RCP · DOXORUBICINA ACCORD 2 mg/ml

Doxorubicină Accord trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic specializat şi cu multă experienţă în administrarea tratamentului citotoxic. De asemenea, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie şi frecvent în timpul tratamentului (vezi pct. 4.4).

Din cauza riscului de apariţie a cardiomiopatiei, adesea letală, trebuie evaluate riscurile şi beneficiile pentru fiecare pacient înainte de fiecare administrare.

Doxorubicină Accord se administrează intravenos şi intravezical şi nu trebuie administrat pe cale orală, subcutanată, intramusculară sau intratecală. Doxorubicina poate fi administrată intravenos în bolus în câteva minute, sub formă de perfuzie scurtă de până la o oră, sau în perfuzie continuă, timp de până la 96 de ore.

Soluţia se administrează prin intermediul unui tub de perfuzie cu soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%), în decurs de 3-10 minute. Această metodă scade la minim riscul de dezvoltare a tromboflebitei şi extravazării perivenoase, care determină apariţia celulitei locale severe, apariţia de vezicule şi necroza ţesuturilor. O injecţie directă intravenoasă nu este recomandată, datorită riscului de extravazare, care poate să apară chiar şi în prezenţa aspiraţiei prin ac a sângelui eliminat.

Administrarea intravenoasă

Doza de Doxorubicină Accord depinde de schema terapeutică, starea generală şi de tratamentul anterior al pacientului. Schema de tratament cu clorhidrat de doxorubicină poate varia în funcţie de indicaţie (tumori solide sau leucemia acută) şi conform utilizării sale în schemele de tratament specific (ca monoterapie sau în asociere cu alte medicamente citotoxice, sau ca parte a procedurilor multidisciplinare care includ asocierea chimioterapiei cu intervenţia chirurgicală, radioterapie şi tratament hormonal).

Monoterapie (mg/m2).Doza se calculează de obicei în funcţie de suprafaţa corporală Pe această bază se recomandă o doză de 60-75 mg/m2 la fiecare trei săptămâni în cazul în care doxorubicina este utilizată ca monoterapie.

Terapie combinată

Dacă Doxorubicină Accord este administrat în asociere cu alte medicamente citostatice cu toxicitate adăugată, cum ar fi o doză mare de ciclofosfamidă i.v. sau compuşi înrudiţi ai antraciclinei cum sunt mg/m2daunorubicină, idarubicină şi/sau epirubicină, doza de doxorubicină trebuie scăzută la 30-60 la fiecare 3 - 4 săptămâni.

La pacienţii care nu pot primi întreaga doză (de exemplu în caz de imunosupresie, vârstnici), o doză mg/m2alternativă de tratament este 15-20 pe săptămână.

Administrarea intravezicală

Doxorubicină Accord poate fi administrat prin instilare intravezicală în tratamentul cancerului superficial al vezicii urinare şi pentru a preveni recidiva tumorii după rezecţie transuretrală (RTU), la pacienţii cu risc crescut de recidivă. Doza recomandată de Doxorubicină Accord pentru tratamentul intravezical local al tumorilor superficiale ale vezicii urinare este de 30-50 mg administrată în 25-50 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), prin instilare. Concentraţia optimă este de aproximativ 1 mg/ml. În general, soluţia trebuie să rămână în vezica urinară timp de 1-2 ore. Pe parcursul acestei perioade, pacientul trebuie întors la 90° la fiecare 15 minute. Pentru a evita diluarea nedorită cu urină, pacientul nu trebuie să bea nimic timp de 12 de ore înainte de tratament (astfel se scade producţia de urină la aproximativ 50 ml/h). Instilarea poate fi repetată, la un interval cuprins între o săptămână şi o lună, dependent de tipul tratamentului, terapeutic sau profilactic.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică:

Deoarece clorhidratul de doxorubicină se elimină în principal pe cale hepatică şi biliară, eliminarea medicamentului poate fi scăzută la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau cu obstrucţie biliară şi astfel pot apare reacţii adverse severe.

Recomandările generale de ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică se bazează pe concentraţia serică a bilirubinei:

Doxorubicina este contraindicată la pacienţii cu tulburare severă a funcţiei hepatice (vezi pct. 4.3).

Pacienţi cu risc de insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală (RFG < 10 ml/min) trebuie administrată numai 75% din doza recomandată.

În scopul evitării cardiomioapatiei se recomandă ca doza maximă cumulativă totală de 450-550 mg/m2 să nu fie depăşită (incluzând utilizarea altor medicamente înrudite cum este daunorubicina). Pacienţii cu boală cardiacă concomitentă, care urmează radioterapia mediastinală şi/sau cardiacă, pacienţii trataţi anterior cu medicamente alchilante şi pacienţii cu risc crescut (cu hipertensiune arterială de mai mult de 5 ani, cu leziuni coronariene, valvulare sau miocardice, sau pacienţii cu vîrsta peste 70 ani) nu trebuie să mg/m2,depăşească doza maximă totală de 400 iar funcţia cardiacă a acestor pacienţi trebuie monitorizată (vezi pct. 4.4).

Doza la copii

Doza pentru copii poate fi necesar să fie redusă; vă rugăm să vă referiţi la protocoalele pentru tratament şi la literatura de specialitate.

Pacienţi obezi și pacientii cu infiltrație neoplazică la nivelul măduvei osoase La pacienţii obezi și la pacientii cu infiltrație neoplazică la nivelul măduvei osoase poate fi necesară o doză iniţială redusă sau un interval prelungit de administrare a dozei (vezi pct. 4.4).

Toxicitatea cardiacă a doxorubicinei este intensificată de utilizarea anterioară sau concomitentă a altor antracicline, sau a altor medicamente cu potenţial cardiotoxic (de exemplu 5-fluorouracil, ciclofosfamidă sau paclitaxel) sau a medicamentelor care afectează funcţia cardiacă (cum sunt medicamentele blocante ale canalelor de calciu). Când doxorubicina este administrată împreună cu medicamentele mai sus menţionate, funcţia cardiacă trebuie urmărită cu atenţie. Utilizarea trastuzumab în asociere cu antracicline (cum ar fi doxorubicina) este asociată cu un risc cardiotoxic crescut. Trastuzumab și antraciclinele nu trebuie utilizate concomitent în mod curent, cu excepția studiilor clinice bine controlate, cu monitorizarea funcției cardiace (vezi pct. 4.4). Hepatotoxicitatea doxorubicinei poate fi crescută prin alte tratamente hepatotoxice (de exemplu 6- mercaptopurină). Doxorubicina se metabolizează prin citocromul P-450 (CYP450) şi este un substrat pentru transportorul glicoproteina P. Administrarea concomitentă a inhibitorilor CYP450 şi/sau glicoproteina P poate determina concentraţii plasmatice crescute de doxorubicină şi, ca atare, toxicitate crescută. Dimpotrivă, administrarea concomitentă cu inductorii CYP450, cum sunt rifampicina, barbituricele și sunătoarea poate scade concentraţiile plasmatice de doxorubicină, rezultând, astfel o scădere a eficacităţii. Ciclosporina, un inhibitor al CYP450 şi al glicoproteinei P a crescut ASC a doxorubicinei cu 55% şi respectiv ASC a doxorubicinolului cu 350%. Asocierea poate necesită ajustarea dozei. S-a demonstrat de asemenea că cimetidina scade clearance-ul plasmatic şi creşte ASC a doxorubicinei. Literatura publicată sugerează că adăugarea ciclosporinei la doxorubicină are ca rezultat o toxicitate mai severă și mai prelungită decât toxicitatea doxorubicinei în monoterapie. Coma și/sau crizele de epilepsie au fost, de asemenea, descrise. Paclitaxelul administrat la puţin timp înainte de doxorubicină poate determina scăderea clearance-ului plasmatic şi creşterea concentraţiilor plasmatice de doxorubicină. Unele date indică faptul că această interacţiune este mai puţin pronunţată în cazul în care doxorubicina este administrată înainte de paclitaxel. Absorbţia medicamentelor antiepileptice (de exemplu carbamazepină, fenitoină, valproat) este scăzută după administrarea concomitentă de clorhidrat de doxorubicină. Barbituricele pot determina clearance-ul plasmatic accelerat al doxorubicinei, în timp ce administrarea concomitentă a fenitoinei poate determina scăderi ale concentraţiilor plasmatice de fenitoină. După administrarea concomitentă a doxorubicinei şi ritonavirului au fost raportate concentraţii plasmatice crescute de doxorubicină. Flacon de 5 ml Această mărime de ambalaj conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg), adică practic „nu conține sodiu”. Flacon de 10 ml Această mărime de ambalaj conține 35,42 mg sodiu, echivalent cu 1,77% din doza zilnică maximă recomandată de OMS, de 2 g sodiu pentru un adult. Flacon de 25 ml. Această mărime de ambalaj conține 88,55 mg sodiu, echivalent cu 4,43% din doza zilnică maximă recomandată de OMS, de 2 g sodiu pentru un adult. Flacon de 50 ml Această mărime de ambalaj conține 177,10 mg sodiu, echivalent cu 8,85% din doza zilnică maximă recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Flacon de 100 ml Această mărime de ambalaj conține 354,20 mg sodiu, echivalentul a 17,71% din doza zilnică maximă recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Efectele toxice ale terapiei cu doxorubicină pot fi crescute în asociere cu alte citostatice (de exemolu citarabină, cisplatină, ciclofosfamidă). Necrozele intestinului gros cu hemoragie masivă şi infecţii severe pot apare în asociere cu terapiile asociate cu citarabină. Clozapina poate creşte riscul şi severitatea toxicităţii hematologice a doxorubicinei. Nefrotoxicitatea marcată a amfotericinei B poate apare în timpul terapiei cu doxorubicină. Deoarece doxorubicina este rapid metabolizată şi eliminată predominant pe cale biliară, administrarea concomitentă a medicamentelor chimioterapice hepatotoxice cunoscute (de exemplu mercaptopurină, metotrexat, streptozocin) poate creşte potenţial toxicitatea doxorubicinei, ca un rezultat al eliminării hepatice reduse a medicamentului. Dacă tratamentul concomitent cu medicamente hepatotoxice este obligatoriu, dozarea doxorubicinei trebuie modificată. Doxorubicina este un agent de radiosensibilizare potent (“radiosensibilizant”) şi fenomenul de recădere indus de acesta poate pune viaţa în pericol. Orice radioterapie anterioară, concomitentă sau ulterioară poate creşte toxicitatea cardiacă sau toxicitatea hepatică a doxorubicinei. Aceasta se aplică, de asemenea, la terapiile concomitente cu medicamente cardiotoxice sau hepatotoxice. Doxorubicina poate produce exacerbări ale cistitei hemoragice cauzată de tratamentul anterior cu ciclofosfamidă. Tratamentul cu doxorubicină poate determina concentraţii crescute de acid uric în plasmă şi, de aceea, poate fi necesară ajustarea dozei medicamentelor care scad concentraţia acidului uric. Doxorubicina poate scădea biodisponibilitatea orală a digoxinei. În timpul tratamentului cu doxorubicină, pacienţii nu trebuie vaccinaţi activ şi, de asemenea, trebuie să evite contactul cu persoanele vaccinate recent cu vaccinul polio. Într-un studiu clinic, a fost observată o creştere cu 21% a ASC a doxorubicinei la administrarea de sorafenib în doză de 400 mg de două ori pe zi. Semnificaţia clinică a acestei constatări nu este cunoscută. Utilizarea concomitentă de doxorubicină și warfarină poate fi însoțită de un risc crescut de valori mari ale INR și de sângerare consecutivă. Poate fi necesară o reducere a dozei de warfarină, cu o monitorizare atentă a INR.

Sarcina Pe baza modului de acțiune citostatic, se suspectează că doxorubicina provoacă malformații congenitale atunci când este administrată în timpul sarcinii. Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Doxorubicină Accord nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepția cazului în care starea clinică a femeii necesită tratament cu doxorubicină. Femei cu potențial fertil/Contracepție la bărbați și femei Femeile cu potențial fertil trebuie sfătuite să nu rămână gravide în timpul tratamentului și să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului și timp de cel puțin 7 luni după ultima doză. Bărbaţii cu partenere de sex feminin aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuiţi să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu doxorubicină şi timp de cel puţin 4 luni după ultima doză (vezi pct. 4.4). Alăptarea S-a raportat că doxorubicina este excretată în laptele uman matern. Nu poate fi exclus un risc pentru sugar. Deoarece utilizarea clorhidratului de doxorubicină în timpul alăptării este contraindicată, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu doxorubicină (vezi pct. 4.3). Fertilitatea Deoarece doxorubicina este genotoxică, poate avea un efect dăunător asupra fertilității. Bărbații tratați cu doxorubicină sunt sfătuiți să solicite consiliere cu privire la crioconservarea (sau crioprezervarea) spermei înainte de tratament, din cauza posibilității de infertilitate ireversibilă indusă de terapia cu doxorubicină.