RCP · DESFERAL 500 mg

Tratamentul supraîncărcării cronice cu fier

Scopul principal al terapiei chelatoare în supraîncărcarea cu fier la pacienţii bine controlaţi, este de a menţine un echilibru al fierului şi de a preveni hemosiderozele, în timp ce la pacienţii cu supraîncărcare de fier este de dorit o balanţă a fierului negativă, pentru a se realiza o scădere a depozitelor crescute de fier şi pentru a preveni efectele toxice ale fierului.

Copii, adolescenţi şi adulţi

Tratamentul cu Desferal trebuie să înceapă după primele 10-20 de transfuzii sanguine sau atunci când există dovezi provenite din monitorizarea clinică conform cărora este prezentă o supraîncărcare cu fier (de exemplu, feritină serică > 1000 ng/ml). Întârzierea creşterii poate rezulta din supraîncărcarea cu fier sau din dozele foarte mari de Desferal. Dacă chelarea este începută la pacienţi cu vârsta sub 3 ani, creşterea trebuie monitorizată cu atenţie, iar doza zilnică nu trebuie să depăşească 40 mg deferoxamină/kg şi zi.

Doza şi modul de administrare pot fi determinate individual şi adaptate pe parcursul tratamentului, în funcţie de severitatea încărcării cu fier a pacientului. Trebuie utilizată doza minimă eficace. Pentru evaluarea răspunsului la terapia chelatoare, iniţial poate fi monitorizată zilnic eliminarea urinară a fierului în decurs de 24 ore şi stabilit răspunsul la creşterea dozelor de Desferal. Odată ce a fost stabilită doza corespunzătoare, vitezele de eliminare urinară a fierului pot fi evaluate la intervale de câteva săptămâni. Alternativ, doza medie zilnică poate fi ajustată în funcţie de nivelul feritinei, pentru a păstra indicele terapeutic mai mic de 0,025 (doza medie zilnică exprimată (mg/kg şi zi) de Desferal, împărţită la concentraţia plasmatică de feritină (micrograme/l), să fie sub 0,025).

Indicele terapeutic este un instrument util în protejarea pacientului împotriva excesului de chelare, dar nu este un substitut al monitorizării clinice atente.

Media dozei zilnice de Desferal este de obicei între 20-60 mg deferoxamină/kg şi zi.

În general, pacienţii cu concentraţia plasmatică a feritinei mai mică de 2000 ng/ml, necesită aproximativ 25 mg deferoxamină/kg şi zi. Pacienţii cu o concentraţie plasmatică de feritină între 2000-3000 ng/ml, necesită aproximativ 35 mg deferoxamină/kg şi zi. Pacienţii cu o concentraţie plasmatică de feritină mai mare pot necesita până la 55 mg deferoxamină/kg şi zi. Nu se recomandă depăşirea în mod periodic a dozei zilnice de 50 mg deferoxamină/kg şi zi, exceptând cazul în care este necesară o chelare foarte puternică, la pacienţii la care procesul de creştere a încetat. Dacă valorile feritinei scad sub 1000 ng/ml, riscul de intoxicaţie cu Desferal creşte; este importantă monitorizarea atentă, în mod special a acestor pacienţi si, probabil, trebuie avută în vedere, scăderea dozei totale săptămânale. Dozele specificate aici reprezintă media dozei zilnice. Deoarece majoritatea pacienţilor utilizează Desferal mai puţin de 7 zile pe săptămână, doza actuală per perfuzie, diferă de obicei de doza medie zilnică.

De exemplu, dacă este necesară o doză medie zilnică de 40 mg deferoxamină/kg şi zi şi pacientul poartă pompa 5 nopţi pe săptămână, fiecare perfuzie trebuie să conţină 56 mg deferoxamină/kg.

S-a demonstrat că, chelarea cu Desferal efectuată în mod periodic, a îmbunătăţit speranţa de viaţă la pacienţii cu talasemie.

Perfuzia subcutanată lentă

Perfuzia subcutanată lentă, prin intermediul unei pompe portabile de perfuzie, uşoare, pe o perioadă de 8-12 ore, este considerată a fi eficace şi mai ales convenabilă pentru pacienţii din ambulator, dar poate fi administrată de asemenea, o perioadă de peste 24 ore.

În mod, normal, Desferal trebuie utilizat cu ajutorul pompei, de 5-7 ori pe săptămână. Desferal nu este conceput pentru administrarea injectabilă subcutanată în bolus.

Pacienţi vârstnici

Studiile clinice privind Desferal nu au inclus un număr suficient de subiecţi cu vârsta de 65 de ani şi peste această vârstă, pentru a stabili dacă aceştia răspund diferit, comparativ cu subiecţii mai tineri. În general, selectarea dozei la un pacient vârstnic trebuie să se facă cu precauţie, începându-se, de obicei, de la valorile inferioare ale intervalului de dozare, reflectând frecvenţa mai mare a reducerii funcţiilor hepatice, renale sau cardiace şi frecvenţa afecţiunilor concomitente sau a tratamentului cu alte medicamente la această grupă de vârstă (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

Insuficienţă hepatică

Nu au fost efectuate studii la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Perfuzia intravenoasă în timpul transfuziei sanguine

Disponibilitatea abordului venos în timpul transfuziilor sanguine face posibilă administrarea perfuziei intravenoase de exemplu, la pacienţii care suportă mai greu şi/sau nu tolerează perfuziile subcutanate.

Soluţia de Desferal nu trebuie introdusă direct în punga cu sânge, dar poate fi adăugată la linia de transfuzie prin intermediul unui adaptor de tip “Y”, localizat aproape de locul de administrare în venă. Pompa pacientului trebuie utilizată pentru administrarea Desferal în mod obişnuit. Din cauza cantităţii limitate de medicament care poate fi administrată prin perfuzie i.v. în timpul transfuziei de sânge, beneficiul clinic al acestui mod de administrare este limitat. Pacienţii şi asistentele trebuie avertizaţi să nu crească viteza perfuziei, deoarece Desferal administrat intravenos în bolus poate determina colaps circulator (vezi pct. 4.4).

Perfuzia intravenoasă continuă

Sistemele intravenoase implantate pot fi utilizate atunci când este efectuată chelarea intensivă. Perfuzia intravenoasă continuă este indicată la pacienţii la care nu se pot administra perfuzii subcutanate continue şi la cei care prezintă afecţiuni cardiace secundare supraîncărcării cu fier.

Doza de Desferal depinde de gradul de supraîncărcare cu fier a pacientului.

Eliminarea urinară a fierului în 24 ore trebuie măsurată în mod periodic atunci când este necesară o chelare intensivă (intravenos) şi doza va fi ajustată corespunzator. Se recomandă prudenţă atunci când se spală linia de perfuzare, pentru a evita perfuzarea bruscă a reziduurilor de Desferal care pot fi prezente în spaţiul inert al liniei de perfuzare, deoarece acesta poate determina colaps circulator (vezi pct. 4.4).

Administrarea intramusculară

Deoarece perfuziile subcutanate sunt mult mai eficace, injecţiile intramusculare sunt administrate numai atunci când perfuziile subcutanate nu sunt posibile.

Oricare din căile de administrare este aleasă, doza individuală de intreţinere va depinde de viteza eliminării fierului de către pacient.

Utilizarea concomitentă cu vitamina C

Pacienţii cu supraîncărcare cu fier dezvoltă de obicei deficienţă de vitamina C, probabil datorită oxidării vitaminei de către fier. Ca adjuvant în terapia chelatoare, poate fi administrată vitamina C în doze de până la 200 mg pe zi, divizat, începând după prima lună de tratament regulat cu Desferal (vezi pct. 4.4).

Vitamina C creşte biodisponibilitatea fierului pentru chelare. În general, o doză de 50 mg vitamina C este suficientă pentru copiii cu vârsta sub 10 ani, şi una de 100 mg pentru copiii cu vârsta peste 10 ani.

Doze mai mari de vitamina C nu produc o creştere adiţională în eliminarea complexului de fier.

Tratamentul intoxicaţiei acute cu fier

Desferal este un adjuvant la măsurile standard utilizate în general în tratamentul intoxicaţiei acute cu fier.

Tratamentul cu Desferal este indicat în oricare dintre situaţiile următoare:

- toţi pacienţii simptomatici care prezintă mai mult decât simptome minore tranzitorii (de exemplu mai mult de un episod de emeză sau un scaun moale),

- pacienţi cu dovezi de letargie, durere abdominală semnificativă, hipovolemie sau acidoză,

- pacinţi cu rezultate pe radiografia abdominală pozitive, care demonstrează radioopacităţi multiple (marea majoritate a acestor pacinţi vor dezvolta intoxicaţie simptomatică cu fier),

- orice pacient simptomatic cu o concentraţie plasmatică a fierului mai mare de 300-350 micrograme/dl din punct de vedere al capacităţii totale de legare a fierului (TIBC). S-a sugerat, de asemenea, că o abordare conservatoare, fără tratament cu Desferal trebuie luată în considerare atunci când concentraţiile plasmatice ale fierului sunt între 300-500 micrograme/dl, la pacienţii asimptomatici, cât şi la cei cu simptome autolimitate de emeză sau diaree fărăhemoragie.

Administrarea intravenoasă continuă de Desferal este calea de administrare preferată.

Viteza de perfuzare recomandată este de 15 mg deferoxamină/kg şi oră şi trebuie redusă imediat ce circumstanţele permit, de obicei, după 4-6 ore, astfel încât doza intravenoasă totală să nu depăşească 80 mg deferoxamină/kg în orice perioadă de 24 ore.

Se crede că următoarele criterii sugerate reprezintă cerinţele corespunzătoare pentru întreruperea tratamentului cu Desferal. Terapia chelatoare trebuie continuată până când toate criteriile următoare sunt îndeplinite:

- pacientul trebuie să nu prezinte semne sau simptome ale intoxicaţiei sistemice cu fier (de exemplu să nu prezinte acidoză, agravarea hepatotoxicităţii),

- în mod ideal, concentraţia plasmatică de fier corectată trebuie să fie normală sau scăzută (de exemplu sub 100 micrograme/dl). Dat fiind faptul că testele de laborator nu pot măsura concentraţiile plasmatice de fier cu acurateţe în prezenţa Desferal, este de acceptat întreruperea tratamentului cu Desferal atunci când toate criteriile sunt întrunite, dacă nivelul de fier determinat nu este crescut,

- trebuie obţinut testul radiologic abdominal repetat la pacienţii care au demnostrat iniţial radioopacităţi multiple, pentru a se asigura că ele au dispărut înainte de întreruperea tratamentului cu Desferal, deoarece acestea reprezintă un indicator pentru absorbţia continuă a fierului,

- dacă iniţial pacientul prezintă o colorare în roz pal a urinei, în timpul tratamentului cu Desferal, este aşteptat ca urina să revină la culoarea normală, înaintea întreruperii tratamentului cu Desferal (absenţa colorării în roz pal a urinei nu este suficientă pentru a garanta întreruperea tratamentului cu Desferal).

Eficacitatea tratamentului depinde de o eliminare adecvată a urinei, pentru a se asigura că, complexul deferoxamină-fier este eliminat din organism. Dacă apare oliguria sau anuria, poate fi necesară dializa peritoneală, hemodializa sau hemofiltrarea.

Tratamentul supraîncărcării cronice cu aluminiu la pacienţii cu insuficienţă renală în stadiul terminal Complexele formate de Desferal cu fierul sau cu aluminiul sunt dializabile.

La pacienţii cu insuficienţă renală, eliminarea lor va fi crescută prin dializă.

Pacienţii care prezintă dovezi de simptome sau de disfuncţie a organului datorate supraîncărcării cu aluminiu, trebuie să primeasca tratament cu Desferal. Chiar şi la pacienţii asimptomatici, tratamentul cu Desferal trebuie luat în considerare dacă concentraţiile plasmatice de aluminiu sunt în mod constant peste 60 ng/ml şi sunt asociate cu un test pozitiv la perfuzia cu Desferal (vezi mai jos). Acestă situaţie este indicată în particular dacă datele biopsiei osoase prezintă dovezi ale unei afecţiuni osoase datorate supraîncărcării cu aluminiu.

Desferal trebuie administrat într-o doză săptămânală unică de 5 mg deferoxamină/kg (vezi pct. 6.6).

La pacienţii cu concentraţii plasmatice ale aluminiului până la 300 ng/ml după testul deferoxamină (DFO), Desferal trebuie administrat sub formă de perfuzie lentă intravenoasă, pe parcursul ultimelor 60 minute ale şedinţei de dializă. La pacienţii cu concentraţii plasmatice ale aluminiului peste 300 ng/ml după testul DFO, Desferal trebuie administrat în perfuzie lentă intravenoasă, cu 5 ore înaintea şedinţei de dializă. După terminarea primelor 3 luni de tratament cu Desferal, urmate de o perioadă de 4 săptămâni de eliminare, trebuie efectuat un test de perfuzie cu Desferal. Dacă după două teste succesive de perfuzie cu Desferal, efectuate la intervale de o lună, concentraţiile plasmatice ale aluminiului sunt la mai puţin de 50 ng/ml peste valoarea normală, nu se mai recomandă tratament ulterior cu Desferal.

La pacienţii aflaţi în dializă peritoneală ambulatorie continuă (CAPD) sau dializă peritoneală ciclică continuă (CCPD), Desferal trebuie administrat o dată pe săptămână, în doza de 5 mg deferoxamina/kg, anterior ciclului final de dializă al zilei. Calea de administrare intraperitoneală este recomandată la aceşti pacienţi, dar Desferal poate fi administrat intramuscular, intravenos în perfuzie lentă sau subcutanat.

Testul cu Desferal

Acest test are la bază principiul că, la subiecţii normali, Desferal nu creşte eliminarea fierului şi a aluminiului peste o anumită limită.

1. Testul cu Desferal pentru supraîncărcarea cu fier la pacienţii cu funcţie renală normală Se injectează intramuscular 500 mg Desferal. Se colectează apoi urina pe parcursul a 6 ore şi se determină conţinutul acesteia în fier. O eliminare de 1-1,5 mg de fier (18-27 micromoli) în timpul acestei perioade de 6 ore este sugestivă pentru supraîncărcarea cu fier; valorile mai mari de 1,5 mg (27 micromoli) pot fi considerate ca fiind patologice. Testul deţine rezultate demne de luat în considerare numai în cazurile în care funcţia renală este normală.

2. Testul perfuziei cu Desferal pentru supraîncărcarea cu aluminiu la pacienţii cu insuficienţă renală în stadiul terminal

Un test de perfuzie cu Desferal este recomandat la pacienţii cu concentraţii plasmatice de aluminiu care depăşesc 60 ng/ml, asociate cu concentraţii plasmatice de feritină de peste 100 ng/ml.

Chiar înaintea începerii şedinţei de hemodializă, se ia o probă de sânge pentru a determina valoarea iniţială a concentraţiei plasmatice a aluminiului.

În ultimele 60 minute ale şedinţei de dializă se administrează o doză de 5 mg/kg (vezi pct. 6.6) sub formă de perfuzie intravenoasă lentă.

La începutul următoarei şedinţe de hemodializă (de exemplu 44 ore după perfuzia de Desferal menţionată mai sus), se va lua o a doua probă de sânge pentru a determina încă o dată concentraţia plasmatică a aluminiului.

Testul cu Desferal este considerat pozitiv dacă creşterea aluminiului plasmatic peste valoarea iniţială depăşeşte 150 ng/ml.

Totuşi, un test negativ nu exclude în mod absolut diagnosticarea supraîncărcării cu aluminiu.

Tratamentul concomitent cu Desferal şi proclorperazina, un derivat fenotiazinic, poate determina afectarea temporară a stării de conştienţă. La pacienţii cu afecţiune cronică, severă, de stocare a fierului administrarea de Desferal în asociere cu doze mari de vitamina C (mai mult de 500 mg şi zi), a condus la afectarea funcţiei cardiace (vezi pct. 4.4); aceasta s-a dovedit reversibilă atunci când administrarea vitaminei C a fost întreruptă. Rezultatele imagistice cu galium-67 pot fi distorsionate datorită excreţiei urinare rapide a Desferalului marcat cu galium 67. Se recomandă întreruperea tratamentului cu Desferal, cu 48 ore anterior scintigrafiei.

Femei cu potenţial fertil În fiecare caz, beneficiile mamei trebuie comparate cu riscurile fătului. Sarcina Există date limitate privind utilizarea desferioxaminei la pacientele gravide. Studiile la animale (iepuri) au evidenţiat toxicitatea funcţiei de reproducere/teratogenicitate. Riscul pentru făt/mamă este necunoscut. Deferoxamina trebuie utilizată în timpul sarcinii numai dacă beneficiile anticipate depăşesc riscul potenţial aferent fătului. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă deferoxamina se excretă în laptele matern. Deoarece multe medicamente sunt excretate în laptele uman şi din cauza potenţialului apariţiei reacţiilor adverse grave la nou-născuţi/sugari alăptaţi, trebuie luată o decizie dacă să se întrerupă alăptarea sau să nu se administreze medicamentul, având în vedere importanţa medicamentului pentru mamă.