RCP · DILVAS 100 mg

Doze

Doza recomandată de cilostazol este de 100 mg de două ori pe zi. Cilostazol trebuie administrat cu 30 de minute înainte de micul dejun şi, respectiv, de masa de seară. S-a arătat că administrarea de cilostazol împreună cu alimente duce la creşterea concentraţiilor plasmatice maxime (C ) ale max cilostazolului, fapt ce se poate asocia cu o frecvenţă crescută a reacţiilor adverse.

Administrarea cilostazol trebuie iniţiată de către medici cu experienţă în tratamentul claudicaţiei intermitente (vezi pct. 4.4).

Medicul trebuie să reevalueze pacientul după 3 luni de tratament, având în vedere oprirea tratamentului cu cilostazol dacă se observă un efect inadecvat sau dacă simptomele nu s-au ameliorat.

Pacienţii trataţi cu cilostazol trebuie să menţină în continuare modificările aduse stilului de viaţă (renunţarea la fumat şi exerciţiile fizice), precum şi tratamentele farmacologice concomitente (cum sunt tratamentul antiplachetar şi tratamentul hipolipemiant) pentru reducerea riscului de evenimente cardiovasculare. Cilostazol nu este un înlocuitor al acestor tratamente.

Se recomandă reducerea dozei la 50 mg de două ori pe zi la pacienţii cărora li se administrează concomitent medicamente cu efect puternic inhibitor asupra CYP3A4, de exemplu unele macrolide, antifungice azolice, inhibitori de protează, sau medicamente care inhibă puternic CYP2C19, de exemplu omeprazol (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Vârstnici

Nu există recomandări speciale privind administrarea la pacienţii vârstnici.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea utilizării la copii şi adolescenţi nu au fost încă stabilite.

Insuficienţă renală

Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu un clearance al creatininei > 25 ml/min. Cilostazol este contraindicat la pacienţii cu un clearance al creatininei ≤ 25 ml/min.

Insuficienţă hepatică

Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu boală hepatică uşoară. Nu există date disponibile la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă. Deoarece cilostazol este metabolizat extensiv de enzimele hepatice, este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă.

Inhibitori ai agregării plachetare Cilostazol este un inhibitor PDE III cu acţiune antiplachetară. Într-un studiu clinic efectuat cu subiecţi sănătoşi, administrarea de cilostazol în doză de 150 mg de două ori pe zi, timp de cinci zile, nu a avut ca urmare prelungirea timpului de sângerare. Acid acetilsalicilic (AAS) Administrarea de scurtă durată (≤ 4 zile) a AAS concomitent cu cilostazol a indicat o creştere cu 23-25% a inhibării agregării plachetare ex vivo indusă de ADP, în comparaţie cu administrarea AAS în monoterapie. Nu au existat în aparenţă tendinţe spre o frecvenţă crescută a reacţiilor adverse de tip hemoragic la pacienţii trataţi concomitent cu cilostazol şi AAS, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat concomitent placebo şi doze echivalente de AAS. Clopidogrel şi alte medicamente antiplachetare Administrarea concomitentă de cilostazol şi clopidogrel nu a avut niciun efect asupra numărului de trombocite, timpului de protrombină (PT) sau timpului de tromboplastină parţial activată (aPTT). Toţi subiecţii sănătoşi din studiu au prezentat un timp mai îndelungat de sângerare sub tratament cu clopidogrel în monoterapie, iar administrarea concomitentă de cilostazol nu a avut ca urmare niciun efect suplimentar semnificativ asupra duratei de sângerare. Se recomandă prudenţă în cazul administrării de cilostazol concomitent cu orice medicament care inhibă agregarea plachetară. La anumite intervale de timp, trebuie avută în vedere monitorizarea timpului de sângerare. Tratamentul cu cilostazol este contraindicat în cazul pacienţilor la care se administrează suplimentar două sau mai multe medicamente antiplachetare/anticoagulante (vezi pct. 4.3). O frecvenţă crescută a hemoragiilor a fost observată în cazul utilizării concomitente de clopidogrel, AAS şi cilostazol în studiul CASTLE. Anticoagulante orale, cum este warfarina În cadrul unui studiu clinic cu doză unică, nu s-a observat nicio inhibare a metabolizării warfarinei şi niciun efect asupra parametrilor de coagulare (PT, aPTT, timp de sângerare). Cu toate acestea, se recomandă prudenţă în cazul pacienţilor trataţi atât cu cilostazol, cât şi cu un medicament anticoagulant, şi este necesară monitorizarea frecventă pentru reducerea posibilităţii sângerării. Tratamentul cu cilostazol este contraindicat în cazul pacienţilor la care se administrează suplimentar două sau mai multe medicamente antiplachetare/anticoagulante (vezi pct. 4.3) Inhibitori ai enzimelor citocromului P-450 (CYP) Cilostazol este metabolizat extensiv de enzimele CYP, în particular de CYP3A4 şi CYP2C19, şi într-o măsură mai mică de CYP1A2. Metabolitul dihidro, care are o eficacitate de 4-7 ori mai mare în inhibarea agregării plachetare, comparativ cu cilostazol, pare să se formeze, în principal, sub acţiunea CYP3A4. Metabolitul 4`-trans-hidroxi, a cărui eficacitate reprezintă o cincime din cea exercitată de cilostazol, pare să se formeze, în principal, sub acţiunea CYP2C19. Prin urmare, medicamentele care inhibă CYP3A4 (de exemplu, unele macrolide, antifungice azolice, inhibitori de protează) sau CYP2C19 (cum sunt inhibitori ai pompei de protoni, IPP) măresc activitatea farmacologică totală şi ar putea avea capacitatea de a potenţa reacţiile adverse la cilostazol. În consecinţă, pentru pacienţii trataţi concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 sau CYP2C19, doza recomandată este de 50 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.2). Administrarea de cilostazol concomitent cu eritromicină (un inhibitor al CYP3A4) a avut ca urmare o creştere a ASC a cilostazolului cu 72%, însoţită de o creştere cu 6% a ASC a metabolitului dihidro şi o creştere cu 119% a ASC a metabolitului 4`-trans-hidroxi. Pe baza ASC, activitatea farmacologică totală a cilostazolului creşte cu 34% în cazul administrării concomitente cu eritromicina. Conform acestor date, doza recomandată de cilostazol este de 50 mg de două ori pe zi în cazul administrării concomitente cu eritromicină şi medicamente similare (de exemplu, claritromicină). Administrarea ketoconazolului (un puternic inhibitor al CYP3A4) concomitent cu cilostazol a avut ca urmare o creştere cu 117% a ASC a cilostazolului, însoţită de o scădere cu 15% a ASC a metabolitului dihidro şi o creştere cu 87% a ASC a metabolitului 4`-trans-hidroxi. Pe baza ASC, activitatea farmacologică totală a cilostazolului creşte cu 35% în cazul administrării concomitente cu ketoconazol. Conform acestor date, doza recomandată de cilostazol este de 50 mg de două ori pe zi în în cazul administrării concomitente cu ketoconazol şi medicamente similare (de exemplu, itraconazol). Administrarea de cilostazol concomitent cu diltiazem (un inhibitor slab al CYP3A4) a avut ca urmare o creştere a ASC a cilostazolului cu 44%, însoţită de o creştere cu 4% a ASC a metabolitului dihidro, şi o creştere cu 43% a ASC a metabolitului 4`-trans-hidroxi. Pe baza ASC, activitatea farmacologică totală a cilostazolului creşte cu 19% în cazul administrării concomitente cu diltiazem. Conform acestor date, nu este necesară nicio ajustare a dozei. Administrarea unei singure doze de cilostazol 100 mg cu 240 ml de suc de grepfrut (un inhibitor al CYP3A4 la nivel intestinal) nu a avut un efect notabil asupra farmacocineticii cilostazolului. Conform acestor date, nu este necesară nicio ajustare a dozei. Un efect clinic relevant asupra acţiunii cilostazolului este totuşi posibil în cazul consumului unor cantităţi mai mari de suc de grepfrut. Administrarea de cilostazol concomitent cu omeprazol (un inhibitor al CYP2C19) a determinat creşterea ASC a cilostazolului cu 22%, însoţită de o creştere cu 68% a ASC a metabolitului dihidro şi o reducere de 36% a ASC a metabolitului 4`-trans hidroxi. Pe baza ASC, activitatea farmacologică totală creşte cu 47% în cazul administrării concomitente cu omeprazol. Conform acestor date, doza recomandată de cilostazol este de 50 mg de două ori pe zi în cazul administrării concomitente cu omeprazol. Substrat pentru enzimele citocromului P-450 S-a arătat că cilostazol determină creşterea cu 70% a ASC a lovastatinei (substrat sensibil pentru CYP3A4) şi a acidului său β-hidroxi. Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente de cilostazol cu substrat pentru CYP3A4 cu un indice terapeutic îngust (de exemplu, cisapridă, halofantrină, pimozidă, derivaţi de ergot). Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente cu statine metabolizate de CYP3A4, de exemplu, simvastatină, atorvastatină şi lovastatină. Inductori ai enzimelor citocromului P-450 Efectul inductorilor CYP3A4 şi CYP2C19 (cum sunt carbamazepina, fenitoina, rifampicina şi sunătoarea) asupra farmacocineticii cilostazolului nu a fost evaluat încă. Teoretic, efectul antiplachetar se poate modifica şi trebuie monitorizat cu atenţie în situaţia administrării de cilostazol concomitent cu inductori CYP3A4 şi CYP2C19. În studiile clinice, s-a constatat că fumatul (cu efect inductor al CYP1A2) a determinat scăderea concentraţiilor plasmatice ale cilostazolului cu 18%. Alte interacţiuni posibile Se impune prudenţă în cazul administrării de cilostazol concomitent cu un alt medicament care are potenţial de scădere a tensiunii arteriale, din cauza posibilităţii de manifestare a unui efect hipotensiv suplimentar, cu tahicardie reflexă.

Sarcina Nu există date adecvate privind utilizarea de cilostazol la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om nu este cunoscut. Dilvas nu trebuie utilizat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Alăptarea Trecerea cilostazol în laptele matern a fost raportată în studiile efectuate la animale. Nu se cunoaşte dacă cilostazol se excretă în laptele uman. Dat fiind efectul nociv potenţial asupra nou-născutului alăptat, în condiţiile în care mama este tratată cu cilostazol, utilizarea Dilvas nu este recomandată în timpul alăptării. Fertilitatea Cilostazolul a afectat în mod reversibil fertilitatea femelelor de șoarece, dar nu și a altor specii de animale (vezi pct.5.3). Semnificația clinică este necunoscută.