RCP · DUPLECOR 20 mg/10 mg

Duplecor nu este indicat pentru tratamentul iniţial. Doza de Duplecor trebuie determinată prin stabilirea treptată a dozelor componentelor individuale, pe baza dozelor şi modului de administrare ale amlodipinei şi atorvastatinei.

În cazul în care este justificată o ajustare a dozei pentru oricare dintre substanţele active ale combinaţiei, din orice motiv (de exemplu: afecţiuni concomitente nou diagnosticate, interacţiuni, etc.), tratamentul pacienţilor trebuie înlocuit cu administrarea componentelor individuale pentru a determina din nou dozele şi, după ce se stabilesc dozele, se trece din nou la utilizarea combinaţiei fixe, dacă este cazul.

Doze În acord cu rezultatele stabilirii treptate a dozelor, doza recomandată este de un comprimat Duplecor 10 mg/5 mg, un comprimat Duplecor 10 mg/10 mg, un comprimat Duplecor 20 mg/5 mg sau un comprimat Duplecor 20 mg/10 mg pe zi. Doza maximă zilnică este de un comprimat Duplecor 20 mg/10 mg pe zi.

Administrarea concomitentă cu alte medicamente La pacienții cărora li se administrează agenții antivirali elbasvir/grazoprevir împotriva hepatitei cu virus C sau letermovir pentru profilaxia infecției cu citomegalovirus concomitent cu atorvastatina, doza de atorvastatină nu trebuie să depășească 20 mg/zi (vezi pct. 4.4 și 4.5). Doza maximă zilnică este de un comprimat Duplecor 20 mg/10 mg. Nu se recomandă utilizarea atorvastatinei la pacienții care utilizează letermovir concomitent cu ciclosporină (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Vârstnici Eficacitatea şi siguranţa la pacienţii cu vârsta peste 70 de ani care utilizează dozele recomandate sunt similare cu cele întâlnite în populaţia generală. Creşterea dozei de amlodipină trebuie făcută cu precauţie (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea utilizării Duplecor la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.

Insuficienţă hepatică

Atorvastatina trebuie administrată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Atorvastatina este contraindicată la pacienţii cu afecţiuni hepatice active (vezi pct. 4.3). În cazul amlodipinei, nu au fost stabilite recomandări privind schema terapeutică la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată; de aceea, alegerea dozei trebuie făcută cu precauţie şi terapia trebuie iniţiată cu doza cu valoarea cea mai mică din cadrul intervalului de doze recomandate (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Pentru determinarea dozelor optime pentru terapia de iniţiere şi de întreţinere la pacienţii cu insuficienţă hepatică, dozele trebuie stabilite treptat, pentru fiecare pacient în parte, utilizând administrarea de comprimate care conţin atorvastatină şi comprimate care conţin amlodipină. Nu a fost stabilită farmacocinetica amlodipinei în insuficienţa hepatică severă. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat cu doza cea mai mică, care va fi crescută treptat, lent.

Insuficienţă renală Modificările concentraţiilor plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul de insuficienţă renală, iar boala renală nu are nicio influenţă asupra concentraţiilor plasmatice şi nici asupra efectului lipidic al atorvastatinei. În concluzie, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4). Amlodipina nu este dializabilă.

Mod de administrare Duplecor poate fi administrat în orice moment al zilei (dar, de preferinţă, la aceeaşi oră în fiecare zi) şi indiferent de mese.

În cadrul unui studiu de interacţiune medicamentoasă efectuat la subiecţi sănătoşi, administrarea asocierii de atorvastatină 80 mg şi amlodipină 10 mg a determinat o creştere cu 18% a ASC pentru atorvastatină. Administrarea în asociere de doze repetate de amlodipină 10 mg cu atorvastatină 80 mg nu a dus la modificări semnificative ale parametrilor farmacocinetici ai atorvastatinei, la starea de echilibru. Nu au fost efectuate studii de interacţiune medicamentoasă între combinaţia de atorvastatină şi amlodipină şi alte medicamente, dar au fost derulate studii pentru componentele individuale amlodipină şi atorvastatină, după cum sunt descrise mai jos. Interacţiuni cu amlodipina Efecte ale altor medicamente asupra amlodipinei Inhibitori ai CYP3A4 Administrarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP3A4 (inhibitori de protează, antifungice de tip azoli, macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem), poate determina creşterea semnificativă a expunerii la amlodipină, determinând un risc crescut de apariţie a hipotensiunii arteriale. Transpunerea clinică a acestor variaţii cu privire la farmacocinetică poate fi mai pronunţată la vârstnici. Astfel, pot fi necesare monitorizarea clinică şi ajustarea dozei. Claritromicina este un inhibitor al CYP3A4. Există un risc crescut de hipotensiune arterială la pacienții cărora li se administrează claritromicină cu amlodipină. Se recomandă ținerea îndeaproape sub observație a pacienților în cazul administrării amlodipinei concomitent cu claritromicină. Inductori ai CYP3A4 Concentrația plasmatică a amlodipinei poate varia în eventualitatea administrării concomitente a inductorilor cunoscuți ai CYP3A4. Drept urmare, este necesară monitorizarea tensiunii arteriale și avută în vedere reglarea dozei, atât în timpul, cât și după administrarea concomitentă de medicamente, în special în cazul inductorilor puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicina, Hypericum perforatum). Nu se recomandă administrarea amlodipinei cu grepfrut sau cu suc de grepfrut deoarece biodisponibilitatea poate fi crescută la unii pacienţi, având ca rezultat efecte crescute de reducere a tensiunii arteriale. Dantrolen (perfuzie) La animale, fibrilaţia ventriculară letală şi colapsul cardiovascular au fost observate în asociere cu hiperpotasemia care apare după administrarea intravenoasă de verapamil şi dantrolen. Din cauza riscului de hiperpotasemie, se recomandă evitarea administrării concomitente de blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina, la pacienţii susceptibili de hipertermie malignă şi în abordarea terapeutică a hipertermiei maligne. Efecte ale amlodipinei asupra altor medicamente Efectul amlodipinei de reducere a tensiunii arteriale este aditiv efectelor de reducere a tensiunii arteriale ale altor medicamente cu proprietăţi antihipertensive. Tacrolimus Există un risc de creştere a concentraţiilor tacrolimusului în sânge atunci când acesta este administrat concomitent cu amplodipina, dar mecanismul farmacocinetic al acestei interacţiuni nu este pe deplin înţeles. Pentru a evita toxicitatea tacrolimusului, administrarea de amlodipină la un pacient tratat cu tacrolimus necesită monitorizarea concentraţiilor tacrolimusului în sânge şi ajustarea dozelor de tacrolimus, atunci când este adecvat. Inhibitori ai activării factorului-ţintă al rapamicinei la mamifere (mTOR) Inhibitorii mTOR cum sunt sirolimus, temsirolimus și everolimus sunt substraturi CYP3A. Amlodipina este un inhibitor slab al CYP3A. În cazul utilizării concomitente cu inhibitori ai mTOR, amlodipina poate determina creșterea expunerii la inhibitori ai mTOR. Ciclosporină Nu au fost efectuate studii de interacţiune medicamentoasă cu ciclosporină şi amlodipină la voluntari sănătoşi sau la alte grupe de pacienţi, cu excepţia pacienţilor cu transplant renal, la care au fost observate creşteri variabile ale concentraţiei plasmatice de ciclosporină (medie 0-40%). Trebuie luată în considerare monitorizarea concentraţiilor plasmatice de ciclosporină la pacienţii cu transplant renal la care se administrează concomitent amplodipină şi trebuie redusă doza de ciclosporină, conform necesităţilor. Simvastatină Administrarea concomitentă a unor doze repetate de amlodipină 10 mg cu simvastatină 80 mg a avut ca rezultat o creştere cu 77% a expunerii la simvastatină, în comparaţie cu administrarea de simvastatină în monoterapie. La pacienţii trataţi concomitent cu amlodipină, doza de simvastatină trebuie limitată la 20 mg pe zi. În studiile clinice de interacţiuni, amlodipina nu a influenţat proprietăţile farmacocinetice ale atorvastatinei, digoxinei sau warfarinei. Interacţiuni cu atorvastatina Efecte ale medicamentelor administrate concomitent asupra atorvastatinei Atorvastatina este metabolizată prin intermediul citocromului P450 3A4 (CYP3A4) şi este substrat al proteinelor hepatice de transport, polipeptidului de transport al anionilor organici 1B1 (OATP1B1) și transportorului 1B3 (OATP1B3). Metaboliții atorvastatinei sunt substraturi ale OATP1B1. Atorvastatina este de asemenea identificată ca substrat al transportorilor de eflux glicoproteina-P (P- gp) și al proteinei de rezistență la cancerul mamar (BCRP), care pot limita absorbția intestinală și clearance-ul biliar al atorvastatinei (vezi pct. 5.2). Administrarea concomitentă cu medicamente care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau ai proteinelor transportoare poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale atorvastatinei şi la creşterea riscului de miopatie. Acest risc poate fi crescut şi în cazul administrării concomitente de atorvastatină cu alte medicamente care au un potenţial de inducere a miopatiei, cum sunt derivaţii de acid fibric şi ezetimib (vezi pct. 4.4). Inhibitori ai CYP3A4 S-a demonstrat că inhibitorii puternici ai CYP3A4 duc la creşterea marcată a concentraţiilor plasmatice de atorvastatină (vezi Tabelul 1 şi informaţiile specifice de mai jos). Administrarea concomitentă cu un inhibitor puternic al CYP3A4 (de exemplu: ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdină, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, unele antivirale utilizate pentru tratamentul VHC (de exemplu elbasvir/grazoprevir) şi inhibitori ai proteazei HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.) trebuie evitată pe cât posibil. În cazul în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatina nu poate fi evitată, pentru atoravastatină trebuie utilizate doze iniţiale şi maxime mai reduse şi se recomandă monitorizarea clinică corespunzătoare a pacientului (vezi Tabelul 1). Inhibitorii moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu: eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol) pot creşte concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei (vezi Tabelul 1). A fost observată o creştere a riscului de miopatie în cazul administrării concomitente de eritromicină cu statine. Nu au fost efectuate studii de interacţiune care să evalueze efectele amiodaronei sau verapamilului asupra atorvastatinei. Atât amiodarona cât şi verapamilul au o acţiune inhibitorie cunoscută asupra CYP3A4, iar administrarea concomitentă a cu atorvastatină poate duce la creşterea expunerii la atorvastatină. Ca urmare, trebuie avută în vedere utilizarea unei doze maxime reduse de atorvastatină şi se recomandă monitorizarea clinică corespunzătoare a pacientului, în cazul administrării concomitente cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4. Se recomandă monitorizarea clinică corespunzătoare la iniţierea tratamentului sau după ajustarea dozelor de inhibitor. Inductori ai CYP3A4 Administrarea concomitentă a atorvastatinei cu inductori ai izoenzimei 3A a citocromului P450 (de exemplu: efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate duce la reduceri variabile ale concentraţiilor plasmatice ale atorvastatinei. Datorită mecanismului dublu de interacţiune al rifampicinei (inducerea izoenzimei 3A a citocromului P450 şi inhibarea recaptării transportorului OATP1B1 la nivelul hepatocitelor), administrarea simultană a atorvastatinei şi rifampicinei este recomandată, deoarece administrarea de atorvastatină la un interval prelungit de timp după administrarea rifampicinei a fost asociată cu o reducere semnificativă a concentraţiilor plasmatice de atorvastatină. Efectul rifampicinei asupra concentraţiilor plasmatice de atorvastatină la nivelul hepatocitelor este, însă, necunoscut, iar dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie în privinţa eficacităţii. Inhibitori ai transportorilor Inhibitorii proteinelor transportoare pot creşte expunerea sistemică la atorvastatină. Atât ciclosporina cât și letermovir sunt inhibitori ai transportorilor implicați în dispunerea atorvastatinei, adică OATP1B1/1B3, P-gp și BCRP, ducând la o expunere sistemică crescută la atorvastatină (vezi Tabelul 1). Nu este cunoscut efectul inhibării recaptării hepatice a proteinelor transportoare asupra expunerii atorvastatinei la nivelul hepatocitelor. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă reducerea dozei, iar pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie în privinţa eficacităţii (vezi Tabelul 1). Nu se recomandă utilizarea atorvastatinei la pacienții care utilizează letermovir concomitent cu ciclosporină (vezi pct. 4.4). Gemfibrozil/derivaţi ai acidului fibric Utilizarea fibraţilor în monoterapie este asociată ocazional cu evenimente musculare, inclusiv rabdomioliză. Riscul de apariţie a acestor evenimente este crescut în cazul utilizării asocierii de derivaţi ai acidului fibric şi atorvastatină. Dacă administrarea asociată nu poate fi evitată, trebuie utilizate dozele minime de atorvastatină necesare pentru atingerea obiectivului terapeutic, iar pacienţii trebuie monitorizaţi corespunzător (vezi pct. 4.4). Ezetimib Utilizarea ezetimibului în monoterapie este asociată cu evenimente musculare, inclusiv rabdomioliză. Ca urmare, riscul de apariţie a acestor evenimente este crescut în cazul utilizării asociate de ezetimib şi atorvastatină. Se recomandă monitorizarea clinică corespunzătoare a acestor pacienţi. Colestipol Concentraţiile plasmatice de atorvastatină şi ale metaboliţilor săi activi au fost mai mici (rata concentrației de atorvastatină: 0,74) în cazul administrării concomitente de colestipol şi atorvastatină. Cu toate acestea, efectele asupra lipidelor au fost mai mari în cazul administrării concomitente a colestipolului şi atorvastatinei, decât în cazul monoterapiei cu oricare dintre cele două medicamente. Acid fusidic Riscul de apariţie a miopatiei, inclusiv rabdomioliză, poate fi crescut de utilizarea acidului fusidic administrat sistemic concomitent cu statine. Mecanismul acestei interacţiuni (fie farmacodinamică, fie farmacocinetică, fie ambele) nu este cunoscut deocamdată. Au existat raportări de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienţi cărora li s-au administrat concomitent aceste medicamente. Dacă tratamentul cu acid fusidic administrat sistemic este necesar, tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt pe întreaga durată a tratamentului cu acid fusidic. Vezi şi pct. 4.4. Colchicină Deşi nu au fost realizate studii referitoare la interacţiunea dintre atorvastatină şi colchicină, după administrarea concomitentă de atorvastatină şi colchicină au fost raportate cazuri de miopatie; astfel prescrierea atorvastatinei împreună cu colchicina trebuie făcută cu precauţie. Daptomicină Au fost raportate cazuri de miopatie și/sau rabdomioliză în cazul inhibitorilor de HMG-CoA reductază (de exemplu, atorvastatină) administrați concomitent cu daptomicina. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă monitorizarea clinică adecvată (vezi pct. 4.4). Efecte ale atorvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent Digoxină Când au fost administrate concomitent doze repetate de digoxină şi atorvastatină 10 mg, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale digoxinei au crescut uşor. Pacienţii trataţi cu digoxină trebuie monitorizaţi cu atenţie. Contraceptive orale Administrarea concomitentă de atorvastatină şi contraceptive orale a determinat creşterea concentraţiei de noretindronă şi etinilestradiol. Warfarină În cadrul unui studiu clinic efectuat la pacienţi trataţi pe termen lung cu warfarină, administrarea concomitentă de atorvastatină 80 mg pe zi şi warfarină a determinat scăderea minoră, cu aproximativ 1,7 secunde, a timpului de protrombină în timpul primelor 4 zile de administrare, cu revenire la valorile normale în decurs de 15 zile de tratament concomitent cu atorvastatină. Deşi au fost raportate doar cazuri foarte rare de interacţiuni anticoagulante semnificative clinic, timpul de protrombină trebuie determinat înaintea începerii administrării atorvastatinei la pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice şi suficient de frecvent în timpul fazei iniţiale a tratamentului, pentru a preveni apariţia modificărilor semnificative ale timpului de protrombină. Odată ce s-a confirmat că timpul de protrombină este stabil, la pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice monitorizarea timpului de protrombină se poate face la intervalele uzuale. Dacă doza de atorvastatină este modificată sau administrarea este întreruptă, trebuie repetată aceeaşi procedură. Tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu sângerări sau cu modificări ale timpului de protrombină la pacienţii care nu utilizează anticoagulante. Tabelul 1: Efecte ale medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei Medicamentul administrat concomitent şi schema terapeutică Atorvastatină Doza (mg) Rata ASC& Recomandări clinice# Tipranavir 2x500 mg pe zi / Ritonavir 2x200 mg pe zi,

8 zile (zilele 14 la 21)

40 mg în ziua 1,

10 mg în ziua

9,4 În cazurile în care administrarea concomitentă cu atorvastatină este necesară, nu se va depăşi doza de 10 mg atorvastatină pe zi. Se recomandă monitorizarea clinică a acestor pacienţi. Ciclosporină 5,2 mg/kg şi zi, doză stabilă 1x10 mg pe zi timp de 28 zile 8,7 Telaprevir 750 mg la interval de 8 ore, 10 zile

20 mg, doză

unică 7,9 Glecaprevir 1x400 mg / Pibrentasvir 1x120 mg,

7 zile

1x10 mg timp de 7 zile 8,3 Este contraindicată administrarea concomitentă cu produse care conțin glecaprevir sau pibrentasvir (vezi pct. 4.3). Lopinavir 2x400 mg pe zi / Ritonavir 2x100 mg pe zi,

14 zile

1x20 mg pe zi timp de 4 zile 5,9 În cazurile în care administrarea concomitentă cu atorvastatină este necesară, se recomandă utilizarea celor mai mici doze de întreţinere. Dacă dozele de atorvastatină depăşesc 20 mg, se recomandă monitorizarea clinică a acestor pacienţi. Claritromicină 2x500 mg pe zi, 9 zile 1x80 mg pe zi timp de 8 zile 4,5 Saquinavir 2x400 mg pe zi/ Ritonavir (2x300 mg pe zi în zilele 5-7, crescută la 2x400 mg pe zi în ziua 8), zilele 4-18, la 30 minute după administrarea atorvastatinei 1x40 mg pe zi timp de 4 zile 3,9 În cazurile în care administrarea concomitentă cu atorvastatină este necesară, se recomandă utilizarea celor mai mici doze de întreţinere. Dacă dozele de atorvastatină depăşesc 40 mg, se recomandă Medicamentul administrat concomitent şi schema terapeutică Atorvastatină Doza (mg) Rata ASC& Recomandări clinice# Darunavir 2x300 mg pe zi/ Ritonavir 2x100 mg pe zi,

9 zile

1x10 mg pe zi timp de 4 zile 3,4 monitorizarea clinică a acestor pacienţi. Itraconazol 1x200 mg pe zi,

4 zile

40 mg doză

unică 3,3 Fosamprenavir 2x700 mg pe zi/ Ritonavir 2x100 mg pe zi,

14 zile

1x10 mg/zi timp de 4 zile 2,5 Fosamprenavir 2x1400 mg pe zi, 14 zile 1x10 mg pe zi timp de 4 zile 2,3 Letermovir 1x480 mg,

10 zile

20 mg, doză

unică 3,29 Doza de atorvastatină nu trebuie să depășească o doză zilnică de 20 mg în timpul administrării concomitente cu medicamente care conțin letermovir. Boceprevir 3x800 mg pe zi, 7 zile

40 mg, doză

unică 2,3 Se recomandă doze de iniţiere mai reduse şi monitorizarea clinică a acestor pacienţi. Doza de atorvastatină nu trebuie să depăşească o doză zilnică de

20 mg în timpul administrării

concomitente cu boceprevir. Elbasvir 1x50 mg / Grazoprevir 1x200 mg,

13 zile

10 mg doză

unică 1,95 Doza de atorvastatină nu trebuie să depășească o doză zilnică de 20 mg în timpul administrării concomitente cu produse care conțin elbasvir sau grazoprevir. Nelfinavir 2x1250 mg pe zi, 14 zile 1x10 mg pe zi timp de 28 zile 1,74 Fără recomandări specifice. Diltiazem 1x240 mg pe zi,

28 zile

40 mg, doză

unică 1,51 După iniţierea tratamentului cu diltiazem sau după ajustarea dozelor, se recomandă monitorizarea clinică a acestor pacienţi. Suc de grepfrut, 1x240 ml pe zi*

40 mg, doză

unică 1,37% Nu se recomandă ingerarea unor cantităţi mari de suc de grepfrut împreună cu atorvastatină. Gemfibrozil 2x600 mg pe zi, 7 zile

40 mg, doză

unică 1,35% Se recomandă doze iniţiale mai reduse şi monitorizarea clinică a acestor pacienţi. Eritromicină 4x500 mg pe zi, 7 zile

10 mg, doză

unică 1,33 Se recomandă doze maxime mai reduse şi monitorizarea clinică a acestor pacienţi. Amlodipină 10 mg, doză unică

80 mg, doză

unică 1,18 Fără recomandări specifice. Rifampicină 1x600 mg pe zi, 7 zile (administrare concomitentă)

40 mg, doză

unică 1,12 Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă Medicamentul administrat concomitent şi schema terapeutică Atorvastatină Doza (mg) Rata ASC& Recomandări clinice# Rifampicină 1x600 mg/zi,

5 zile (doze separate)

40 mg, doză

unică 0,2 administrarea simultană a rifampicinei şi atorvastatinei, însoţită de monitorizare clinică. Fenofibrat 1x160 mg pe zi,

7 zile

40 mg, doză

unică 1,03% Se recomandă doze iniţiale mai reduse şi monitorizarea clinică a acestor pacienţi. Cimetidină 4x300 mg pe zi,

2 săptămâni

1x10 mg pe zi,

2 săptămâni

1 Fără recomandări specifice.

Colestipol 2x10 g pe zi,

24 săptămâni

1x40 mg pe zi, timp de

8 săptămâni

0,74** Fără recomandări specifice. Suspensie antiacidă care conţine hidroxid de magneziu şi hidroxid de aluminiu, 4x30 ml pe zi,

17 zile

1x10 mg pe zi,

15 zile

0,66 Fără recomandări specifice. Efavirenz 1x600 mg pe zi,

14 zile

10 mg timp de

3 zile

0,59 Fără recomandări specifice. & Reprezintă rata tratamentelor (medicamentul administrat concomitent plus atorvastatină comparativ cu atorvastatină în monoterapie). # Vezi pct. 4.4 şi 4.5 pentru semnificaţia clinică. * Conţine una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 şi poate creşte concentraţiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de CYP3A4. Consumul unui pahar cu 240 ml suc de grepfrut a dus şi la reducerea ASC pentru metabolitul activ ortohidroxilic cu 20,4%. Cantităţile mari de suc de grepfrut (peste 1,2 l pe zi, timp de 5 zile) au crescut ASC a atorvastatinei de 2,5 ori şi ASC a fracţiei active (atorvastatină şi metaboliţi). Inhibitorii reductazei HMG-CoA de 1,3 ori. ** Rată bazată pe o mostră unică luată după 8-16 ore de la administrarea dozei. Tabelul 2: Efecte ale atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent Atorvastatină şi schema terapeutică Medicamentul administrat concomitent Doza (mg) Rata ASC& Recomandări clinice# 1x40 mg pe zi,

22 zile

Contraceptive orale

1 comprimat pe zi,

2 luni

- noretindronă 1 mg - etinilestradiol 35 μg 1,28 1,19 Fără recomandări specifice. 1x80 mg pe zi,

10 zile

Digoxină 1x0,25 mg pe zi, 20 zile 1,15% Pacienţii trataţi cu digoxină trebuie monitorizaţi corespunzător. 1x10 mg pe zi Tipranavir 2x500 mg pe zi / ritonavir 2x 200 mg pe zi, 7 zile 1,08 Fără recomandări specifice. 1x80 mg pe zi,

15 zile

* Fenazonă, 600 mg, doză unică 1,03% Fără recomandări specifice. 1x10 mg pe zi,

4 zile

Fosamprenavir 2x700 mg pe zi / ritonavir 2x100 mg pe zi, 14 zile 0,99 Fără recomandări specifice. 1x10 mg pe zi,

4 zile

Fosamprenavir 2x1400 mg pe zi, 14 zile 0,73 Fără recomandări specifice. & Reprezintă rata tratamentelor (medicamentul administrat concomitent plus atorvastatină comparativ cu atorvastatină în monoterapie). * Administrarea concomitentă de doze repetate de atorvastatină şi fenazonă a produs efecte mici sau nedetectabile asupra clearance-ului fenazonei.

Duplecor este contraindicat în timpul sarcinii şi alăptării (vezi pct. 4.3). Femei aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze în timpul tratamentului măsuri contraceptive adecvate (vezi pct. 4.3). Sarcina Siguranţa utilizării atorvastatinei şi amlodipinei la gravide nu a fost stabilită. În studiile efectuate la animale, toxicitatea indusă de amplodipină asupra funcţiei de reproducere a fost observată la doze mari (vezi pct. 5.3). Atorvastatina este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Siguranţa la gravide nu a fost stabilită. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu administrare de atorvastatină la gravide. Rareori au fost raportate malformaţii congenitale consecutive expunerii intrauterine la inhibitori de HMG-CoA reductază. Studiile la animale au demonstrat toxicitatea asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Administrarea de atorvastatină la gravide poate reduce concentraţiile fetale de mevalonat, care este un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic, iar întreruperea tratamentului cu medicamente hipolipemiante pe parcursul sarcinii ar trebui să aibă un impact redus asupra riscului de lungă durată asociat hipercolesterolemiei primare. Din aceste motive, atorvastatina nu trebuie administrată la gravide, la femei care încearcă să rămână gravide sau la care se presupune o sarcină. Tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt pe durata sarcinii sau până la excluderea unei posibile sarcini (vezi punctul 4.3). Alăptarea Amlodipina este excretată în laptele uman. Proporția dozei materne primite de sugar a fost estimată într-un interval intercuartilic de 3-7%, cu o valoare maximă de 15%. Nu se cunoaște efectul amlodipinei asupra sugarului. Nu se ştie dacă atorvastatina şi metaboliţii săi se excretă în laptele matern. La şobolani, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt similare concentraţiilor din lapte (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialului de apariţie a unor reacţii adverse grave, femeile tratate cu Duplecor nu trebuie să-și alăpteze copiii (vezi punctul 4.3). Atorvastatina este contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Fertilitatea În cadrul studiilor efectuate la animale, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii masculilor sau femelelor (vezi pct. 5.3). La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice privind efectul potenţial al amlodipinei asupra fertilităţii nu sunt suficiente. În cadrul unui studiu efectuat la şobolani au fost observate reacţii adverse asupra fertilităţii masculilor (vezi pct. 5.3).