RCP · DOXLOX 2 mg/ml

Doxlox trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic oncolog, specializat în administrarea de citotoxice.

Doxlox are proprietăţi farmacocinetice unice şi nu trebuie înlocuit cu alte forme farmaceutice de clorhidrat de doxorubicină.

Doze

Cancer mamar/Cancer ovarian

Doxlox se administrează intravenos, în doză de 50 mg/m2, o dată la 4 săptămâni, atât timp cât boala nu progresează şi pacientul continuă să tolereze tratamentul.

Mielom multiplu mg/m2Doxlox se administrează în doză de 30 în ziua a 4-a a regimului de 3 săptămâni de bortezomib, sub forma unei perfuzii cu durată de 1 oră, administrată imediat după perfuzia cu bortezomib. Regimul cu bortezomib constă în 1,3 mg/m2 în zilele 1, 4, 8 şi 11, la fiecare 3 săptămâni. Doza se repetă atâta timp cât pacientul are un răspuns satisfăcător şi tolerează tratamentul. În ziua 4 dozarea ambelor medicamente poate fi amânată cu maximum 48 ore, dacă este necesar din punct de vedere medical. Dozele de bortezomib trebuie să fie administrate la cel puţin 72 ore distanţă între doze.

SK corelat cu SIDA

Doxlox se administrează intravenos, 20 mg/m2, o dată la două-trei săptămâni. Trebuie evitate intervalele mai scurte de 10 zile, deoarece nu pot fi excluse acumularea şi creşterea toxicităţii medicamentului. Pentru obţinerea unui răspuns terapeutic, pacienţilor li se recomandă tratamentul timp de două până la trei luni. Se continuă tratamentul atâta timp cât se consideră necesar pentru menţinerea răspunsului terapeutic.

Pentru toţi pacienţii

Dacă pacientul prezintă simptome sau semne precoce de reacţie la perfuzie (vezi pct. 4.4 şi 4.8), se întrerupe imediat perfuzia, se administrează premedicaţie adecvată (antihistaminice şi/sau glucocorticoizi cu acţiune de scurtă durată) şi se reia administrarea perfuziei cu o viteză mai mică.

Ghiduri de modificare a dozei de Doxlox

Pentru evitarea evenimentelor adverse, cum ar fi eritrodisestezia palmo-plantară (EPP), stomatita sau toxicitatea hematologică, doza poate fi redusă sau întârziată. Tabelele de mai jos prezintă ghidurile de modificare a dozelor de Doxlox, în funcţie de aceste reacţii adverse. Clasificarea manifestărilor toxice din aceste tabele se bazează pe Criteriile privind manifestările toxice frecvente formulate de Institutul Naţional al Cancerului (NCI-CTC).

Tabelele pentru EPP (Tabel 1) şi stomatită (Tabel 2) prezintă schema de modificare a dozelor utilizate în studiile clinice, în tratamentul pacientelor cu cancer mamar sau ovarian (modificarea ciclului terapeutic recomandat de 4 săptămâni); dacă aceste manifestări toxice apar la pacienţii cu SK corelat cu SIDA, ciclul terapeutic recomandat de 2-3 săptămâni poate fi modificat într-o manieră similară.

Tabelul pentru toxicitatea hematologică (Tabel 3) prezintă schema de modificare a dozelor utilizată în studiile clinice, în tratamentul pacientelor numai cu cancer mamar sau ovarian. Modificarea dozelor la pacienţii cu SK corelat cu SIDA este indicată în Tabelul 4.

Tabelul 1. Eritrodisestezia palmo-plantară

Tabelul 2. Stomatită

Tabelul 3. Toxicitate hematologică (NAN sau trombocite) – Tratamentul pacientelor cu cancer mamar sau ovarian

La pacienţii cu mielom multiplu trataţi cu Doxlox în asociere cu bortezomib, care prezintă EPP sau stomatită, doza de Doxlox trebuie modificată în modul descris în Tabelul 1 şi, respectiv, în Tabelul 2 de mai sus. Tabelul 4 de mai jos furnizează programul folosit în cazul altor modificări de doze în studiile clinice în tratamentul pacienţilor cu mielom multiplu care primesc tratament combinat cu Doxlox şi bortezomib. Pentru mai multe informaţii detaliate referitoare la regimul de dozare şi la ajustarea dozelor de bortezomib, a se vedea RCP-ul pentru bortezomib.

Tabelul 4. Ajustarea dozelor în tratamentul combinat cu Doxlox + bortezomib – pacienţi cu mielom multiplu

*pentru mai multe informaţii referitoare la modul de dozare şi ajustarea dozelor de bortezomib, a se vedea RCP-ul pentru bortezomib.

În cazul pacienților cu SK corelat cu SIDA la care se administrează Doxlox, toxicitatea hematologică poate impune reducerea dozei, întreruperea sau amânarea terapiei. Tratamentul cu Doxlox se întrerupe temporar la pacienţii la care NAN este < 1000/mm3 şi/sau numărul de trombocite este < 50000/mm3. Se pot administra concomitent GCSF (sau GM-CSF) ca terapie de susţinere a hemoleucogramei în 1000/mm3.ciclurile următoare în cazul în care NAN este <

Insuficienţă hepatică

Farmacocinetica doxorubicinei lipozomale pegilate determinată la un număr mic de pacienţi cu bilirubinemie totală crescută nu diferă de cea a pacienţilor cu bilirubinemie totală normală; cu toate acestea, până în momentul acumulării experienţei suplimentare, la pacienţii cu insuficienţă hepatică doza de Doxlox trebuie redusă pe baza rezultatelor obţinute în studiile clinice privind cancerul mamar şi ovarian, după cum urmează: la începutul tratamentului, dacă bilirubina este cuprinsă între 1,2 - 3,0 mg/dl, prima doză se reduce cu 25 %. Dacă bilirubina este > 3,0 mg/dl, prima doză se reduce cu 50 %. Dacă pacientul tolerează prima doză, fără creşterea bilirubinemiei sau a enzimelor hepatice, doza pentru ciclul al 2-lea poate fi crescută până la nivelul dozei următoare, de exemplu dacă prima doză este redusă cu 25 %, în ciclul al 2-lea se creşte până la doza completă; dacă prima doză este redusă cu 50 %, pentru ciclul al 2-lea se creşte la 75 % din doza completă. Dacă este tolerat, dozajul poate fi crescut pentru următoarele cicluri la doza completă. Doxlox poate fi administrat la pacienţi cu metastaze hepatice care prezintă concomitent creşteri ale bilirubinei şi enzimelor hepatice la valori de până la 4 ori mai mari decât limita superioară a valorii normale. Înaintea administrării Doxlox trebuie evaluată funcţia hepatică utilizând teste convenţionale de laborator clinic, cum ar fi ALT/AST, fosfataza alcalină şi bilirubina.

Insuficienţă renală

Deoarece doxorubicina se metabolizează în ficat şi se excretă pe cale biliară, nu este necesară modificarea dozei. Datele de farmacocinetică la nivel populaţional (cu clearance-ul creatininei între 30

– 156 ml/min) demonstrează faptul că funcţia renală nu influenţează clearance-ul doxorubicinei lipozomale pegilate. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică la pacienţi cu clearance al creatininei sub 30 ml/min.

Pacienţi cu SK corelat cu SIDA cu splenectomie

Deoarece nu există experienţă privind administrarea Doxlox la pacienţii cu splenectomie, la această categorie de pacienţi nu se recomandă tratamentul cu Doxlox.

Copii şi adolescenţi

Experienţa privind administrarea la copii este limitată. Doxlox nu este recomandat la pacienţii cu vârsta sub 18 ani.

Vârstnici

Analiza bazată pe populație demonstrează că vârsta în intervalul testat (21–75 de ani) nu modifică semnificativ farmacocinetica doxorubicinei liposomale pegilate.

Mod de administrare

Doxlox se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă. Pentru instrucţiuni suplimentare referitoare la preparare şi precauţii speciale de manipulare (vezi pct. 6.6).

Doxlox nu se administrează în bolus sau sub formă de dispersie nediluată. Se recomandă ca perfuzia de Doxlox să fie conectată printr-un cateter periferic la o perfuzie cu glucoză 5% (50 mg/ml) pentru a obţine o diluţie mai mare şi pentru a diminua riscul de tromboză şi extravazare. Perfuzia poate fi administrată într-o venă periferică. Nu se vor utiliza linii perfuzoare cu filtre incluse. Doxlox nu trebuie administrat intramuscular sau subcutanat (vezi pct. 6.6).

Pentru doze < 90 mg: Doxlox se diluează în 250 ml soluţie perfuzabilă de glucoză 5 % (50 mg/ml). Pentru doze ≥ 90 mg: Doxlox se diluează în 500 ml soluţie perfuzabilă de glucoză 5 % (50 mg/ml).

Cancer mamar/Cancer ovarian/Mielom multiplu

Pentru a reduce riscul apariţiei reacţiilor la perfuzie, doza iniţială se administrează cu o viteză de cel mult 1 mg/minut. Dacă nu se observă nici o reacţie la perfuzie, perfuziile ulterioare de Doxlox pot fi administrate pe o perioadă de 60 minute.

În cazul pacienţilor care prezintă o reacţie la perfuzie, metoda de perfuzare trebuie modificată, după cum urmează:

5 % din doza totală trebuie perfuzată lent, în primele 15 minute. Dacă perfuzia este tolerată fără reacţie, viteza perfuziei se poate dubla pentru următoarele 15 minute. Dacă este tolerată, perfuzia poate fi terminată în decursul următoarei ore, cu o durată totală de perfuzare de 90 minute.

SK corelat cu SIDA

Doza de Doxlox se diluează în 250 ml soluţie perfuzabilă de glucoză 5 % (50 mg/ml) şi se administrează în perfuzie intravenoasă timp de 30 minute.

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunea doxorubicinei lipozomale pegilate cu alte medicamente, deşi s- au efectuat studii combinate de fază II privind administrarea chimioterapicelor convenţionale la paciente cu afecţiuni ginecologice maligne. Sunt necesare precauţii în cazul asocierii medicamentelor despre care se cunoaşte că interacţionează cu clorhidratul de doxorubicină standard. Doxorubicină lipozomală pegilată, ca şi alte medicamente care conţin clorhidrat de doxorubicină, poate potenţa toxicitatea altor terapii antineoplazice. În timpul studiilor clinice efectuate la pacientele cu tumori solide (inclusiv cancer mamar şi ovarian), cărora li s-au administrat concomitent ciclofosfamidă sau taxani, nu s-au observat manifestări toxice suplimentare. La pacienţii cu SIDA care au utilizat clorhidrat de doxorubicină standard s-au raportat exacerbarea cistitei hemoragice indusă de ciclofosfamidă şi creşterea hepatotoxicităţii produse de 6-mercaptopurină. În acelaşi timp, sunt necesare precauţii în cazul administrării concomitente a oricăror altor citotoxice, în special a mielotoxicelor.

Sarcina Clorhidratul de doxorubicină este suspectat că determină malformaţii congenitale grave atunci când este administrat în timpul sarcinii. De aceea, doxorubicina lipozomală pegilată nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Femeile cu potenţial fertil/măsurile contraceptive la bărbați și femei Din cauza potențialului genotoxic al clorhidratului de doxorubicină (vezi pct. 5.3), femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri de contracepție pe durata tratamentului cu doxorubicină lipozomală pegilată și timp de 8 luni după finalizarea tratamentului. Bărbaților li se recomandă să utilizeze măsuri de contracepție eficiente și să nu conceapă un copil în timp ce utilizează doxorubicină lipozomală pegilată și timp de 6 luni după finalizarea tratamentului. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă doxorubicina lipozomală pegilată se excretă în laptele matern. Deoarece numeroase medicamente, incluzând antracicline, se excretă în laptele matern şi datorită potenţialului de a provoca reacţii adverse grave la sugari, mamele trebuie să întrerupă alăptarea înaintea iniţierii tratamentului cu doxorubicină lipozomală pegilată. Specialiştii recomandă ca femeile infectate cu HIV să nu alăpteze în nici o circumstanţă pentru a evita transmiterea HIV. Fertilitatea Nu a fost evaluat efectul clorhidratului de doxorubicină asupra fertilităţii umane (vezi pct. 5.3).