pentru pacienții care au primit cel puțin 24 de săptămâni de tratament în schema de administrare o dată la două săptămâni și care și-au menținut răspunsul, intervalul de dozare ar trebui să treacă la o schemă de administrare o dată la patru săptămâni.

ELREXFIO trebuie administrat în conformitate cu schema de administrare cu creșterea progresivă a dozei din Tabelul 1 pentru a reduce incidența și severitatea CRS și ICANS. Din cauza riscului de CRS și ICANS, pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome timp de 48 de ore după administrarea fiecăreia dintre cele 2 doze progresive și trebuie instruiți să rămână în apropierea unei unități medicale (vezi pct. 4.4).

Tabelul 1. Schema de administrare pentru ELREXFIO

creșterea progresivă a Săptămâna 1: ziua 4 Doza progresivă 2 32 mg dozeia,b Schema de administrare Doza completă de 76 mg o dată pe Săptămâna 2 – 24: ziua 1 săptămânalăa,c,d tratament săptămână Schema de administrare o Săptămâna 25 – 48: ziua Doza completă de 76 mg o dată la dată la fiecare 2 1 tratament două săptămâni săptămânid,e Schema de administrare o Începând din săptămâna Doza completă de 76 mg o dată la dată la fiecare d,f,g 49: ziua 1 tratament patru săptămâni 4 săptămâni a. Medicamentele anterioare tratamentului trebuie administrate înainte de primele trei doze de ELREXFIO. b. Trebuie menținut un interval de minimum 2 zile între doza progresivă 1 (12 mg) și doza progresivă 2 (32 mg). c. Trebuie menținut un interval de minimum 3 zile între doza progresivă 2 (32 mg) și prima doză completă de tratament (76 mg). d. Trebuie menținut un interval de minimum 6 zile între doze. e. Pentru pacienții care au obținut un răspuns. f. Pentru pacienții care au primit cel puțin 24 de săptămâni de tratament în schema de administrare o dată la fiecare două săptămâni. g. Pentru pacienții care au menținut răspunsul. Notă: vezi Tabelul 5 pentru recomandări privind reluarea ELREXFIO după întârzieri ale dozei.

Medicamente recomandate înaintea tratamentului Următoarele medicamentele de administrat anterior tratamentului trebuie administrate cu aproximativ 1 oră înainte de primele trei doze de ELREXFIO, care includ doza progresivă 1, doza progresivă 2 și prima doză completă de tratament , așa cum este descris în Tabelul 1, pentru a reduce riscul de CRS (vezi pct. 4.4): • paracetamol 500 mg pe cale orală (sau echivalent) • dexametazonă 20 mg pe cale orală sau intravenoasă (sau echivalent) • difenilhidramină 25 mg pe cale orală (sau echivalent)

Trebuie avută în vedere administrarea profilactică de antimicrobiene și antivirale în conformitate cu reglementările locale (vezi pct. 4.4).

Modificări ale dozei pe baza toxicității

Nu sunt recomandate reduceri ale dozei de ELREXFIO. Pot fi necesare întârzieri ale dozei pentru a gestiona toxicitățile (vezi pct. 4.4.)

Vezi Tabelele 2 și 3 pentru acțiunile recomandate pentru reacții adverse de CRS și, respectiv, ICANS.

Vezi Tabelul 4 pentru acțiunile recomandate pentru alte reacții adverse.

Sindromul de eliberare de citokine (CRS) CRS trebuie identificat pe baza prezentării clinice (vezi pct. 4.4). Pacienții trebuie evaluați și tratați pentru alte cauze de febră, hipoxie și hipotensiune arterială. Tratamentul de susținere pentru CRS (incluzând, fără a se limita la agenți antipiretici, suport lichidian intravenos, vasopresoare, inhibitori ai IL-6 sau ai receptorilor de IL-6, oxigen suplimentar etc.) trebuie administrat după cum este corespunzător. Trebuie avute în vedere testările de laborator pentru monitorizarea coagulării intravasculare diseminate (CID), a parametrilor hematologici, precum și a funcției pulmonare, cardiace, renale și hepatice.

Tabelul 2. Recomandări pentru managementul CRS

• Întrerupeți tratamentul până la rezolvarea CRS.c • Furnizați tratament de susținere. Gradul 2 Temperatură ≥ 38°C cu una din • Întrerupeți tratamentul până la rezolvarea următoarele: CRS.c • Hipotensiune arterială care • Furnizați tratament de susținere. răspunde la fluide și nu necesită • Monitorizați pacienții zilnic timp de 48 de administrarea de vasopresoare ore după următoarea doză de ELREXFIO. și/sau Instruiți pacienții să rămână în apropierea • Necesar de oxigen cu flux unei unități medicale. redusd pe canulă nazală sau balon de ventilare

necesită un vasopresor cu sau include terapie intensivă. fără vasopresină și/sau • Administrați medicamentele anterioare • Necesar de oxigen pe canulă administrării tratamentului înainte de nazală cu flux ridicatd, mască următoarea doză de ELREXFIO. facială, mască de respirație fără • Monitorizați pacienții zilnic timp de 48 de inhalare de aer atmosferic sau ore după următoarea doză de ELREXFIO. mască Venturi Instruiți pacienții să rămână în apropierea unei unități medicale.

• Hipotensiune arterială care include terapie intensivă. necesită un vasopresor cu sau fără vasopresină și/sau • Necesar de oxigen pe canulă nazală cu flux ridicatd, mască facială, mască de respirație fără inhalare de aer atmosferic sau mască Venturi

următoarele: • Furnizați tratament de susținere, care poate • Hipotensiune arterială care include terapie intensivă. necesită multiple vasopresoare (excluzând vasopresina) și/sau • Necesar de oxigen cu presiune pozitivă (de exemplu, presiune pozitivă continuă în căile respiratorii [CPAP], presiune pozitivă pe două niveluri în căile respiratorii [BiPAP], intubare și ventilare mecanică) a. Pe baza gradelor CRS ale Societății americane de transplant și terapie celulară (ASTCT) 2019. b. Atribuit CRS. Febra poate să nu fie întotdeauna prezentă concomitent cu hipotensiunea arterială sau hipoxia, deoarece poate să fie mascată de intervenții cum sunt tratamentele cu antipiretice sau anticitokine. c. Vezi Tabelul 5 pentru recomandări privind reluarea ELREXFIO după întârzieri ale dozelor. d. Canula nazală cu flux scăzut are un debit ≤ 6 l/minut, iar canula nazală cu flux ridicat are un debit > 6 l/minut.

Toxicități neurologice, inclusiv ICANS Trebuie excluse alte cauze de simptome neurologice. Pacienții trebuie evaluați imediat și tratați pe baza severității. Trebuie furnizat tratament de susținere pentru toxicitățile neurologice severe sau care pot pune viața în pericol, care poate include terapie intensivă. Pacienții care prezintă ICANS de gradul 2 și mai mare cu doza anterioară de ELREXFIO trebuie instruiți să rămână în apropierea unei unități medicale și să fie monitorizați pentru semne și simptome zilnic timp de 48 de ore după următoarea doză.

Tabelul 3. Recomandări pentru managementul ICANS Grada Simptome la prezentarea la unitatea Acțiuni medicalăb Gradul 1 Scor ICE 7-9c • Întrerupeți tratamentul până la rezolvarea ICANS.e d Sau nivel de conștiență scăzut : trezire • Monitorizați simptomele spontană. neurologice și aveți în vedere consultarea unui neurolog pentru evaluare ulterioară și management. • Aveți în vedere medicamente anticonvulsivante nesedative (de exemplu, levetiracetam) pentru profilaxia convulsiilor. Gradul 2 Scor ICE 3-6 c • Întrerupeți tratamentul până la rezolvarea ICANS.e d Sau nivel de conștiență scăzut : trezire • Administrați dexametazonăf 10 mg la auzul vocii. intravenos la fiecare 6 ore. Continuați utilizarea dexametazonei până la remiterea la gradul 1 sau mai puțin și apoi diminuați progresiv. • Monitorizați simptomele neurologice și aveți în vedere consultarea unui neurolog și a altor specialiști pentru evaluare ulterioară și management. • Aveți în vedere medicamente anticonvulsivante nesedative (de exemplu, levetiracetam) pentru profilaxia convulsiilor. • Monitorizați pacienții zilnic timp de

5 Grada Simptome la prezentarea la unitatea Acțiuni medicalăb 48 de ore după următoarea doză de ELREXFIO. Instruiți pacienții să rămână în apropierea unei unități medicale. Gradul 3 Scor ICE 0 – 2c • Întrerupeți tratamentul până la (Prima apariție) rezolvarea ICANS.e sau nivel de conștiență scăzutd: trezire • Administrați dexametazonăf 10 mg doar la stimuli tactili intravenos la fiecare 6 ore. Continuați utilizarea dexametazonei sau convulsiid, fie: până la remiterea la gradul 1 sau mai • orice convulsie cu manifestare puțin și apoi diminuați progresiv. clinică, focală sau generalizată, care • Monitorizați simptomele se ameliorează rapid, fie neurologice și aveți în vedere • crize non-convulsive pe consultarea unui neurolog și a altor electroencefalogramă (EEG) care se specialiști pentru evaluare ulterioară ameliorează prin intervenție și management. • Aveți în vedere medicamente sau presiune intracraniană crescută: anticonvulsivante nesedative (de edem focal/local vizibil la exemplu, levetiracetam) pentru neuroimagisticăd profilaxia convulsiilor. • Furnizați tratament de susținere, care poate include terapie intensivă. • Monitorizați pacienții zilnic timp de 48 de ore după următoarea doză de ELREXFIO. Instruiți pacienții să rămână în apropierea unei unități medicale. Gradul 3 Scor ICE 0 – 2c • Întrerupeți permanent tratamentul. (recurent) • Administrați dexametazonăf 10 mg sau nivel de conștiență scăzutd: trezire intravenos la fiecare 6 ore. doar la stimuli tactili Continuați utilizarea dexametazonei până la remiterea la gradul 1 sau mai sau convulsiid, fie: puțin și apoi diminuați progresiv. • orice convulsie clinică, focală sau • Monitorizați simptomele generalizată, care se ameliorează neurologice și aveți în vedere rapid, fie consultarea unui neurolog și a altor • crize non-convulsive pe specialiști pentru evaluare ulterioară electroencefalogramă (EEG) care se și management. ameliorează prin intervenție • Aveți în vedere medicamente anticonvulsivante nesedative (de sau presiune intracraniană crescută: exemplu, levetiracetam) pentru edem focal/local vizibil la profilaxia convulsiilor. neuroimagisticăd • Furnizați tratament de susținere, care poate include terapie intensivă. Gradul 4 Scor ICE 0c • Întrerupeți permanent tratamentul. • Administrați dexametazonăf 10 mg Sau nivel de conștiență scăzutd fie: intravenos la fiecare6 ore. • pacientul nu poate fi trezit sau Continuați utilizarea dexametazonei necesită stimuli tactili viguroși sau până la remiterea la gradul 1 sau mai repetați pentru a se trezi, sau puțin și apoi diminuați progresiv. • stupoare sau comă, • În mod alternativ, aveți în vedere administrarea de metilprednisolon sau convulsiid, fie: 1 000 mg pe zi intravenos, timp de 3 zile.

6 Grada Simptome la prezentarea la unitatea Acțiuni medicalăb • convulsii prelungite (>5 minute) • Monitorizați simptomele care pun viața în pericol fie neurologice și aveți în vedere • convulsii repetitive cu manifestare consultarea unui neurolog și a altor clinică sau electrică fără revenire la specialiști pentru evaluare ulterioară starea inițială între convulsii, și management. • Aveți în vedere medicamente sau rezultate motoriid: anticonvulsivante nesedative (de • deficit motoriu focal profund, cum exemplu, levetiracetam) pentru este hemipareza sau parapareza, profilaxia convulsiilor. • Furnizați tratament de susținere, care sau presiune intracraniană poate include terapie intensivă. cerebrală/edem cerebrald, cu semne/simptome precum: • edem cerebral difuz la investigația neuroimagistică sau • posturare decerebrată sau decorticată sau • paralizie a nervului cranian VI sau • edem papilar, sau • triada Cushing Abrevieri: Encefalopatia asociată celulelor imune efectoare (ICE). a. Pe baza gradelor ICANS ale Societății americane de transplant și terapie celulară (ASTCT) 2019. b. Managementul este stabilit de către cel mai sever eveniment, care nu este atribuibil niciunei alte cauze. c. Dacă pacientul poate fi trezit și este capabil de a efectua evaluarea Encefalopatiei asociate celulelor imune efectoare (ICE), evaluați: Orientarea (orientarea cu privire la an, lună, oraș, spital=4 puncte); Numirea (numește 3 obiecte, de exemplu, indică ceasul, stiloul, nasturele=3 puncte); Urmarea comenzilor (de exemplu, „arătați-mi 2 degete” sau „închideți ochii și scoateți limba”=1 punct); Scrierea (capacitatea de a scrie o propoziție standard=1 punct); și Atenția (să numere înapoi de la 100 din 10 în 10=1 punct). Dacă pacientul nu poate fi trezit și nu este capabil să efectueze evaluarea ICE (Gradul 4 ICANS)=0 puncte. d. Neatribuibil niciunei alte cauze. e. Vezi Tabelul 5 pentru recomandări privind reluarea ELREXFIO după întârzieri ale dozei. f. Toate referirile la administrarea de dexametazonă înseamnă dexametazonă sau medicamente echivalente.

Tabelul 4. Acțiuni recomandate pentru alte reacții adverse

(vezi pct. 4.8) neutrofile este de 0,5 × 109/l sau mai mare.b Neutropenie febrilă • Întrerupeți tratamentul până când numărul absolut de neutrofile este de 1 × 109/l sau mai mare și febra se remite.b Hemoglobină mai mică de 8 g/dl • Întrerupeți tratamentul până când hemoglobina este de 8 g/dl sau mai mare.b Număr de trombocite mai mic de • Întrerupeți tratamentul până 25 000/mcl când numărul de trombocite este de 25 000/mcl sau mai Număr de trombocite între mare și nu există nicio 25 000/mcl și 50 000/mcl cu dovadă de sângerare.b sângerare

non-hematologicea recuperarea la gradul 1 sau (vezi pct. 4.8) mai mic sau la nivelul de la momentul inițial.b • Opriți permanent tratamentul dacă nu apare recuperarea. a. Pe baza Criteriilor de terminologie comună pentru evenimente adverse ale Institutului național de cancer (NCI- CTCAE), Versiunea 5.0. b. Vezi Tabelul 5 pentru recomandări privind reluarea ELREXFIO după întârzieri ale dozelor (vezi pct. 4.2). * Altele decât CRS și ICANS.

Reluarea ELREXFIO după întârzierea dozei

Dacă o doză este întârziată, tratamentul trebuie reluat pe baza recomandărilor enumerate în Tabelul 5 și tratamentul trebuie reluat în conformitate cu schema de administrare (vezi Tabelul 1). Medicamentele anterioare tratamentului trebuie administrate așa cum este indicat în Tabelul 5.

Tabelul 5. Recomandări pentru reluarea tratamentului cu ELREXFIO după întârzierea dozelor Ultima doză Durata întârzierii față de ultima Acțiune administrată doză administrată Doza progresivă 2 săptămâni sau mai puțin (≤ 14 Reluați cu doza progresivă 2 (32 mg).a 1 (12 mg) zile) Dacă este tolerată, creșteți până la 76 mg 4 zile mai târziu. Mai mult de 2 săptămâni (> 14 zile) Reluați schema de administrare progresivă cu doza progresivă 1 (12 mg).a Doza progresivă 2 săptămâni sau mai puțin (≤ 14 Reluați 76 mg.a 2 (32 mg) zile) Mai mult de 2 săptămâni până la mai Reluați cu doza progresivă 2 (32 mg).a puțin sau egal cu 4 săptămâni (15 Dacă este tolerată, creșteți până la 76 mg zile și ≤ 28 zile) 1 săptămână mai târziu. Mai mult de 4 săptămâni (> 28 zile) Reluați schema de administrare progresivă cu doza progresivă 1 (12 mg).a Orice doză 12 săptămâni sau mai puțin Reluați 76 mg. completă de (≤ 84 zile) tratament (76 mg) Mai mult de 12 săptămâni Reluați schema de administrare progresivă (> 84 zile) cu doza progresivă 1 (12 mg).a Dacă este tolerată, creșteți până la 76 mg 1 săptămână mai târziu. a. Administrați medicamentele de administrat înaintea tratamentului înainte de doza de ELREXFIO.

Durata tratamentului Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Doze omise Dacă o doză este omisă, doza trebuie administrată cât de curând posibil, iar schema de administrare trebuie ajustată pentru a menține intervalul de dozare așa cum este necesar (vezi Tabelul 1).

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (rata estimată a filtrării glomerulare [RFGe] > 30 mL/minut/1,73 m2). Sunt disponibile date limitate de la pacienții cu insuficiență renală severă, vezi pct. 5.2.

Insuficiență hepatică Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (bilirubina totală > 1 până la 1,5 × LSN și orice AST, sau bilirubina totală ≤ LSN și AST > LSN, vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți Nu există date privind utilizarea relevantă a ELREXFIO la copii și adolescenți pentru tratamentul mielomului multiplu.

Mod de administrare

ELREXFIO este numai pentru administrare prin injecție subcutanată și trebuie administrat de către un profesionist din domeniul sănătății.

Doza necesară trebuie injectată în țesutul subcutanat al abdomenului (locul de injectare preferat). În mod alternativ, poate fi injectat în țesutul subcutanat al coapsei.

ELREXFIO nu trebuie injectat în zone unde pielea este roșie, învinețită, sensibilă, dură sau zone unde există cicatrici.

Pentru instrucțiuni privind manipularea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile cu ELREXFIO. Eliberarea inițială de citokine asociată cu începerea tratamentului cu ELREXFIO poate suprima enzimele citocromului P450 (CYP). Este de așteptat ca cel mai mare risc de interacțiune să apară în timpul și până la 14 zile după schema de administrare progresivă ca și în timpul și până la 14 zile după un eveniment CRS. Pe parcursul acestei perioade, toxicitatea sau concentrațiile plasmatice ale medicamentelor trebuie monitorizate la pacienții care primesc concomitent substraturi CYP sensibile, cu un indice terapeutic îngust (de exemplu, ciclosporina, fenitoina, sirolimus și warfarina). Doza de medicament administrat concomitent trebuie ajustată după cum este necesar.

Femei cu potențial fertil/Contracepția Înainte de inițierea tratamentului cu ELREXFIO, trebuie verificată prezența sarcinii la femeile cu potențial fertil. Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu ELREXFIO și timp de 6 luni după ultima doză. Sarcina Nu există date de la om sau de la animale pentru a evalua riscul utilizării elranatamab în timpul sarcinii. Se cunoaște faptul că imunoglobulina (IgG) umană traversează placenta după primul trimestru de sarcină. Pe baza mecanismelor de acțiune, elranatamab poate provoca vătămări fetale atunci când este administrat unei femei gravide și de aceea ELREXFIO nu este recomandat pentru utilizare în timpul sarcinii. ELREXFIO este asociat cu hipogamaglobulinemie, prin urmare, trebuie avută în vedere evaluarea nivelului imunoglobulinelor la copiii nou-născuți ai mamelor tratate cu ELREXFIO. Alăptarea Nu se cunoaște dacă elranatamab este excretat în laptele uman sau în laptele animalelor, dacă afectează sugarii alăptați sau dacă afectează producția de lapte. Se cunoaște faptul că IgG umane sunt excretate în laptele matern. Nu poate fi exclus un risc asupra sugarului alăptat și, de aceea, nu este recomandată alăptarea în timpul tratamentului cu ELREXFIO și timp de 6 luni după ultima doză. Fertilitatea Nu există date cu privire la efectul elranatamab asupra fertilității la om. Efectele elranatamab asupra fertilității masculine sau feminine nu au fost evaluate în studii la animale.