RCP · DOVATO 50 mg/300 mg

Dovato trebuie prescris de către medici cu experiență în tratamentul infecției cu HIV.

Doze

Adulţi şi adolescenţi (cu vârsta peste 12 ani şi greutate corporală de minimum 40 kg).

Doza recomandată de Dovato la adulţi şi adolescenţi este un comprimat de 50 mg/300 mg o dată pe zi.

Ajustarea dozelor

Pentru cazurile în care este indicată ajustarea dozei din cauza interacţiunilor medicamentoase (de exemplu, rifampicină, carbamazepină, oxcarbazepină, fenitoină, fenobarbital, sunătoare, etravirină (fără administrare de inhibitori de protează potenţaţi), efavirenz, nevirapină sau tipranavir/ritonavir, vezi pct. 4.4 şi 4.5), este disponibil un medicament diferit care conține dolutegravir. În aceste situaţii medicul trebuie să consulte rezumatul caracteristicilor acelui medicament diferit care conține dolutegravir.

Doze omise

Dacă pacientul omite o doză de Dovato, acesta trebuie să o administreze cât mai curând posibil, cu excepţia cazului în care doza următoare trebuie administrată în următoarele 4 ore. În cazul în care următoarea doză trebuie administrată în decurs de 4 ore, pacientul nu va lua doza omisă și va urma schema obișnuită de administrare.

Vârstnici

Sunt disponibile date limitate cu privire la utilizarea de Dovato la pacienții cu vârsta de 65 ani și peste. Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală

Dovato nu este recomandat la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 30 ml/min (vezi pct. 5.2). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Cu toate acestea, expunerea la lamivudină este semnificativ mai crescută la pacienții cu clearance-ul creatininei < 50 ml/min (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (grad ChildPugh A sau B). Nu sunt disponibile date privind pacienții cu insuficiență hepatică severă (grad ChildPugh C); prin urmare, Dovato trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi

Siguranța și eficacitatea Dovato la copiii cu vârsta sub 12 ani şi la adolescenţi cu o greutate mai mică de 40 kg nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Administrare pe cale orală.

Dovato poate fi administrat împreună cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2).

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile cu Dovato. Dovato conţine dolutegravir şi lamivudină, prin urmare, orice interacţiuni care au fost identificate pentru fiecare dintre acestea sunt relevante pentru Dovato. Nu sunt anticipate interacţiuni medicamentoase semnificative clinic între dolutegravir şi lamivudină. Efectul altor medicamente asupra farmacocineticii dolutegravirului şi lamivudinei Dolutegravir este eliminat preponderent prin metabolizare de către uridin-difosfat-glucoronosil- transferază (UGT)1A1. Dolutegravir este, de asemenea, un substrat al UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, glicoproteinei P (gpP) și proteinei de rezistență în cancerul mamar (breast cancer resistance protein, BCRP). Prin urmare, administrarea Dovato concomitent cu alte medicamentele care inhibă UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 şi/sau gpP poate creşte concentrația plasmatică a dolutegravir. Medicamentele care induc aceste enzime sau transportori pot scădea concentraţia plasmatică de dolutegravir și reduce efectul terapeutic al acestuia. Absorbția dolutegravir este redusă de anumite substanţe antiacide care conţin cationi metalici şi suplimente alimentare (vezi tabelul 1). Lamivudina este eliminată pe cale renală. Secreţia renală activă a lamivudinei în urină este mediată de OCT2 şi de transportorii polimedicament şi de extruziune a toxinelor (multidrug and toxin extrusion transporters, MATE-1 şi MATE2-K). S-a evidenţiat faptul că trimetoprim (un inhibitor al acestor transportori) creşte concentraţiile plasmatice ale lamivudinei, însă creşterea rezultată nu a fost semnificativă clinic (vezi tabelul 1). Dolutegravir este un inhibitor al OCT2 şi MATE1; cu toate acestea, conform unei analize încrucişate între studii, concentraţiile plasmatice de lamivudină au fost similare în prezenţa sau absenţa expunerii concomitente la dolutegravir, ceea ce indică faptul că dolutegravir nu are niciun efect relevant asupra expunerii in vivo la lamivudină. Lamivudina este, de asemenea, substrat al transportorului de captare hepatică OCT1. Întrucât eliminarea pe cale hepatică are rol minor în clearance-ul lamivudinei, este improbabil ca interacţiunile medicamentoase cauzate de inhibiţia OCT1 să fie semnificative clinic. Cu toate că lamivudina este un substrat al BCRP şi P-gp in vitro, probabilitatea ca inhibitorii acestor transportori de eflux să aibă un impact clinic relevant asupra concentraţiilor plasmatice de lamivudină este foarte redusă, având în vedere gradul înalt de biodisponibilitate absolută a lamivudinei (vezi pct. 5.2). Efectul dolutegravirului şi lamivudinei asupra farmacocineticii altor medicamente In vivo, dolutegravir nu a avut niciun efect asupra midazolamului, un substrat al CYP3A4. Pe baza datelor in vivo şi/sau in vitro nu se anticipează o influenţă a dolutegravir asupra farmacocineticii medicamentelor care constituie substraturi ale unor enzime sau transportori majori precum CYP3A4, CYP2C9 şi Pgp (pentru mai multe informaţii vezi pct. 5.2). In vitro, dolutegravir a inhibat transportorii renali OCT2 şi MATE1. In vivo, s-a observat la pacienți o scădere a clearance-ului creatininei cu 10-14 % (fracţia secretoare este dependentă de transportul OCT2 şi MATE-1). In vivo, dolutegravir poate crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor a căror excreție depinde de OCT2 şi/sau MATE-1 (de exemplu fampridină [cunoscută, de asemenea, ca dalfampridină], metformină) (vezi tabelul 1 și pct. 4.3). In vitro, dolutegravir a inhibat transportorii anionici organici ai captării renale (organic anion transporters, OAT) 1 şi OAT3. Având în vedere absenţa efectelor asupra farmacocineticii in vivo a substratului OAT tenofovir, inhibarea in vivo a OAT1 este puţin probabilă. Inhibarea in vivo a OAT3 nu a fost studiată. Dolutegravir poate crește concentraţiile plasmatice ale medicamentelor a căror excreţie este dependentă de OAT3. In vitro, lamivudina a inhibat OCT1 şi OCT2, dar nu se cunosc consecinţele clinice ale acestei inhibiţii. Interacțiunile stabilite și cele teoretice cu medicamentele antiretrovirale și non-antiretrovirale selectate sunt prezentate în tabelul 1. Tabelul interacţiunilor Interacțiunile dintre dolutegravir, lamivudină şi medicamentele administrate concomitent sunt prezentate în tabelul 1 (creșterea este indicată prin "↑" , scăderea prin "↓", nicio modificare prin "↔", aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp prin "ASC", iar concentrația plasmatică maximă observată prin "Cmax", concentraţia la sfârşitul intervalului de dozare prin “Cτ”). Tabelul nu trebuie să fie considerat ca fiind exhaustiv, dar este reprezentativ pentru categoriile studiate. Tabelul 1: Interacţiuni medicamentoase Medicamente în funcție de ariile terapeutice Interacţiune - modificarea mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă Medicamente antiretrovirale Inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei Etravirină fără inhibitori de protează potenţaţi//dolutegravir Dolutegravir ↓ ASC ↓ 71% Cmax ↓ 52% C ↓ 88% Etravirină  (inducţia enzimelor UGT1A1 şi CYP3A) Etravirina fără inhibitori de protează potenţaţi a redus concentrația plasmatică a dolutegravir. Doza recomandată de dolutegravir este de 50 mg de două ori pe zi la pacienţii la care se administrează concomitent etravirină fără inhibitori de protează potenţaţi. Întrucât Dovato este disponibil sub formă de comprimat cu doză fixă, pe durata administrării concomitente a etravirinei fără inhibitor de protează potenţat trebuie administrat un comprimat suplimentar de dolutegravir 50 mg, la aproximativ 12 ore după Dovato (pentru această ajustare a dozei este disponibil un medicament diferit care conține dolutegravir, vezi pct. 4.2). Lopinavir+ritonavir+etravirină/ dolutegravir Dolutegravir  ASC ↑ 11% Cmax ↑ 7% C ↑ 28% Nu este necesară ajustarea dozei. Lopinavir  Ritonavir  Etravirină  Darunavir+ritonavir+etravirină/ dolutegravir Dolutegravir ↓ ASC ↓ 25% Cmax ↓ 12% C ↓ 36% Darunavir  Ritonavir  Etravirină  Nu este necesară ajustarea dozei. Efavirenz/dolutegravir Dolutegravir ↓ ASC ↓ 57% Cmax ↓ 39% C ↓ 75% Efavirenz  (grupuri de control anterioare) (inducţia enzimelor UGT1A1 şi CYP3A) Doza recomandată de dolutegravir este de 50 mg de două ori pe zi atunci când este administrat concomitent cu efavirenz. Întrucât Dovato este disponibil sub formă de comprimat cu doză fixă, pe durata utilizării concomitente de efavirenz trebuie administrat un comprimat suplimentar de dolutegravir 50 mg, la aproximativ 12 ore după Dovato (pentru această ajustare a dozei este este disponibil un medicament diferit care conține dolutegravir, vezi pct. 4.2). Nevirapină/dolutegravir Dolutegravir ↓ (Nu s-a studiat, însă este de aşteptat o scădere a expunerii similară celei observate cu efavirenz, din cauza inducţiei) Doza recomandată de dolutegravir este de 50 mg de două ori pe zi atunci când este administrat concomitent cu nevirapină. Întrucât Dovato este diponibil sub formă de comprimat cu doză fixă, pe durata utilizării concomitente de nevirapină trebuie administrat un comprimat suplimentar de dolutegravir 50 mg, la aproximativ 12 ore după Dovato (pentru această ajustare a dozei este este disponibil un medicament diferit care conține dolutegravir, vezi pct. 4.2). Rilpivirină/dolutegravir Dolutegravir  ASC ↑ 12% Cmax ↑ 13% Cτ ↑ 22% Rilpivirină  Nu este necesară ajustarea dozei. Inhibitori nucleozidici ai revers transcriptazei (INRT) Tenofovir disoproxil Emtricitabină, didanosină, stavudină, tenofovir alafenamidă, zidovudină Dolutegravir  ASC ↑ 1% Cmax ↓ 3% Cτ ↓ 8% Tenofovir  Nu a fost studiată interacţiunea. Nu este necesară ajustarea dozei atunci când Dovato este administrat în asociere cu tenofovir, didanosină, stavudină sau zidovudină. Administrarea Dovato în asociere cu medicamente care conţin emtricitabină nu este recomandată, deoarece atât lamivudina (din Dovato), cât şi emtricitabina sunt analogi de citidină (există risc de interacţiuni intracelulare), vezi pct. 4.4. Inhibitori de protează Atazanavir/dolutegravir Dolutegravir ↑ ASC ↑ 91% Cmax ↑ 50% C ↑ 180% Atazanavir  (grupuri de control anterioare) (inhibiţia enzimelor UGT1A1 şi CYP3A) Nu este necesară ajustarea dozei. Atazanavir+ ritonavir/ dolutegravir Dolutegravir ↑ ASC ↑ 62% Cmax ↑ 34% C ↑ 121% Atazanavir  Ritonavir  Nu este necesară ajustarea dozei. Tipranavir+ritonavir/ dolutegravir Dolutegravir ↓ ASC ↓ 59% Cmax ↓ 47% C ↓ 76% Tipranavir  Ritonavir  (inducţia enzimelor UGT1A1 şi CYP3A) Doza recomandată de dolutegravir este de 50 mg de două ori pe zi atunci când este administrat concomitent cu tipranavir/ritonavir. Întrucât Dovato este diponibil sub formă de comprimat cu doză fixă, pe durata utilizării concomitente de tipranavir/ritonavir trebuie administrat un comprimat suplimentar de dolutegravir 50 mg, la aproximativ 12 ore după Dovato (pentru această ajustare a dozei este disponibil un medicament diferit care conține dolutegravir, vezi pct. 4.2). Fosamprenavir+ritonavir/ dolutegravir Dolutegravir↓ ASC ↓ 35% Cmax ↓ 24% C ↓ 49% Fosamprenavir Ritonavir  (inducţia enzimelor UGT1A1 şi CYP3A) Fosamprenavir/ritonavir reduce concentraţiile plasmatice de dolutegravir, dar potrivit unui număr limitat de date, acestea nu au determinat scăderea eficacității în studii de Fază III. Nu este necesară ajustarea dozei. Lopinavir+ritonavir/ dolutegravir Dolutegravir  ASC ↓ 4% Cmax  0% C24 ↓ 6% Lopinavir  Ritonavir  Nu este necesară ajustarea dozei. Darunavir+ritonavir/ dolutegravir Dolutegravir ↓ ASC ↓ 22% Cmax ↓ 11% C ↓ 38% Darunavir  Ritonavir  (inducţia enzimelor UGT1A1 şi CYP3A) Nu este necesară ajustarea dozei. Alte medicamente antivirale Daclatasvir/dolutegravir Dolutegravir  ASC ↑ 33% Cmax ↑ 29% C ↑ 45% Daclatasvir  Daclatasvir nu a modificat concentraţia plasmatică a dolutegravir într-o măsură relevantă clinic. Dolutegravir nu a modificat concentraţia plasmatică a daclatasvir. Nu este necesară ajustarea dozei. Ledipasvir/sofosbuvir/ lamivudină (cu abacavir) Lamivudină  Ledipasvir  Sofosbuvir  Nu este necesară ajustarea dozei. Sofosbuvir/ velpatasvir/dolutegravir Dolutegravir  Sofosbuvir  Velpatasvir Nu este necesară ajustarea dozei. Ribavirină Nu a fost studiată interacţiunea. Nu sunt anticipate interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic. Nu este necesară ajustarea dozei. Medicamente anti-infecţioase Trimetoprim/sulfametoxazol (Cotrimoxazol)/lamivudină (160 mg/800 mg o dată pe zi timp de 5 zile/300 mg în doză unică) Lamivudină : ASC ↑ 43% Cmax ↑ 7% Trimetoprim: ASC  Sulfametoxazol: ASC  (inhibarea transportorilor cationici organici) Nu este necesară ajustarea dozei. Antimicobacteriene Rifampicină/dolutegravir Dolutegravir ↓ ASC ↓ 54% Cmax ↓ 43% C ↓ 72% (inducţia enzimelor UGT1A1 şi CYP3A) Doza recomandată de dolutegravir este de 50 mg de două ori pe zi atunci când este administrat concomitent cu rifampicină. Întrucât Dovato este disponibil sub formă de comprimat cu doză fixă, pe durata utilizării concomitente de rifampicină trebuie administrat un comprimat suplimentar de dolutegravir 50 mg, la aproximativ 12 ore după Dovato (pentru această ajustare a dozei este disponibil un medicament diferit care conține dolutegravir, vezi pct. 4.2). Rifabutin/dolutegravir Dolutegravir  ASC ↓ 5% Cmax ↑ 16% Cτ ↓ 30% (inducţia enzimelor UGT1A1 şi CYP3A) Nu este necesară ajustarea dozei. Anticonvulsivante Carbamazepină/dolutegravir Dolutegravir ↓ ASC ↓ 49% Cmax ↓ 33% C ↓ 73% Doza recomandată de dolutegravir este de 50 mg de două ori pe zi atunci când este administrat concomitent cu inductori metabolici. Întrucât Dovato este disponibil sub formă de comprimat cu doză fixă, pe durata utilizării concomitente cu aceşti inductori metabolici trebuie administrat un comprimat suplimentar de dolutegravir

50 mg, la aproximativ 12 ore după

Dovato (pentru această ajustare a dozei este disponibil un medicament diferit care conține dolutegravir, vezi pct. 4.2). Fenobarbital/dolutegravir Fenitoină/dolutegravir Oxcarbazepină/dolutegravir Dolutegravir ↓ (Interacţiunea nu a fost studiată, este anticipată o scădere din cauza inducției enzimelor UGT1A1 şi CYP3A, precum şi o scădere similară a expunerii sistemice precum cea observată în cazul carbamazepinei). Antihistaminice (antagonişti ai receptorilor histaminergici H2) Ranitidină Nu a fost studiată interacţiunea. Nu sunt anticipate interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic. Nu este necesară ajustarea dozei. Cimetidină Nu a fost studiată interacţiunea. Nu sunt anticipate interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic. Nu este necesară ajustarea dozei. Citotoxice Cladribină/lamivudină Nu a fost studiată interacţiunea. In vitro, lamivudina inhibă fosforilarea intracelulară a cladribinei, ceea ce antrenează un potenţial risc de pierdere a eficacităţii cladribinei în cazul utilizării în asociere în mediul clinic. Unele rezultate clinice susţin, de asemenea, o posibilă interacţiune între lamivudină şi cladribină. Administrarea concomitentă a Dovato şi cladribinei nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Altele: Sorbitol Soluţie de sorbitol (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g)/lamivudină O singură doză de 300 mg de lamivudină soluţie orală. Lamivudină : ASC ↓ 14%; 32%; 36% Cmax ↓ 28%; 52%, 55%. Atunci când este posibil, evitaţi administrarea de lungă durată a Dovato împreună cu medicamente ce conţin sorbitol sau alţi polialcooli cu acţiune osmotică sau alcooli derivaţi din monozaharide (de exemplu xilitol, manitol, lactitol, maltitol). Luaţi în considerare o monitorizare mai frecventă a încărcăturii virale cu HIV-1 în cazurile în care administrarea concomitentă de lungă durată nu poate fi evitată. Blocante ale canalelor de potasiu Fampridină (cunoscută, de asemenea, ca dalfampridină)/Dolutegravir Fampridină ↑ Administrarea concomitentă cu dolutegravir are potențialul de a cauza crize convulsive, din cauza concentrației plasmatice crescute a fampridinei prin intermediul inhibării transportorului OCT2; administrarea concomitentă nu a fost studiată. Administrarea concomitentă a fampridinei cu Dovato este contraindicată (vezi pct. 4.3). Antiacide şi suplimente Antiacide care conţin magneziu/ aluminiu/dolutegravir Dolutegravir ↓ ASC ↓ 74% Cmax ↓ 72% (Legături complexe cu ioni polivalenţi) Administrarea antiacidelor care conțin magneziu/aluminiu trebuie delimitată printr-un interval de timp de administrarea Dovato (la minimum 2 ore după sau cu 6 ore înainte). Suplimente de calciu/dolutegravir (repaus alimentar) Dolutegravir ↓ ASC ↓ 39% Cmax ↓ 37% C24 ↓ 39% (Legături complexe cu ioni polivalenţi) Atunci când este administrat împreună cu alimente, Dovato poate fi luat concomitent cu suplimente sau multivitamine care conţin calciu, fier sau magneziu. Dacă se administrează Dovato în condiţii de repaus alimentar, aceste suplimente alimentare trebuie administrate cu minimum 2 ore după sau cu 6 ore înainte. Reducerea expunerii la dolutegravir a fost observată la administrarea de dolutegravir împreună cu aceste suplimente alimentare în condiţii de repaus alimentar. Postprandial, modificările expunerii în urma administrării concomitente cu suplimente de calciu sau de fier au variat prin efectul alimentar, rezultând o expunere similară cu cea obţinută în urma administrării dolutegravir în stare de repaus alimentar. Suplimente de fier/dolutegravir (repaus alimentar) Dolutegravir ↓ ASC ↓ 54% Cmax ↓ 57% C24 ↓ 56% (Legături complexe cu ioni polivalenţi) Multivitamine (care conţin calciu, fier şi magneziu) /dolutegravir (repaus alimentar) Dolutegravir ↓ ASC ↓ 33% Cmax ↓ 35% C24 ↓ 32% (Legături complexe cu ioni polivalenţi) Inhibitori de pompă de protoni Omeprazol Dolutegravir  Nu este necesară ajustarea dozei. Corticosteroizi Prednison/dolutegravir Dolutegravir  ASC ↑ 11% Cmax ↑ 6% Cτ ↑ 17% Nu este necesară ajustarea dozei. Antidiabetice Metformin/dolutegravir Metformin ↑ Dolutegravir  Atunci când este administrat concomitent cu dolutegravir 50 mg o dată pe zi: Se va avea în vedere o ajustare a dozei de metformin la iniţierea şi încetarea administrării concomitente de Dovato şi metformin, pentru a menţine controlul glicemiei. La pacienţii cu insuficiență renală moderată trebuie luată în considerare ajustarea dozei de Metformin ASC ↑ 79% Cmax ↑ 66% Atunci când este administrat concomitent cu dolutegravir 50 mg de două ori pe zi: Metformin ASC ↑ 145 % Cmax ↑ 111% metformin atunci când este administrat simultan cu Dovato, din cauza riscului crescut de instalare a acidozei lactice la pacienţi cu insuficiență renală moderată, ca urmare a concentraţiei crescute de metformin (vezi pct. 4.4).. Medicamente din plante Sunătoare/dolutegravir Dolutegravir ↓ (Interacţiunea nu a fost studiată, este anticipată o scădere din cauza inducției enzimelor UGT1A1 şi CYP3A, precum şi o scădere similară a expunerii sistemice precum cea observată în cazul carbamazepinei). Doza recomandată de dolutegravir este de 50 mg de două ori pe zi atunci când este administrat concomitent cu sunătoare. Întrucât Dovato este disponibil sub formă de comprimat cu doză fixă, pe perioada în care se utilizează concomitent sunătoare trebuie administrat un comprimat suplimentar de dolutegravir 50 mg, la aproximativ 12 ore după Dovato (pentru această ajustare a dozei este disponibil un medicament diferit care conține dolutegravir, vezi pct. 4.2). Contraceptive cu administrare orală Etinil estradiol (EE) şi norgestromin (NGMN)/dolutegravir Efectul dolutegravir: EE  ASC ↑ 3% Cmax ↓ 1% Efectul dolutegravir: NGMN  ASC ↓ 2% Cmax ↓ 11% Dolutegravir nu a avut niciun efect farmacodinamic asupra hormonului luteinizant (LH), asupra hormonului foliculo-stimulant (FSH) și asupra progesteronului. Nu este necesară ajustarea dozei contraceptivelor orale în cazul administrării concomitente cu Dovato. Copii şi adolescenţi Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

Sarcină Dovato poate fi utilizat în timpul sarcinii dacă este necesar din punct de vedere clinic. Un volum mare de date provenite de la femeile gravide (mai mult de 1 000 de expuneri) nu au indicat toxicitate malformativă sau feto/neonatală asociată cu dolutegravir. Un volum mare de date provenite de la femeile gravide (peste 1 000 de expuneri) nu au indicat toxicitate malformativa sau feto/neonatala asociată cu lamivudină. Nu există date, sau există date limitate (sub 300 cazuri expuse) cu privire la utilizarea acestei duble combinații în timpul sarcinii. Siguranța și eficacitatea unei terapii duble cu dolutegravir + lamivudina nu au fost studiate in timpul sarcinii. Două studii mari de supraveghere a rezultatelor nașterilor (peste 14 000 nașteri) din Botswana (Tsepamo) și Eswatini, precum și din alte surse, nu indică un risc crescut de apariție a malformațiilor de tub neural după expunerea la dolutegravir. Incidența defectelor de tub neural la nivelul populației generale variază între 0,5 și 1 caz la 1 000 de nou-născuți vii (0,05-0,1%). Datele din studiul Tsepamo nu arată vreo diferență semnificativă în ceea ce privește incidența defectelor de tub neural (0,11%) la sugarii ale căror mame erau tratate cu dolutegravir la concepție (peste 9 400 de expuneri), comparativ cu mamale care au fost tratate la concepție cu regimuri antiretrovirale care nu conțineau dolutegravir (0,11%) sau comparativ cu femeile neinfectate cu HIV (0,07%). Datele studiului Eswatini arată aceeași incidență a defectelor tubului neural (0,08%) la sugarii ale căror mame erau tratate cu dolutegravir la concepție (peste 4 800 de expuneri), ca și la sugarii femeilor neinfectate cu HIV (0,08%). Datele analizate din Registrul de sarcini cu tratament antiretroviral (RSA) din peste 1 000 de sarcini care au fost expuse în primul trimestru la tratament cu dolutegravir și din peste 1 000 de sarcini care au fost expuse în primul trimestru la tratament cu lamivudină, nu indică un risc crescut de malformații congenitale majore, atât la expunerea la dolutegravir, cât si la lamivudină comparativ cu media generală sau cu femeile infectate cu HIV. Nu există sau există date limitate în RSA (mai puțin de 300 de expuneri în primul trimestru) privind utilizarea dolutegravir + lamivudină la femeile gravide. În studiile privind efectele toxice asupra funcției de reproducere derulate cu dolutegravir la animale nu au fost identificate efecte adverse asupra dezvoltării, inclusiv defecte de tub neural (vezi pct. 5.3). Dolutegravir traversează bariera placentară la om. La femeile gravide care sunt în evidență cu HIV, concentrația mediană a dolutegravir la nivelul cordonului ombilical fetal a fost de aproximativ 1,3 ori mai mare în comparație cu concentrația plasmatică periferică la mamă. Transferul placentar al lamivudinei a fost demonstrat la oameni. Nu există informații suficiente cu privire la efectele dolutegravirului asupra nou-născuților. Studiile pe animale cu lamivudină au arătat o creștere a deceselor embrionare timpurii la iepuri, dar nu și la șobolani (vezi pct. 5.3). Studiile la animale au indicat faptul că lamivudina poate inhiba replicarea ADN-ului celular (vezi pct. 5.3). Relevanţa clinică a acestor rezultate nu este cunoscută. Disfuncție mitocondrială Studiile in vitro şi in vivo au demonstrat că analogii nucleozidici şi nucleotidici pot afecta funcţia mitocondrială în grade variabile. La copiii HIV-seronegativi expuşi in utero şi/sau după naştere la analogi nucleozidici au fost raportate cazuri de disfuncţie mitocondrială (vezi pct. 4.4). Alăptarea Dolutegravir se excretă în laptele uman în cantități mici (s-a indicat un raport mediu lapte matern/plasma maternă al dolutegravir de 0,033). Nu există suficiente date în ceea ce privește efectele dolutegravir asupra nou-născuților/sugarilor. Pe baza datelor obţinute de la peste 200 perechi mamă/copil trataţi pentru infecţia cu HIV, concentraţiile serice ale lamivudinei la sugarii alăptaţi de mame tratate pentru infecţia cu HIV sunt foarte scăzute (<4% din concentraţia plasmatică observată la mame) şi scad progresiv până la concentraţii nedetectabile atunci când copiii alăptaţi ajung la vârsta de 24 săptămâni. Nu sunt disponibile date privind siguranţa administrării lamivudinei la sugari cu vârsta mai mică de trei luni. Se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu îşi alăpteze copiii pentru a evita transmiterea HIV. Fertilitatea Nu există date privind efectele dolutegravirului sau lamivudinei asupra fertilităţii la bărbaţi sau femei. Studiile la animale nu au evidenţiat existenţa vreunui efect al dolutegravirului sau lamivudinei asupra fertilităţii la masculi sau femele (vezi pct. 5.3).