RCP · DOPTELET 20 mg

Doze

Tratamentul trebuie inițiat și trebuie să rămână sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul bolilor hematologice. Doptelet trebuie luat la aceeași oră din zi (de exemplu dimineața sau seara) cu alimente, inclusiv atunci când se ia doza mai puțin frecvent decât o dată pe zi.

Boală hepatică cronică

Înainte de administrarea tratamentului cu Doptelet și în ziua unei proceduri, la grupele de pacienți specificate la pct. 4.4 și 4.5 trebuie efectuată determinarea numărului de trombocite, pentru a avea siguranța că există o creștere adecvată a numărului de trombocite și nu o creștere neașteptat de mare a numărului de trombocite.

Doza zilnică recomandată de avatrombopag se stabilește în funcție de numărul de trombocite al pacientului (vezi Tabelul 1). Administrarea trebuie inițiată cu 10-13 zile înainte de procedura planificată. Pacientului trebuie să i se efectueze procedura la 5-8 zile după ultima doză de avatrombopag.

Tabelul 1: Recomandare privind doza zilnică de avatrombopag

Durata tratamentului Având în vedere informațiile limitate, avatrombopagul nu trebuie administrat o perioadă mai lungă de 5 zile.

Doze omise Dacă este omisă o doză, aceasta trebuie administrată imediat ce pacientul își amintește. Nu trebuie administrate două doze concomitent pentru a compensa o doză omisă. Doza următoare trebuie administrată în ziua următoare, la ora obișnuită.

Trombocitopenie imună cronică

Se va utiliza cea mai mică doză de Doptelet necesară pentru a atinge și menține un număr de trombocite ≥ 50 × 109/l după cum este necesar pentru a reduce riscul de sângerare. A nu se utiliza avatrombopagul pentru normalizarea numărului de trombocite. În studiile clinice, numărul de trombocite a crescut în general în decurs de 1 săptămână de la inițierea administrării avatrombopagului și a scăzut în decurs de 1 până la 2 săptămâni de la oprirea administrării.

Schema inițială de administrare a dozelor Doza inițială recomandată de Doptelet este de 20 mg (1 comprimat) o dată pe zi, cu alimente.

Monitorizare și ajustarea dozelor După inițierea tratamentului, numărul de trombocite se evaluează cel puțin o dată pe săptămână până la atingerea unui număr stabil de trombocite ≥ 50 × 109/l și ≤ 150 × 109/l. Trebuie efectuată monitorizarea numărului de trombocite de două ori pe săptămână în primele săptămâni ale tratamentului la pacienții cărora li se administrează avatrombopag numai o dată sau de două ori pe săptămână. Trebuie efectuată, de asemenea, monitorizarea de două ori pe săptămână după ajustările dozelor în timpul tratamentului.

Din cauza riscului potențial de apariție a unor valori ale numărului de trombocite peste 400 × 109/l în primele săptămâni de tratament, pacienții trebuie monitorizați cu atenție din punct de vedere al oricăror semne sau simptome de trombocitoză. După atingerea unui număr stabil de trombocite, trebuie determinat numărul de trombocite cel puțin lunar. După oprirea administrării avatrombopagului, numărul de trombocite trebuie obținut săptămânal timp de cel puțin 4 săptămâni.

Ajustările dozelor (vezi Tabelul 2 și Tabelul 3) se bazează pe răspunsul din punct de vedere al numărului de trombocite. A nu se depăși o doză zilnică de 40 mg (2 comprimate).

Tabelul 2: Ajustările dozelor de avatrombopag la pacienții cu trombocitopenie imună primară cronică

Număr de trombocite (× 109/l) Ajustarea dozelor sau măsuri • Se crește cu un nivel al dozei conform Tabelului 3. < 50 după cel puțin 2 săptămâni de • Se așteaptă 2 săptămâni pentru a evalua efectele acestei tratament cu avatrombopag scheme de administrare și ale oricăror ajustări ulterioare ale dozelor. • Se scade cu un nivel al dozei conform Tabelului 3. > 150 și ≤ 250 • Se așteaptă 2 săptămâni pentru a evalua efectele acestei scheme de administrare și ale oricăror ajustări ulterioare ale dozelor. • Se oprește administrarea avatrombopagului. • Se crește monitorizarea trombocitelor la o frecvență de două ori pe săptămână. > 250 • Atunci când numărul de trombocite este mai mic de 100 × 109/l, se scade cu un nivel al dozei conform Tabelului 3 și se reinițiază tratamentul. < 50 după 4 săptămâni de administrare de avatrombopag • Se oprește administrarea avatrombopagului. 40 mg o dată pe zi > 250 după 2 săptămâni de administrare de avatrombopag • Se oprește administrarea avatrombopagului. 20 mg o dată pe săptămână

Tabelul 3: Nivelurile dozelor de avatrombopag pentru titrare la pacienții cu trombocitopenie imună primară cronică

Doză≠ Nivel al dozei 40 mg o dată pe zi 6 40 mg de trei ori pe săptămână ȘI 20 mg în cele patru zile rămase ale fiecărei 5 săptămâni 20 mg o dată pe zi* 4 20 mg de trei ori pe săptămână 3 20 mg de două ori pe săptămână SAU 40 mg o dată pe săptămână 2 20 mg o dată pe săptămână 1 * Schema inițială de administrare a dozelor la toți pacienții cu excepția celor care iau inductori duali moderați sau puternici sau inhibitori duali moderați sau puternici ai CYP2C9 și CYP3A4/5 sau ai CYP2C9 exclusiv. ≠ Pacienții care iau avatrombopag mai puțin frecvent decât o dată pe zi trebuie să ia medicamentul în mod consecvent de la o săptămână la alta. Nivelul 3 al dozei: trei zile neconsecutive pe săptămână, de exemplu luni, miercuri și vineri Nivelul 2 al dozei: două zile neconsecutive pe săptămână, de exemplu luni și vineri Nivelul 1 al dozei: în aceeași zi în fiecare săptămână, de exemplu luni

În cazul unei doze omise, pacienții trebuie să ia doza de avatrombopag omisă imediat ce își amintesc. Pacienții nu trebuie să ia două doze odată pentru a compensa doza omisă și trebuie să ia doza următoare conform schemei curente de administrare.

Avatrombopagul poate fi administrat în plus față de alte medicamente pentru TPI. Numărul de trombocite trebuie monitorizat la asocierea avatrombopagului cu alte medicamente pentru tratamentul TPI primare pentru a evita valori ale numărului de trombocite situate în afara intervalului recomandat și a stabili dacă doza oricăruia dintre medicamente trebuie redusă.

4 Oprirea tratamentului Administrarea avatrombopagului se oprește dacă numărul de trombocite nu crește la ≥ 50 × 109/l după 4 săptămâni de administrare a dozelor la doza maximă de 40 mg o dată pe zi. Administrarea Doptelet se oprește dacă numărul de trombocite este mai mare de 250 × 109/l după 2 săptămâni de administrare a dozelor la doza de 20 mg o dată pe săptămână.

Doza recomandată în cazul administrării concomitente cu inductori sau inhibitori duali moderați sau puternici ai CYP2C9 și CYP3A4/5 sau ai CYP2C9 exclusiv la pacienți cu trombocitopenie imună cronică Dozele inițiale de avatrombopag recomandate la pacienții cu trombocitopenie imună cronică cărora li se administrează medicamente concomitente sunt rezumate în Tabelul 4.

Tabelul 4: Doza inițială de avatrombopag recomandată la pacienții cu trombocitopenie imună primară cronică în funcție de medicamentele concomitente

Medicamente concomitente Doză inițială recomandată Inhibitori duali moderați sau puternici ai CYP2C9 și 20 mg (1 comprimat) de trei ori pe CYP3A4/5 sau ai CYP2C9 exclusiv (de exemplu fluconazol) săptămână Inductori duali moderați sau puternici ai CYP2C9 și 40 mg (2 comprimate) o dată pe zi CYP3A4/5 sau ai CYP2C9 exclusiv (de exemplu rifampicină, enzalutamidă)

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta de 65 ani și peste (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală Avatrombopag nu se excretă pe cale renală; prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Avatrombopag nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență renală severă (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A Child-Pugh) până la moderată (clasa B Child-Pugh).

Din cauza informațiilor limitate disponibile, siguranța și eficacitatea avatrombopagului la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa C Child-Pugh, scor MELD > 24) nu au fost stabilite (vezi pct. 4.4). Nu se anticipează ajustarea dozei la acești pacienți. Tratamentul cu avatrombopag trebuie inițiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă numai dacă beneficiul anticipat depășește riscurile anticipate (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Comorbidităţi asociate Din cauza informațiilor limitate sau indisponibile, siguranța și eficacitatea avatrombopagului la pacienți adulți cu TPI cronică și virusul imunodeficienței umane [HIV], virusul hepatitei C [VHC] sau la subiecți cu lupus eritematos sistemic, hepatită acută, hepatită cronică activă, ciroză, boală limfoproliferativă, tulburări mieloproliferative, leucemie, mielodisplazie (SMD), boală malignă concomitentă și boală cardiovasculară semnificativă (de exemplu insuficiență cardiacă congestivă de gradul III/IV, fibrilație atrială, status post-bypass la nivelul arterei coronare sau plasare de stent) cunoscute nu au fost stabilite.

5 Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea avatrombopagului la copii și adolescenți cu vârsta sub 1 an nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Datele disponibile în prezent la pacienți copii și adolescenți cu vârsta de 1 an și peste și sub 18 ani sunt descrise la pct. 4.8 și 5.1.

Polimorfism al CYP2C9 cu pierdere a funcției Expunerea la avatrombopag poate fi crescută la pacienții cu polimorfisme ale CYP2C9*2 și CYP2C9*3 cu pierdere a funcției. Subiecții sănătoși (n = 2) care erau homozigoți pentru aceste mutații (slab metabolizanți) au prezentat o expunere de aproximativ 2 ori mai mare comparativ cu subiecții cu CYP2C9 de tip sălbatic.

Mod de administrare

Doptelet este destinat administrării orale, iar comprimatele trebuie administrate cu alimente (vezi pct. 5.2).

Inhibitori ai gp-P Utilizarea concomitentă de avatrombopag și inhibitori ai gp-P a determinat modificări ale expunerii care nu au fost semnificative din punct de vedere clinic. Nu se recomandă ajustarea dozei (vezi pct. 5.2). Inhibitori ai CYP3A4/5 și CYP2C9 Utilizarea avatrombopagului concomitent cu inhibitori duali moderați sau puternici ai CYP3A4/5 și CYP2C9 (de exemplu fluconazol) crește expunerea la avatrombopag. Se anticipează că utilizarea avatrombopagului concomitent cu inhibitori moderați sau puternici ai CYP2C9 crește expunerea la avatrombopag. Boală hepatică cronică Nu se anticipează ca creșterea expunerii la avatrombopag să aibă un efect important din punct de vedere clinic asupra numărului de trombocite, având în vedere durata de 5 zile a tratamentului, și nu se recomandă ajustarea dozei. Totuși, acești pacienți trebuie evaluați în ziua procedurii pentru depistarea unei eventuale creșteri neașteptat de mari a numărului de trombocite (vezi pct. 4.2 și 5.2). Trombocitopenie imună cronică Se reduce doza inițială de avatrombopag atunci când este utilizat concomitent cu un inhibitor dual moderat sau puternic al CYP2C9 și CYP3A4/5 (vezi Tabelul 4 și pct. 4.2). De asemenea, trebuie avută în vedere reducerea dozei inițiale la pacienții cărora li se administrează un inhibitor moderat sau puternic al CYP2C9. La pacienții care încep tratamentul cu inhibitori duali moderați sau puternici ai CYP2C9 și CYP3A4/5 sau cu inhibitori moderați sau puternici ai CYP2C9 în timp ce li se administrează avatrombopag, se monitorizează numărul de trombocite și se ajustează doza de avatrombopag după cum este necesar (vezi Tabelul 2, Tabelul 3 și pct. 4.2). Inductori ai CYP3A4/5 și CYP2C9 Utilizarea concomitentă cu inductori duali moderați sau puternici ai CYP3A4/5 și CYP2C9 (de exemplu rifampicină, enzalutamidă) reduce expunerea la avatrombopag și poate determina diminuarea efectului asupra numărului de trombocite. Se anticipează că utilizarea concomitentă a avatrombopagului cu inductori moderați sau puternici ai CYP2C9 reduce expunerea la avatrombopag. Boală hepatică cronică Nu se preconizează ca scăderea expunerii la avatrombopag să aibă un efect important din punct de vedere clinic asupra numărului de trombocite din cauza duratei de 5 zile a tratamentului. Nu sunt recomandate ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2). Trombocitopenie imună cronică Se crește doza inițială recomandată de Doptelet atunci când este utilizat concomitent cu un inductor dual moderat sau puternic al CYP2C9 și CYP3A4/5 (vezi Tabelul 4 și pct. 4.2). De asemenea, trebuie avută în vedere creșterea dozei inițiale la pacienții cărora li se administrează un inductor moderat sau puternic al CYP2C9. La pacienții care încep tratamentul cu inductori duali moderați sau puternici ai CYP2C9 și CYP3A4/5 sau cu inductori moderați sau puternici ai CYP2C9 în timp ce li se administrează avatrombopag, se monitorizează numărul de trombocite și se ajustează doza după cum este necesar (vezi Tabelul 2, Tabelul 3 și pct. 4.2). Medicamente pentru tratamentul TPI Medicamentele utilizate în tratamentul TPI în asociere cu avatrombopag în studiile clinice au inclus corticosteroizi, danazol, dapsonă și imunoglobulină intravenoasă (Ig i.v.). Numărul de trombocite trebuie monitorizat la asocierea avatrombopagului cu alte medicamente pentru tratamentul TPI pentru a evita valori ale numărului de trombocite situate în afara intervalului recomandat.

Sarcina Datele provenite din utilizarea avatrombopagului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale sunt insuficiente pentru evidențierea efectelor toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Doptelet nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Alăptarea Nu există date clinice privind prezența avatrombopagului în laptele uman, efectele asupra copilului alăptat sau efectele asupra producerii de lapte. Nu se cunoaște dacă avatrombopagul sau metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Avatrombopagul a fost prezent în laptele femelelor de șobolan care alăptează, vezi pct. 5.3. Nu se poate exclude un risc pentru sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu Doptelet, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie. Fertilitatea Efectul avatrombopagului asupra fertilității la om nu a fost stabilit și nu se poate exclude un risc. În studiile la animale, avatrombopagul nu a avut niciun efect asupra fertilității masculilor și femelelor de șobolan sau asupra embriogenezei timpurii (vezi pct. 5.3).