RCP · EDOXABAN TEVA 60 mg

Doze

Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice Doza recomandată este de 60 mg edoxaban o dată pe zi. Tratamentul cu edoxaban la pacienţii cu FANV trebuie continuat pe termen lung.

Tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi EP recurente (TEV) Doza recomandată este de 60 mg edoxaban o dată pe zi, după administrarea iniţială de anticoagulante parenterale timp de cel puţin 5 zile (vezi pct. 5.1). Edoxaban şi anticoagulantul parenteral iniţial nu trebuie administrate concomitent. Durata tratamentului pentru TVP şi EP (tromboembolismului venos, TEV) şi pentru prevenirea TEV recurente trebuie individualizată după evaluarea atentă a beneficiului tratamentului raportat la riscul hemoragic (vezi pct. 4.4). O durată scurtă a tratamentului (de cel puţin 3 luni) trebuie să se bazeze pe factorii de risc tranzitorii (de exemplu intervenţie chirurgicală recentă, traumatism, imobilizare), iar tratamentele mai lungi trebuie să se bazeze pe factorii de risc permanenţi sau pe caracterul idiopatic al TVP sau EP.

Pentru FANV şi TEV, doza recomandată este de 30 mg edoxaban o dată pe zi la pacienţii cu unul sau mai mulţi dintre următorii factori clinici: • Insuficienţă renală moderată sau severă (clearance al creatininei (ClCr) 15 – 50 ml/minut) • Greutate corporală scăzută ≤ 60 kg • Utilizarea concomitentă a următorilor inhibitori ai glicoproteinei P (gp-P): ciclosporină, dronedaronă, eritromicină sau ketoconazol.

Tabelul 1: Rezumatul dozelor în cazul FANV şi TEV (TVP şi EP)

Ghid rezumativ privind administrarea dozelor Doza recomandată 60 mg o dată pe zi Doze recomandate pentru pacienţii cu unul sau mai mulţi dintre următorii factori clinici: Insuficienţă renală Moderată sau severă (ClCr 15 – 50 ml/minut) 30 mg o dată pe zi Greutate corporală scăzută ≤ 60 kg Inhibitori ai gp-P Ciclosporină, dronedaronă, eritromicină, ketoconazol

Omiterea administrării unei doze Dacă o doză de Edoxaban este omisă, aceasta trebuie administrată imediat, iar apoi trebuie să se continue în ziua următoare cu schema de administrare de o dată pe zi, conform recomandărilor. Pacientul nu trebuie să utilizeze dublul dozei prescrise în aceeaşi zi pentru a compensa o doză omisă.

Trecerea la şi de la edoxaban Tratamentul anticoagulant continuu este important la pacienţii cu FANV şi TEV. Pot exista situaţii care să justifice o modificare a tratamentului anticoagulant (Tabelul 2).

Tabelul 2: Schimbarea tratamentului anticoagulant în cazul FANV și TEV (TVP și EP)

Trecerea la edoxaban De la La Recomandare

Antagonist al Edoxaban Opriți AVK şi începeți administrarea Edoxaban atunci vitaminei K (AVK) când raportul internaţional normalizat (INR) este ≤ 2,5. Anticoagulante Opriți dabigatran, rivaroxaban sau apixaban şi începeți orale, altele decât administrarea edoxaban în momentul programat pentru AVK Edoxaban administrarea următoarei doze de anticoagulant oral • dabigatran (vezi pct. 5.1). • rivaroxaban • apixaban Aceste medicamente nu trebuie administrate simultan. Anticoagulant subcutanat (cum sunt: heparină cu greutate moleculară mică (HGMM), fondaparină): Anticoagulante Opriți anticoagulantul subcutanat şi începeți edoxaban în parenterale momentul programat pentru administrarea următoarei doze de Edoxaban anticoagulant subcutanat. Heparină nefracţionată (HNF) intravenoasă: Se întrerupe perfuzia şi se începe Edoxaban după 4 ore. Există potenţialul de anticoagulare inadecvată în timpul trecerii de Edoxaban AVK la Edoxaban la AVK. În timpul oricărei treceri la un anticoagulant alternativ, trebuie să se asigure anticoagularea adecvată continuă.

Opţiunea orală: Pentru pacienţii care iau în prezent o doză de 60 mg, administrați o doză de edoxaban de 30 mg o dată pe zi, împreună cu o doză adecvată de AVK.

Pentru pacienţii care iau în prezent o doză de 30 mg (pentru unul sau mai mulţi dintre următorii factori clinici: insuficienţă renală moderată până la severă (ClCr 15 - 50 ml/minut), greutate corporală scăzută sau utilizarea împreună cu anumiţi inhibitori ai gp-P), administrați o doză de edoxaban de 15 mg o dată pe zi împreună cu o doză

3 corespunzătoare de AVK.

Pacienţii nu trebuie să ia o doză de încărcare de AVK pentru a atinge rapid un INR stabil între 2 şi 3. Se recomandă să luați în considerare doza de întreţinere de AVK şi dacă pacientul a luat înainte o AVK sau utilizați algoritmul de tratament cu AVK în funcţie de INR-ul valid, în conformitate cu ghidurile de practică locale.

Odată ce INR ≥ 2,0, doxabanul trebuie întrerupt. Majoritatea pacienţilor (85%) trebuie să poată atinge un INR ≥ 2,0 în decurs de 14 zile de administrare concomitentă de edoxaban şi AVK. După 14 zile, se recomandă oprirea edoxaban şi titrarea în continuare a dozei de AVK pentru a obține un INR între 2 şi 3.

Se recomandă ca, în primele 14 zile de tratament concomitent, INR să fie determinat de cel puţin 3 ori, chiar înainte de a lua doza zilnică de edoxaban, pentru a reduce la minimum influenţa edoxaban asupra determinărilor INR. Administrarea concomitentă de edoxaban şi AVK poate creşte INR-ul după doza de edoxaban cu până la 46%.

Opţiunea parenterală: opriți edoxaban şi administrați anticoagulantul parenteral şi AVK la momentul stabilit pentru următoarea doză de edoxaban. Odată ce este obținut un INR ≥ 2,0, anticoagulantul parenteral trebuie oprit şi se continuă cu AVK.

Edoxaban Anticoagulante Opriți edoxaban şi începeți tratamentul orale, altele decât cu anticoagulant altul decât AVK la momentul stabilit AVK pentru următoarea doză de Edoxaban. Anticoagulante Aceste medicamente nu trebuie administrate simultan. Edoxaban parenterale Opriți edoxaban şi începeți anticoagulantul parenteral la momentul stabilit pentru următoarea doză de edoxaban.

Categorii speciale de pacienţi Vârstnici Nu este necesară scăderea dozei (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală Funcţia renală trebuie evaluată în cazul tuturor pacienţilor, prin calcularea clearance-ului creatininei (ClCr) înainte de iniţierea tratamentului cu edoxaban, pentru a exclude pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (adică, ClCr < 15 ml/minut), pentru a utiliza doza corectă de edoxaban la pacienţii cu ClCr 15- 50 ml/minut (30 mg o dată pe zi), la pacienţii cu ClCr > 50 ml/minut (60 mg o dată pe zi), precum şi pentru a decide asupra utilizării edoxaban la pacienţi cu valori crescute ale clearance-ului creatininei (vezi pct. 4.4).

De asemenea, funcţia renală trebuie evaluată atunci când se suspectează o modificare a funcţiei renale în timpul tratamentului (de exemplu, hipovolemie, deshidratare, precum şi în cazul utilizării concomitente a anumitor medicamente).

Metoda utilizată pentru a estima funcţia renală (ClCr în ml/minut) în timpul dezvoltării clinice a edoxaban a fost metoda Cockcroft-Gault. Formula este următoarea:

4 • Pentru creatinină în μmol/l: 1,23 × (140-vârstă [ani]) × greutate [kg] (× 0,85 la femeie) creatinină serică [µmol/l] • Pentru creatinină în mg/dl: (140-vârstă [ani]) × greutate [kg] (× 0,85 la femeie) 72 x creatinină serică [µmol/l]

Această metodă este recomandată pentru evaluarea valorilor ClCr ale pacienţilor înainte şi în timpul tratamentului cu edoxaban.

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (ClCr > 50 – 80 ml/minut), doza de edoxaban recomandată este de 60 mg o dată pe zi.

La pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă (ClCr 15 – 50 ml/minut), doza de edoxaban recomandată este de 30 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2).

La pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (BRST) (ClCr < 15 ml/minut) sau care fac dializă, administrarea edoxaban nu este recomandată (vezi pct. 4.4. şi 5.2).

Insuficienţă hepatică Edoxaban este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice asociate cu coagulopatie şi risc hemoragic semnificativ clinic (vezi pct. 4.3).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, administrarea edoxaban nu este recomandată (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, doza de edoxaban recomandată este de 60 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2). Edoxaban trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4).

Pacienţii cu enzime hepatice crescute (alanin aminotransferază (ALT) sau aspartat aminotransferază (AST) > 2 x limita superioară a normalului [LSN)]) sau bilirubină totală ≥1,5 x LSN au fost excluşi din studiile clinice. Prin urmare, edoxaban trebuie utilizat cu precauţie la această grupă de pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Înainte de iniţierea tratamentului cu edoxaban, trebuie efectuate teste ale funcţiei hepatice.

Greutate corporală Pentru pacienţii cu greutatea corporală ≤ 60 kg, doza de edoxaban recomandată este de 30 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2).

Sex Nu este necesară scăderea dozei (vezi pct. 5.2).

Utilizarea concomitentă a Edoxaban Teva cu inhibitori ai glicoproteinei P (gp-P) La pacienţii cărora li se administrează concomitent Edoxaban Teva şi următorii inhibitori ai gp P: ciclosporină, dronedaronă, eritromicină sau ketoconazol, doza de edoxaban recomandată este de 30 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.5). Nu este necesară reducerea dozei în cazul administrării concomitente de amiodaronă, chinidină sau verapamil (vezi pct. 4.5). Utilizarea Edoxaban Teva împreună cu alţi inhibitori ai gp-P, care includ inhibitori ai proteazei HIV nu a fost studiată.

Pacienţi supuşi cardioversiei Edoxaban Teva poate fi iniţiat sau continuat la pacienţii care ar putea necesita cardioversie. Pentru cardioversia ghidată cu ecocardiogramă transesofagiană (ETE) la pacienţii netrataţi anterior cu anticoagulante, tratamentul cu Edoxaban Teva trebuie început cu cel puţin 2 ore înainte de cardioversie,

5 pentru a asigura anticoagularea adecvată (vezi pct. 5.1 şi 5.2). Cardioversia trebuie să se efectueze la nu mai târziu de 12 ore după administrarea dozei de Edoxaban Teva în ziua procedurii. Pentru toţi pacienţii supuşi cardioversiei: Trebuie să se solicite confirmarea că pacientul a luat Edoxaban Teva conform prescripţiei, înainte de cardioversie. Deciziile cu privire la iniţierea şi durata tratamentului trebuie să respecte ghidurile de practică existente pentru tratamentul cu anticoagulante la pacienţii supuşi cardioversiei.

Copii şi adolescenţi Edoxaban nu este recomandat pentru utilizare la copii și adolescenți, începând de la naștere până la vârsta de 18 ani cu eveniment confirmat de TEV (EP și/sau TVP), deoarece eficacitatea nu a fost stabilită. Datele disponibile la pacienții cu TEV sunt descrise în secțiunile 4.8, 5.1 și 5.2.

Mod de administrare Administrare orală. Edoxaban poate fi administrat împreună cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2).

În cazul pacienților care nu pot înghiți comprimate întregi, comprimatele de Edoxaban Teva pot fi zdrobite și amestecate cu apă sau cu piure de mere și administrate imediat pe cale orală (vezi pct. 5.2).

Ca alternativă, comprimatele de Edoxaban Teva pot fi zdrobite și suspendate într-o cantitate mică de apă și administrate imediat prin intermediul unei sonde nazogastrice sau sonde gastrice de alimentare, după care trebuie purjate cu apă (vezi pct. 5.2). Comprimatele zdrobite de Edoxaban Teva sunt stabile în apă și în piure de mere timp de până la 4 ore.

Edoxaban este absorbit predominant în tractul gastro-intestinal (GI) superior. Astfel, medicamentele sau condiţiile patologice care cresc viteza de golire a conținutului gastric şi motilitatea intestinală au potenţialul de a reduce dizolvarea şi absorbţia edoxabanului. Inhibitori ai gp P Edoxabanul este un substrat pentru transportorul de eflux gp-P. În cadrul studiilor farmacocinetice (FC), administrarea concomitentă a edoxabanului cu inhibitori ai gp-P: ciclosporină, dronedaronă, eritromicină, ketoconazol, chinidină sau verapamil, a avut ca rezultat creşterea concentraţiilor plasmatice ale edoxabanului. Utilizarea concomitentă a edoxabanului cu ciclosporină, dronedaronă, eritromicină sau ketoconazol impune o scădere a dozei la 30 mg o dată pe zi. Utilizarea concomitentă a edoxabanului cu chinidină, verapamil sau amiodaronă nu impune scăderea dozei pe baza datelor clinice (vezi pct. 4.2). Utilizarea edoxabanului împreună cu alţi inhibitori ai gp-P, care includ inhibitori ai proteazei HIV, nu a fost studiată. Doza de edoxaban 30 mg o dată pe zi trebuie administrată în timpul utilizării concomitente cu următorii inhibitori ai gp-P: • Ciclosporină: Administrarea simultană a unei doze unice de ciclosporină 500 mg şi a unei doze unice de edoxaban 60 mg a crescut ASC şi Cmax pentru edoxaban cu 73% şi, respectiv, cu 74%. • Dronedaronă: Administrarea de dronedaronă 400 mg de două ori pe zi timp de 7 zile, împreună cu o doză concomitentă unică de edoxaban 60 mg în Ziua 5, a crescut ASC şi Cmax pentru edoxaban cu 85% şi, respectiv, cu 46%. • Eritromicină: Administrarea de eritromicină 500 mg de patru ori pe zi timp de 8 zile, împreună cu o doză concomitentă unică de edoxaban 60 mg în ziua 7, a crescut ASC și Cmax pentru edoxaban cu 85% și, respectiv, cu 68%. • Ketoconazol: Administrarea de ketoconazol 400 mg o dată pe zi timp de 7 zile, împreună cu o doză concomitentă unică de edoxaban 60 mg în ziua 4, a crescut ASC și Cmax pentru edoxaban cu 87% și, respectiv, cu 89%. Doza de edoxaban 60 mg o dată pe zi este recomandată în timpul utilizării concomitente cu următorii inhibitori ai gp-P: • Chinidină: Administrarea de chinidină 300 mg o dată pe zi în zilele 1 și 4 și de trei ori pe zi în zilele 2 și 3, împreună cu o doză concomitentă unică de edoxaban 60 mg în ziua 3, a crescut ASC pentru edoxaban pe parcursul a 24 ore cu 77% și, respectiv, Cmax pentru edoxaban cu 85%. • Verapamil: Administrarea de verapamil 240 mg o dată pe zi timp de 11 zile, împreună cu o doză concomitentă unică de edoxaban 60 mg în ziua 10, a crescut ASC și Cmax pentru edoxaban cu aproximativ 53%. • Amiodaronă: Administrarea concomitentă de amiodaronă 400 mg o dată pe zi și edoxaban 60 mg o dată pe zi a crescut ASC cu 40% și Cmax cu 66%. Acest lucru nu a fost considerat semnificativ clinic. În cadrul studiului ENGAGE AF-TIMI 48 privind FANV, rezultatele de eficacitate și siguranță au fost similare la subiecții cu sau fără administrare concomitentă de amiodaronă. • Claritromicină: Administrarea de claritromicină (500 mg de două ori pe zi) timp de 10 zile, împreună cu o doză concomitentă unică de edoxaban 60 mg în ziua 9, a crescut ASC şi Cmax pentru edoxaban cu aproximativ 53% și, respectiv, 27%. Inductori ai gp-P Administrarea concomitentă de edoxaban și rifampicină, un inductor al gp-P, a determinat o scădere a valorilor medii ale ASC și o scurtare a timpului de înjumătățire pentru edoxaban, cu posibila scădere a efectelor farmacodinamice ale acestuia. Utilizarea concomitentă de edoxaban și alți inductori ai gp-P (de exemplu fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau sunătoare) poate duce la scăderea concentrațiilor plasmatice ale edoxabanului. Edoxabanul trebuie utilizat cu precauție în cazul administrării concomitente de inductori ai gp-P. Substraturi ale gp P Digoxin Administrarea de edoxaban 60 mg o dată pe zi în zilele 1 până la 14, concomitent cu administrarea mai multor doze zilnice de digoxin 0,25 mg de două ori pe zi (zilele 8 și 9) și 0,25 mg o dată pe zi (zilele 10 până la 14), a crescut Cmax pentru edoxaban cu 17%, fără niciun efect semnificativ asupra ASC sau clearance-ului renal la starea de echilibru. Atunci când au fost examinate, de asemenea, efectele edoxabanului asupra farmacocineticii digoxinului, Cmax pentru digoxină a crescut cu aproximativ 28% și ASC cu 7%. Această creștere nu a fost considerată semnificativă clinic. Nu este necesară modificarea dozei atunci când edoxabanul este administrat împreună cu digoxin. Anticoagulante, antiagregante plachetare, AINS și ISRS/IRSN Anticoagulante: Administrarea concomitentă a edoxabanului împreună cu alte anticoagulante este contraindicată, din cauza riscului crescut de sângerare (vezi pct. 4.3). AAS: Administrarea concomitentă de AAS (100 mg sau 325 mg) și edoxaban a crescut timpul de sângerare în raport cu oricare dintre aceste medicamente administrate în monoterapie. Administrarea concomitentă a unei doze ridicate de AAS (325 mg) a crescut Cmax și ASC la starea de echilibru pentru edoxaban cu 35% și, respectiv, cu 32%. Administrarea concomitentă cronică a dozelor crescute de AAS (325 mg) împreună cu edoxaban nu este recomandată. Administrarea concomitentă a dozelor de AAS mai mari de 100 mg trebuie efectuată numai sub supraveghere medicală. În cadrul studiilor clinice, utilizarea concomitentă de AAS (doză scăzută ≤ 100 mg/zi), alte medicamente antiagregante plachetare și tienopiridine a fost permisă și a avut ca rezultat o creștere de aproximativ 2 ori a sângerării majore, comparativ cu absența utilizării concomitente, deși aceasta a apărut într-o măsură similară în grupurile cu edoxaban și cele cu warfarină (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitentă a unei doze scăzute de AAS (≤ 100 mg) nu a afectat expunerea maximă sau totală a edoxaban, nici după doza unică, nici la starea stabilă. Edoxabanul poate fi administrat concomitent cu doze scăzute de AAS (≤ 100 mg/zi). Inhibitori ai trombocitelor: Inhibitori ai trombocitelor În cadrul studiului ENGAGE AF-TIMI 48, utilizarea concomitentă a monoterapiei cu tienopiridine (de exemplu, clopidogrel) a fost permisă și a avut ca rezultat o creștere a sângerării, relevantă clinic, deși s-a înregistrat un risc de sângerare mai scăzut în asociere cu edoxabanul, comparativ cu warfarina (vezi pct. 4.4). Experiența privind utilizarea edoxabanului împreună cu tratamentul antiplachetar dual sau cu medicamente fibrinolitice este foarte limitată. AINS: Administrarea concomitentă a naproxenului și edoxabanului a crescut timpul de sângerare în raport cu oricare dintre aceste medicamente administrate în monoterapie. Naproxen nu a avut niciun efect asupra Cmax și ASC pentru edoxaban. În cadrul studiilor clinice, administrarea concomitentă de AINS a avut ca rezultat o creștere a sângerării, relevantă clinic. Utilizarea cronică de AINS împreună cu edoxaban nu este recomandată. ISRS/IRSN: Ca și în cazul altor anticoagulante, există posibilitatea ca pacienții să prezinte risc crescut de sângerare în cazul utilizării concomitente cu ISRS sau IRSN din cauza efectului raportat al acestora asupra trombocitelor (vezi pct. 4.4). Efectul edoxaban asupra altor medicamente Edoxaban a crescut Cmax pentru digoxinul administrat concomitent cu 28%; cu toate acestea, ASC nu a fost afectată. Edoxabanul nu a avut niciun efect asupra Cmax și ASC pentru chinidină. Edoxaban a scăzut Cmax și ASC pentru verapamil administrat concomitent cu 14% și, respectiv, 16%.

Femeile cu potențial fertil Femeile cu potențial fertil trebuie să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu edoxaban. Sarcina Siguranța și eficacitatea edoxabanului nu au fost stabilite la femeile gravide. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Din cauza potențialului de efecte toxice asupra funcției de reproducere, riscului intrinsec de sângerare și dovezilor conform cărora edoxabanul trece în placentă, Edoxaban Teva este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Alăptarea Siguranța și eficacitatea edoxabanului nu au fost stabilite la femeile care alăptează. Datele provenite de la animale indică faptul că edoxabanul se elimină în laptele uman. Prin urmare, Edoxaban Teva este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratament. Fertility Nu s-au efectuat studii specifice cu edoxaban la om, pentru a se evalua efectele asupra fertilității. În cadrul unui studiu privind fertilitatea la masculi și femele de șobolan, nu s-au observat efecte (vezi pct. 5.3).