RCP · DEPAKINE 200 mg

Depakine 200 mg nu se administrează la copii sub 6 ani, din cauza riscului legat de forma farmaceutică (risc de accidente la deglutiţie).

Doze

Doza zilnică medie:

- copii cu vârsta de minim 6 ani: 30 mg/kg/zi (se recomandă utilizarea formei farmaceutice Depakine 200 mg);

- adolescenţi şi adulţi: 20-30 mg/kg/zi (se recomandă utilizarea formei farmaceutice Depakine Chrono comprimate cu eliberare prelungită).

Începerea tratamentului cu Depakine 200 mg

La pacienţii care au utilizat în prealabil alte medicamente antiepileptice, introducerea valproatului de sodiu trebuie să se facă progresiv, astfel încât doza optimă să fie atinsă în aproximativ două săptămâni. Ulterior, doza medicamentului administrat anterior se poate micşora treptat, în funcţie de controlul obţinut asupra afecţiunii.

La pacienţii care nu au utilizat alte medicamente antiepileptice, este preferabil ca tratamentul să se înceapă cu o doză mică, iar creşterea să se facă treptat, la intervale de 2-3 zile, astfel încât doza optimă să fie atinsă în aproximativ o săptămână.

Atunci când este necesar, asocierea altor medicamente antiepileptice trebuie să se facă progresiv (vezi pct. 4.5).

Copii şi adolescenţi:

Dintre formele farmaceutice cu administrare orală, pentru administrare la copii cu vârsta sub 11 ani este mai adecvată forma de sirop.

Episoade maniacale din tulburarea afectivă bipolară:

La adulţi:

Doza zilnică trebuie stabilită şi controlată de către medicul curant pentru fiecare pacient în parte. Doza zilnică iniţială recomandată este de 750 mg. În plus, în studiile clinice, administrarea unei doze iniţiale de 20 mg valproat/kg a demonstrat, de asemenea, un profil de siguranţă acceptabil. Formele farmaceutice cu eliberare prelungită pot fi administrate o dată sau de două ori pe zi. Doza trebuie crescută cât mai repede posibil, pentru a se atinge doza minimă eficace care determină efectul clinic dorit. Pentru a stabili doza minimă eficace pentru fiecare pacient în mod individual, doza zilnică trebuie ajustată în funcţie de răspunsul clinic.

Doza medie zilnică este cuprinsă, în general, între 1000 mg şi 2000 mg valproat. Pacienţii la care se administrează doze zilnice mai mari de 45 mg/kg/zi trebuie monitorizaţi cu atenţie.

Continuarea tratamentului episoadelor maniacale din tulburarea afectivă bipolară trebuie adaptată individual, utilizând doza minimă eficace.

Copii şi adolescenţi:

Eficacitatea Depakine 200 mg la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani, pentru tratamentul episoadelor maniacale din tulburarea afectivă bipolară, nu a fost stabilită. Pentru informații privind siguranța la copii și adolescenți vezi pct. 4.8.

Copii de sex feminin, adolescente și femei cu potenţial fertil

Administrarea Depakine trebuie iniţiată şi supravegheată de către un medic specialist cu experienţă în tratamentul epilepsiei sau al tulburării bipolare. Valproatul nu trebuie utilizat la copii de sex feminin, adolescente și la femei cu potențial fertil, cu excepția cazului în care alte tratamente nu sunt eficace sau nu sunt tolerate.

Valproatul este prescris și eliberat din farmacie conform cu Programul de Prevenire a Sarcinii pentru valproat (pct. 4.3 și 4.4).

Beneficiul şi riscul trebuie atent reevaluate cu ocazia revizuirilor periodice ale tratamentului.

Este de preferat ca valproatul să fie prescris în monoterapie şi în doza minimă eficace, iar, dacă este posibil, într-o formă farmaceutică cu eliberare prelungită. Doza zilnică trebuie administrată divizat, în cel puţin două prize (vezi pct. 4.6).

Pacienți de sex masculin

Se recomandă ca administrarea Depakine 200 mg să fie inițiată și supravegheată de către un medic specialist cu experiență în tratamentul epilepsiei sau tulburării bipolare (vezi pct. 4.4 și 4.6).

Pacienți cu insuficiență renală

Poate fi necesară scăderea dozei la pacienții cu insuficiență renală sau creșterea dozei la pacienții cărora li se efectuează hemodializă. Valproatul de sodiu este dializabil (vezi pct. 4.9). Doza trebuie modificată în funcție de monitorizarea clinică a pacientului (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare

Medicamentul se administrează pe cale orală.

Doza zilnică trebuie divizată în 2 sau 3 prize, administrate, de preferinţă, în timpul meselor.

Efectele valproatului asupra altor medicamente: Neuroleptice, inhibitori MAO, antidepresive şi benzodiazepine Depakine 200 mg poate potenţa efectul altor psihotrope cum sunt neurolepticele, inhibitorii MAO, antidepresivele şi benzodiazepinele; de aceea, se recomandă monitorizarea clinică şi atunci când este necesar, trebuie ajustate dozele. Litiu Depakine 200 mg nu are niciun efect asupra concentraţiei plasmatice a litiului. Fenobarbital Depakine 200 mg creşte concentraţia plasmatică a fenobarbitalului (datorită inhibării catabolizării hepatice a fenobarbitalului) şi poate apărea sedare, în special la copii. De aceea este recomandată monitorizarea clinică în primele 15 zile de tratament asociat, cu reducerea imediată a dozelor de fenobarbital dacă apare sedarea şi cu determinarea concentraţiei plasmatice a fenobarbitalului, dacă este cazul. Primidonă Depakine 200 mg determină creşterea concentraţiei plasmatice a primidonei cu exacerbarea reacţiilor adverse determinate de aceasta (cum este sedarea); aceste semne dispar în tratamentul de lungă durată. Monitorizarea clinică este recomandată în special la începutul unei terapii asociate, iar dozele trebuie ajustate, dacă este cazul. Fenitoină Depakine 200 mg scade concentraţia plasmatică totală a fenitoinei. Mai mult, Depakine 200 mg creşte concentraţia plasmatică a formei libere a fenitoinei ceea ce face posibilă apariţia simptomelor de supradozaj (acidul valproic deplasează fenitoina de pe situs-urile de legare de proteinele plasmatice şi reduce catabolizarea hepatică a acesteia). Ca urmare, se recomandă monitorizarea clinică; dacă se determină concentraţia plasmatică a fenitoinei, trebuie evaluată forma liberă. Carbamazepină S-a raportat toxicitate clinică atunci când valproatul s-a administrat concomitent cu carbamazepină, deoarece valproatul poate potenţa efectul toxic al carbamazepinei. Se recomandă monitorizare clinică, în special la începutul tratamentului asociat şi ajustarea dozelor, dacă este cazul. Lamotrigină Depakine 200 mg scade metabolizarea lamotriginei şi creşte timpul mediu de înjumătăţire plasmatică a lamotriginei de aproximativ două ori. Această interacţiune poate conduce la creşterea toxicităţii lamotriginei, în mod particular la erupţii cutanate grave. Prin urmare, este recomandată monitorizare clinică şi trebuie ajustate dozele (scăderea dozelor de lamotrigină), atunci când este cazul. Zidovudină Valproatul poate creşte concentraţia plasmatică a zidovudinei, ceea ce determină creşterea toxicităţii acesteia. Felbamat Acidul valproic poate scădea clearance-ul mediu al felbamatului cu până la 16%. Olanzapină Acidul valproic poate scădea concentraţia plasmatică a olanzapinei. Rufinamidă Acidul valproic poate conduce la o creştere a concentrației plasmatice a rufinamidei. Această creştere este dependentă de concentraţia acidului valproic. De aceea, se recomandă prudenţă, în special la copii, deoarece acest efect este mai mare la această grupă de pacienţi. Propofol Acidul valproic poate conduce la o concentrație crescută a propofolului în sânge. În cazul administrării concomitente cu valproat, trebuie luată în considerare o scădere a dozei de propofol. Nimodipină La pacienţii cărora li se administrează tratament în asociere cu valproat de sodiu şi nimodipină, expunerea la nimodipină poate fi crescută cu 50%. Prin urmare, în cazul apariţiei hipotensiunii arteriale, trebuie scăzută doza de nimodipină. Clozapină Tratamentul concomitent cu valproat și clozapină poate crește riscul de neutropenie și miocardită indusă de clozapină. Dacă este necesară utilizarea concomitentă a valproatului cu clozapina, este necesară monitorizarea atentă a ambelor evenimente. Depakine poate potenţa efectul sedativ al alcoolului etilic. Efecte ale altor medicamente asupra valproatului Antiepilepticele cu efect inductor enzimatic (incluzând fenitoina, fenobarbitalul şi carbamazepina) scad concentraţia plasmatică a acidului valproic. Ca urmare, în cazul tratamentului asociat dozele trebuie ajustate în funcţie de răspunsul clinic şi de concentraţia plasmatică. Pe de altă parte, asocierea dintre felbamat şi valproat scade clearance-ul acidului valproic cu 22% până la 50% şi, consecutiv, creşte concentraţia plasmatică a acidului valproic. Trebuie monitorizat tratamentul cu valproat. În cazul tratamentului concomitent cu fenitoină sau fenobarbital, concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor acidului valproic pot creşte. De aceea, pacienţii trataţi cu aceste două medicamente trebuie monitorizaţi atent pentru apariţia semnelor şi simptomelor de hiperamoniemie. Meflochina creşte metabolizarea acidului valproic şi are efect convulsivant. Ca urmare, pot să apară crize epileptice şi convulsii în cazul tratamentului asociat. În cazul administrării concomitente de valproat şi medicamente care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (acid acetilsalicilic) poate creşte concentraţia plasmatică de acid valproic liber. În cazul utilizării concomitente a anticoagulantelor dependente de vitamina K, este necesară monitorizarea atentă a timpului de protrombină. În cazul administrării concomitente de cimetidină sau eritromicină, concentraţiile plasmatice ale acidului valproic pot fi crescute (ca rezultat al diminuării metabolizării hepatice). Medicamente care conţin estrogeni, inclusiv contraceptive hormonale care conţin estrogeni Estrogenii sunt inductori ai izoformelor de UDP-glucuronozil transferazei (UGT) implicate în glucuronidarea valproatului şi pot creşte clearance-ul valproatului, ceea ce ar duce la scăderea concentraţiei plasmatice de valproat şi la posibila scădere a eficacităţii valproatului (vezi pct. 4.4). Trebuie să fie luată în considerare monitorizarea concentraţiei plasmatice a valproatului. Pe de altă parte, valproatul nu are efect inductor enzimatic; ca urmare, valproatul nu reduce eficacitatea medicamentelor estroprogestative la femeile cărora li se administrează contraceptive hormonale. Carbapenemi În cazul administrării concomitente cu carbapenemi (cum sunt panipenem, meropenem, imipenem etc), a fost raportată scăderea concentraţiei plasmatice a acidului valproic, conducând la scăderea cu 60-100%, după două zile, a concentraţiei plasmatice a acidului valproic, asociată uneori cu convulsii. Din cauza debutului rapid şi a gradului scăderii, trebuie evitată administrarea concomitentă de carbapenemi la pacienţii stabili sub tratamentul cu acid valproic (vezi pct. 4.4). Dacă nu poate fi evitat tratamentul cu aceste antibiotice, trebuie monitorizată atent concentraţia plasmatică a acidului valproic. Rifampicină Rifampicina poate să determine scăderea concentraţiei plasmatice a acidului valproic, ceea ce duce la absenţa efectului terapeutic. Ca urmare, în cazul administrării concomitente cu rifampicină, poate fi necesară ajustarea dozelor de valproat. Inhibitori de protează Inhibitorii de protează, cum sunt lopinavir, ritonavir, pot scădea concentraţia plasmatică a acidului valproic atunci când se administrează concomitent. Colestiramina Colestiramina poate duce la o scădere a concentraţiei plasmatice a valproatului atunci când se administrează concomitent. Metamizol Metamizolul poate scădea concentrațiile serice ale valproatului atunci când este administrat concomitent cu acesta, ceea ce poate duce la scăderea potențială a eficacității clinice a valproatului. Medicii prescriptori trebuie să monitorizeze răspunsul clinic (controlul convulsiilor sau controlul dispoziției) și să ia în considerare monitorizarea concentrațiilor serice ale valproatului, după caz. Metotrexat Unele rapoarte de caz descriu o scădere semnificativă a concentrațiilor serice de valproat după administrarea metotrexatului, cu apariția crizelor epileptice. Medicii prescriptori trebuie să monitorizeze răspunsul clinic (controlul crizelor sau controlul dispoziției) și să ia în considerare monitorizarea concentrațiilor serice de valproat, după caz. Alte interacţiuni Administrarea concomitentă de valproat şi topiramat sau acetazolamidă, a fost asociată cu encefalopatie şi/sau hiperamoniemie. Pacienţii trataţi cu aceste două medicamente trebuie monitorizaţi atent pentru apariţia semnelor şi simptomelor de encefalopatie hiperamonemică. Administrarea concomitentă de valproat şi quetiapină poate creşte riscul de neutropenie/leucopenie. De regulă, valproatul nu are efect inductor enzimatic, în consecinţă nu reduce eficacitatea medicamentelor estro-progestative la femeile care utilizează contracepţie hormonală. Risc de afectare hepatică Utilizarea în asociere a salicilaților trebuie să fie evitată la copii cu vârsta sub 3 ani, din cauza riscului de toxicitate hepatică (vezi pct. 4.4). Utilizarea simultană a valproatului și a terapiei anticonvulsivante multiple crește riscul de afectare hepatică, în special la copiii mici (vezi pct. 4.4). Utilizarea în asociere cu canabidiol crește incidența creșterii transaminazelor. În studiile clinice efectuate la pacienți de toate vârstele cărora li s-a administrat concomitent canabidiol în doze de 10 până la 25 mg/kg și valproat, la 19% dintre pacienți au fost raportate creșteri ale alanintransaminazei (ALT) de peste 3 ori limita superioară a normalului. Trebuie efectuată o monitorizare hepatică adecvată atunci când valproatul este utilizat concomitent cu alte convulsivante cu hepatotoxicitate potențială, inclusiv canabidiol, și trebuie luată în considerare reducerea dozei sau întreruperea tratamentului în cazul unor anomalii semnificative ale parametrilor hepatici (vezi pct. 4.4). Medicamente conjugate cu pivalat Administrarea concomitentă de valproat și medicamente conjugate cu pivalat (cum sunt cefditoren pivoxil, adefovir dipivoxil, pivmecilinam și pivampicilină) trebuie evitată din cauza riscului crescut de depleție a carnitinei (vezi pct. 4.4 Pacienți cu risc de hipocarnitinemie). Pacienții la care administrarea concomitentă nu poate fi evitată trebuie monitorizați cu atenție pentru depistarea semnelor și simptomelor de hipocarnitinemie.

Sarcina și femei cu potențial fertil Depakine 200 mg nu trebuie utilizat la copii de sex feminin, adolescente, femei aflate la vârsta fertilă şi gravide, cu excepţia cazului în care alte tratamente nu sunt eficace sau nu sunt tolerate. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului. La femeile care intenţionează să rămână gravide, trebuie depuse toate eforturile pentru ca, înaintea concepţiei, să le fie schimbată terapia cu un tratament alternativ adecvat, dacă este posibil. Tratamentul epilepsiei • Valproatul este contraindicat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care nu există un tratament alternativ adecvat • Valproatul este contraindicat la femeile cu potențial fertil dacă nu sunt îndeplinite condițiile Programului de Prevenire a Sarcinii (vezi pct. 4.3 și 4.4) Tratamentul tulburării bipolare • Valproatul este contraindicat în timpul sarcinii • Valproatul este contraindicat la femeile cu potențial fertil dacă nu sunt îndeplinite condițiile Programului de Prevenire a Sarcinii (vezi pct. 4.3 și 4.4) Teratogenitate și efecte asupra dezvoltării în urma expunerii in utero Riscul de expunere în timpul sarcinii asociat cu administrarea valproatului La femei, administrarea valproatului atât în monoterapie, cât şi în politerapie care include și alte antiepileptice, este asociată frecvent cu rezultate anormale cu privire la evoluţia sarcinii. Datele disponibile sugerează că politerapia antiepileptică care include valproatul poate fi asociată cu un risc mai mare de malformaţii congenitale, comparativ cu monoterapia cu valproat. S-a demonstrat că valproatul traversează bariera placentară atât la speciile animale, cât și la om (vezi pct. 5.2). La animale: a fost demonstrat efectul teratogen la şoarece, şobolan şi iepure (vezi pct. 5.3). În studiile preclinice s-a demonstrat o scădere a greutății fetale în funcție de doză la animalele expuse in utero la valproat, comparativ cu animalele care nu au fost expuse (vezi pct. 5.3). Malformaţii congenitale cauzate de expunerea in utero O meta-analiză (inclusiv din registre şi studii de cohortă) a evidenţiat faptul că aproximativ 11% dintre copiii femeilor cu epilepsie, expuse la valproat administrat în monoterapie în timpul sarcinii, au avut malformaţii congenitale majore. Acesta este mai mare decât riscul de malformaţii majore din populaţia generală (aproximativ 2-3%). Riscul de malformații congenitale la copii după expunerea in utero la politerapie antiepileptică incluzând valproat este mai mare decât cel după expunerea la politerapie antiepileptică care nu include valproat. Acest risc este dependent de doză în monoterapia cu valproat, iar datele disponibile sugerează că este dependent de doză și în politerapia cu valproat. Oricum, nu poate fi stabilită o doză prag, sub care nu există niciun risc. Datele disponibile arată o incidenţă crescută a malformaţiilor minore şi majore. Cele mai frecvente tipuri de malformaţii includ defecte de tub neural, dismorfism facial, cheilopalatoschizis, craniostenoză, malformaţii cardiace, renale şi urogenitale, malformaţii ale membrelor (inclusiv aplazie bilaterală a radiusului) şi multiple anomalii care implică diferite sisteme ale organismului. Expunerea in utero la valproat poate duce, de asemenea, la afectarea auzului sau la surditate, ca urmare a malformațiilor auriculare și/sau nazale (efect secundar) și/sau la toxicitate directă asupra funcției auditive. Cazurile descriu atât surditatea unilaterală, cât și bilaterală, sau afectarea auzului. Rezultatele nu au fost raportate pentru toate cazurile. Atunci când rezultatele au fost raportate, în majoritatea cazurilor nu a existat recuperare. Expunerea in utero la valproat poate duce la malformații oculare (inclusiv coloboame, microftlamii) care au fost raportate împreună cu alte malformații congenitale. Aceste malformații oculare pot afecta vederea. Tulburări de neurodezvoltare cauzate de expunerea in utero Datele au arătat că expunerea in utero la valproat poate avea reacţii adverse asupra dezvoltării mintale şi fizice a copiilor expuşi. Riscul de tulburări de neurodezvoltare (inclusiv acela de autism) pare să fie dependent de doză atunci când valproatul este utilizat în monoterapie, dar, din datele disponibile nu poate fi stabilită o doză prag, sub care nu există niciun risc. Atunci când valproatul este administrat în politerapie împreună cu alte medicamente antiepileptice în timpul sarcinii, riscurile de apariție a tulburărilor de neurodezvoltare la descendenți au fost de asemenea semnificativ crescute în comparație cu cele la copiii din populația generală sau născuți din mame epileptice netratate. Perioada gestaţională exactă în care există riscul de apariţie a acestor reacţii este incertă şi nu se poate exclude posibilitatea unui risc pe întreaga durată a sarcinii. Când valproatul este administrat în monoterapie, studiile efectuate la copii preşcolari care au fost expuşi in utero la valproat au arătat că până la 30-40% dintre aceştia au prezentat întârzieri ale dezvoltării timpurii, cum sunt întârzieri în vorbire şi mers, capacitate intelectuală redusă, abilităţi lingvistice deficitare (vorbire şi înţelegere) şi probleme cu memoria. Coeficientul de inteligenţă (IQ) determinat la copiii şcolari (6 ani), cu antecedente de expunere in utero la valproat, a fost în medie cu 7-10 puncte mai mic decât cel al copiilor expuşi la alte medicamente antiepileptice. Cu toate că rolul factorilor asociaţi nu poate fi exclus, există dovezi că riscul de afectare a capacităţii intelectuale la copiii expuşi la valproat poate să nu fie dependent de IQ-ul matern. Există date limitate cu privire la rezultatele pe termen lung. Datele disponibile dintr-un studiu în cadrul populației arată că la copiii expuşi in utero la valproat există un risc mai mare de apariţie a tulburărilor din sfera autismului (risc aproximativ de 3 ori mai mare) şi a autismului infantil (risc aproximativ de 5 ori mai mare), comparativ cu populaţia din studiu care nu a fost expusă. Datele disponibile dintr-un alt studiu în cadrul populației arată că la copiii expuşi in utero la valproat există un risc crescut să dezvolte deficit de atenţie/tulburare hiperkinetică (ADHD) (risc aproximativ de 1,5 ori mai mare), comparativ cu populația din studiu care nu a fost expusă. Greutate fetală mică pentru vârsta gestațională la expunerea in utero Unele studii epidemiologice au sugerat un risc crescut de naștere cu greutate fetală mică pentru vârsta gestațională (SGA, definită ca greutatea la naștere sub percentila 10, corectată pentru vârsta gestațională și stratificată în funcție de sex) la copiii expuși la valproat in utero, comparativ cu cei care nu au fost expuși la valproat sau au fost expuși la lamotrigină. Incidența SGA a fost observată la aproximativ 11–15% dintre copiii expuși la valproat, față de 8–9% la copiii expuși la lamotrigină și 5– 10% la copiii care nu au fost expuși la valproat. Datele disponibile la om nu permit formularea unei concluzii privind existența unui efect dependent de doză. Copii de sex feminin, adolescente şi femei aflate la vârsta fertilă (vezi mai sus şi pct. 4.4) Medicamentele care conţin estrogeni, inclusiv contraceptivele hormonale, pot creşte clearance-ul valproatului, ceea ce ar duce la scăderea concentraţiei plasmatice de valproat şi la posibila scădere a eficacităţii valproatului (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Dacă o femeie intenţionează să rămână gravidă În ceea ce privește indicația de tratament pentru epilepsie, dacă o femeie intenționează să rămână gravidă, tratamentul cu valproat trebuie reevaluat de către un medic specialist cu experiență în tratamentul epilepsiei, care să ia în considerare alte alternative de tratament. Trebuie depuse toate eforturile pentru ca, înainte de concepție și înainte de întreruperea contracepției să fie schimbat tratamentul cu o alternativă adecvată (vezi pct. 4.4). Dacă nu este posibilă schimbarea tratamentului, pacienta trebuie consiliată în ceea ce privește riscurile tratamentului cu valproat pentru făt, pentru a o ajuta să ia o decizie informată legată de planificarea familială. În cazul indicațiilor de tratament pentru tulburare bipolară, dacă o femeie intenționează să rămână gravidă, trebuie să se adreseze unui medic specialist cu experiență în tratamentul tulburării bipolare, iar tratamentul cu valproat trebuie întrerupt și dacă este nevoie schimbat cu un alt tratament înainte de concepție și înainte de întreruperea contracepției. Femei gravide Utilizarea valproatului ca tratament pentru tulburarea bipolară este contraindicată în timpul sarcinii. Utilizarea valproatului ca tratament pentru epilepsie este contraindicată în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care nu există o alternativă adecvată de tratament (vezi pct. 4.3 și 4.4). Dacă o femeie care utilizează valproat rămâne gravidă, trebuie îndrumată imediat către un medic specialist care să aibă în vedere opțiuni alternative de tratament. În timpul sarcinii, convulsiile tonico-clonice materne și statusul epileptic asociat cu hipoxie pot avea un risc deosebit de deces pentru mamă și pentru făt. Dacă, în ciuda riscurilor asociate cu utilizarea valproatului în sarcină și după o analiză atentă a variantelor alternative de tratament, în situații excepționale, o femeie gravidă trebuie să utilizeze valproat ca tratament pentru epilepsie, se recomandă ca: • să se utilizeze doza minimă eficace, iar doza zilnică să fie divizată în câteva prize mai mici, care să fie administrate pe parcursul zilei. Este de preferat utilizarea unei forme farmaceutice cu eliberare prelungită, în detrimentul altor forme farmaceutice, pentru a evita atingerea unor concentrații plasmatice mari (vezi pct. 4.2). Toate pacientele a căror sarcină a fost expusă la valproat și partenerii lor trebuie trimiși la un medic specialist în genetică medicală pentru evaluare și consiliere în ceea ce privește sarcina expusă. Trebuie efectuată monitorizare prenatală specializată pentru detectarea posibilei apariții a defectelor de tub neural sau a altor malformații. Administrarea suplimentelor de folat înainte de sarcină poate scădea riscul de apariție a defectelor de tub neural, care pot apărea în toate sarcinile. Cu toate acestea, dovezile disponibile nu arată că folatul previne defectele congenitale sau malformațiile cauzate de expunerea la valproat. Riscul pentru nou-născut - Au fost raportate foarte rar cazuri de sindrom hemoragic la nou-născuţii ale căror mame au utilizat valproat în timpul sarcinii. Acest sindrom hemoragic este corelat cu trombocitopenie, hipofibrinogenemie şi/sau cu scădere a valorilor altor factori ai coagulării. De asemenea, a fost raportată afibrinogenemie, care poate fi letală. Cu toate acestea, acest sindrom trebuie diferenţiat de scăderea factorilor coagulării dependenţi de vitamina K, indusă de fenobarbital şi inductorii enzimatici. Prin urmare, la nou-născuţi trebuie investigate numărul trombocitelor, fibrinogenemia, coagulograma şi factorii coagulării. - Au fost raportate cazuri de hipoglicemie la nou-născuţii ale căror mame au utilizat valproat în timpul trimestrului al treilea de sarcină. - Au fost raportate cazuri de hipotiroidie la nou-născuţii ale căror mame au utilizat valproat în timpul sarcinii. - Poate apărea sindrom de sevraj (cu manifestări cum sunt, în special, agitaţie, iritabilitate, hiperexcitabilitate, nervozitate, hiperkinezie, tulburări ale tonusului, tremor, convulsii şi tulburări de hrănire) la nou-născuţii ale căror mame au utilizat valproat în timpul ultimului trimestru de sarcină. Pacienții de sex masculin și riscul potențial de tulburări de neurodezvoltare la copiii concepuți de bărbați care urmau tratament cu medicamente care conțin valproat în cele 3 luni dinaintea momentului concepției Un studiu observațional retrospectiv efectuat în 3 țări nordice sugerează un risc crescut de apariție a tulburărilor de neurodezvoltare (TND) la copiii (cu vârste cuprinse între 0 și 11 ani) concepuți de bărbați care urmau tratament în monoterapie cu medicamente care conțin valproat în cele 3 luni dinaintea momentului concepției, comparativ cu cei concepuți de bărbați tratați în monoterapie cu lamotrigină sau levetiracetam, cu un risc relativ (RR) cumulativ ajustat de 1,50 (95% IÎ: 1,09-2,07). Riscul cumulativ ajustat de TND a variat între 4,0% și 5,6% în grupul tratat cu valproat față de 2,3% și 3,2% în grupul compus tratat cu lamotrigină/levetiracetam în monoterapie. Studiul nu a fost suficient de amplu pentru a investiga asocierile cu subtipuri specifice de TND, iar limitările studiului au inclus o potențială confuzie cauzată de indicație și de diferențele în timpul de urmărire între grupurile de expunere. Durata medie de urmărire a copiilor din grupul valproat a variat între 5,0 și 9,2 ani, comparativ cu 4,8 și 6,6 ani pentru copiii din grupul lamotrigină/levetiracetam. În general, este posibil să existe un risc crescut de apariție a TND la copiii concepuți de bărbați care urmau tratament cu medicamente care conțin valproat în cele 3 luni dinaintea momentului concepției, cu toate acestea, rolul cauzal al valproatului nu este confirmat. În plus, studiul nu a evaluat riscul de apariție a TND la copiii concepuți de bărbați care urmau tratament cu medicamente care conțin valproat în cele 3 luni dinaintea momentului concepției (de exemplu, mai exact permițând o nouă spermatogeneză fără expunere la valproat). Ca măsură de precauție, medicii prescriptori trebuie să informeze pacienții de sex masculin cu privire la acest risc potențial și să discute despre necesitatea de a lua în considerare mijloace eficiente de contracepție, inclusiv pentru partenerele de sex feminin ale acestora, în timp ce utilizează medicamente care conțin valproat și timp de cel puțin 3 luni după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4). Pacienții de sex masculin trebuie să nu doneze spermă în timpul tratamentului și timp de cel puțin

Pacienții de sex masculin tratați cu medicamente care conțin valproat trebuie evaluați în mod periodic de către medicul prescriptor, pentru a stabili dacă valproatul rămâne cel mai potrivit pentru pacient. Pentru pacienții de sex masculin care intenționează să conceapă un copil, trebuie luate în considerare și discutate alternativele de tratament adecvate pentru aceștia. Trebuie evaluate circumstanțele individuale în fiecare caz. Se recomandă să se solicite sfatul unui medic specialist cu experiență în tratamentul epilepsiei sau tulburării bipolare, după caz. Alăptarea La om, valproatul se excretă în lapte, în care atinge o concentraţie cuprinsă între 1% şi 10% din concentraţia plasmatică maternă. Au fost evidenţiate tulburări hematologice la nou-născuţii/sugarii alăptaţi de femei tratate (vezi pct. 4.8). Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe temporar/opri tratamentul cu Depakine 200 mg având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie. Fertilitatea La femeile care utilizează valproat s-a raportat apariţia amenoreei, ovarelor polichistice şi creşterea concentraţiilor plasmatice de testosteron (vezi pct. 4.8). De asemenea, administrarea valproatului poate afecta fertilitatea la bărbaţi (vezi pct. 4.8). Disfuncțiile fertilității sunt, în unele cazuri, reversibile la cel puțin 3 luni după întreruperea tratamentului. Un număr limitat de rapoarte de caz sugerează că o reducere a dozei puternice poate îmbunătăți funcția fertilității. Cu toate acestea, în alte cazuri, reversibilitatea infertilității masculine nu a fost cunoscută.