RCP · DELXORA 75 mg/25 mg

Doze

Doza recomandată este de un comprimat filmat (echivalent la clorhidrat de tramadol 75 mg şi dexketoprofen 25 mg). La nevoie, pot fi administrate doze suplimentare, la un interval minim de 8 ore între prize. Doza maximă zilnică nu trebuie să depăşească trei comprimate filmate pe zi (echivalent la clorhidrat de tramadol 225 mg şi dexketoprofen 75 mg).

Delxora este destinat numai administrării pe termen scurt, iar tratamentul trebuie limitat strict la perioada simptomatică şi, în orice caz, nu mai mult de 5 zile. Trecerea la un singur medicament analgezic trebuie analizată în funcţie de intensitatea durerii şi de răspunsul pacientului.

Reacţiile adverse pot fi reduse la minimum prin utilizarea celui mai mic număr de doze pentru cea mai scurtă perioadă de timp necesară controlării simptomelor (vezi pct. 4.4).

Vârstnici:

La pacienţii vârstnici, se recomandă începerea tratamentului cu un comprimat filmat; la nevoie, pot fi administrate doze suplimentare, la interval de minimum 8 ore între prize, fără a depăşi doza maximă zilnică de 2 comprimate filmate (echivalent la clorhidrat de tramadol 150 mg şi dexketoprofen 50 mg). Doza poate fi crescută la maximum 3 comprimate filmate pe zi, recomandată pacienţilor în general, numai dacă există o toleranţă generală bună. Întrucât datele disponibile privind administrarea medicamentului la pacienţii cu vârsta peste 75 ani sunt limitate, Delxora trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă hepatică:

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, tratamentul trebuie început cu un număr mic de doze (2 comprimate filmate Delxora doza maximă zilnică), cu monitorizare atentă.

Delxora nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4 3).

Insuficiență renală:

Doza iniţială maximă zilnică trebuie redusă la 2 comprimate filmate Delxora la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 60 – 89 ml/minut) (vezi pct. 4.4).

Delxora nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă (clearance-ul creatininei ≤ 59 ml/minut) (vezi pct. 4.3).

Copii şi adolescenţi:

Siguranţa şi eficacitatea Delxora la copii şi adolescenţi nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. De aceea, Delxora nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi.

Mod de administrare

Administrare orală.

Delxora trebuie înghițit cu o cantitate suficientă de lichid (spre exemplu, un pahar cu apă). Administrarea împreună cu alimentele întârzie rata de absorbție a medicamentului (vezi pct. 5.2). Pentru un efect mai rapid, comprimatele pot fi luate cu cel puțin 30 minute înainte de masă.

Nu au fost efectuate studii clinice pentru a evalua impactul potenţial al interacţiunii medicamentoase asupra profilului de siguranţă al Delxora. Cu toate acestea, cele raportate pentru dexketoprofen şi tramadol în monoterapie trebuie luate în considerare. Dexketoprofen Următoarele interacţiuni se aplică, în general, medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS): Administrări concomitente nerecomandate: - Alte antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) (inclusiv inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei 2) și doze mari de salicilaţi (≥ 3 g/zi): administrarea asociată a câtorva AINS poate creşte riscul de ulcer gastrointestinal şi de hemoragie, prin efect sinergic. - Anticoagulante: AINS pot intensifica efectele anticoagulantelor, cum este warfarina, din cauza legării crescute a dexketoprofenului de proteinele plasmatice şi a inhibării funcţiei plachetare şi a lezării mucoasei gastroduodenale. Dacă nu se poate evita administrarea concomitentă, este necesară monitorizarea atentă clinică şi a analizelor de laborator. - Heparine: risc crescut de hemoragie (din cauza inhibării funcţiei plachetare şi lezării mucoasei gastroduodenale). Dacă nu se poate evita administrarea concomitentă, este necesară monitorizarea atentă clinică şi a valorilor de laborator. - Corticosteroizi: risc crescut de ulceraţie sau hemoragie gastrointestinală. - Litiu (interacțiune descrisă în cazul administrării concomitente cu diverse AINS): AINS cresc concentrațiile plasmatice de litiu, putând atinge valori toxice (scade eliminarea renală a litiului). Din acest motiv, se impune monitorizarea acestui parametru la iniţierea, în timpul stabilirii dozelor şi la întreruperea tratamentului cu dexketoprofen. - Metotrexat, utilizat în doze de 15 mg/săptămână sau mai mari: creşte toxicitatea hematologică a metotrexatului prin reducerea eliminării sale renale de către medicamente antiinflamatoare, în general. - Hidantoine (inclusiv fenitoină) şi sulfonamide: efectele toxice ale acestor substanţe pot fi crescute. Administrări concomitente care necesită precauţie: - Diuretice, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), aminoglicozide antibacteriene şi antagonişti ai receptorilor de angiotensină II: dexketoprofen poate reduce efectul diureticelor şi al altor medicamente antihipertensive. În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală acută (de exemplu, pacienţi deshidrataţi sau vârstnici cu insuficienţă renală acută), administrarea concomitentă de medicamente care inhibă ciclo-oxigenaza şi inhibitori ai ECA, antagonişti ai receptorilor de angiotensină II sau aminoglicozide antibacteriene poate avea drept efect deteriorarea ulterioară a funcţiei renale, de obicei, reversibilă. În cazul administrării concomitente de dexketoprofen cu un diuretic, este esenţial ca pacientului să i se asigure o hidratare corespunzătoare și monitorizarea funcţiei renale la începutul tratamentului şi în timpul tratamentului. Administrarea de dexketoprofen în asociere cu diuretice care economisesc potasiul poate conduce la hiperkaliemie. Trebuie monitorizată concentrația de potasiu din sânge (vezi pct. 4.4). - Metotrexat, la doze mai mici de 15 mg/săptămână: creştere a toxicităţii hematologice a metotrexatului, prin scăderea clearance-ului său renal de către AINS, în general. Se recomandă monitorizarea săptămânală a hemoleucogramei în primele săptămâni de administrare concomitentă. Supraveghere atentă chiar şi în cazul existenţei insuficienţei renale uşoare şi la vârstnici. - Pentoxifilină: creşte riscul de hemoragie. Se recomandă monitorizare clinică atentă şi evaluarea frecventă a timpului de sângerare. - Zidovudină: creşte riscul toxicităţii asupra liniei eritrocitare prin acţiunea asupra reticulocitelor, cu anemie severă, care apare la o săptămână după începerea tratamentului cu AINS. Trebuie efectuate hemoleucograma şi numărarea reticulocitelor la una-două săptămâni după începerea tratamentului cu AINS. - Sulfoniluree: AINS pot creşte efectul hipoglicemiant al sulfonilureei prin deplasarea acesteia de pe locurile de legare de proteinele plasmatice. Administrări concomitente care trebuie luate în considerare: - Beta-blocante: tratamentul cu AINS le poate scădea efectul antihipertensiv prin inhibarea sintezei de prostaglandine. - Ciclosporină şi tacrolimus: AINS pot creşte efectul nefrotoxic prin efecte renale mediate de prostaglandine. În timpul terapiei concomitente, trebuie monitorizată funcţia renală. - Trombolitice: risc crescut de hemoragie. - Medicamente antiplachetare şi inhibitori selectivi ai recaptării de serotonină (ISRS): creştere a riscului de hemoragii gastrointestinale (vezi pct. 4.4). - Probenecid: concentraţia plasmatică a dexketoprofenului poate fi crescută; această interacţiune poate fi determinată de inhibarea secreţiei tubulare renale şi a glucuronoconjugării şi necesită ajustarea dozei de dexketoprofen. - Glicozide cardiace: AINS pot creşte concentraţia de glicozide plasmatice. - Mifepristonă: din cauza riscului teoretic că inhibitori ai sintezei de prostaglandină modifică eficacitatea mifepristonei, AINS nu trebuie utilizate timp de 8-12 zile de la administrarea mifepristonei. Dovezi limitate sugerează că administrarea concomitentă de AINS în ziua administrării de prostaglandină nu influențează negativ efectele mifepristonei sau ale prostaglandinei asupra maturizării cervicale sau a contractilității uterine și nu reduce eficacitatea clinică a întreruperii medicale a sarcinii. - Antibiotice chinolone: testele la animale arată că administrarea de doze mari de chinolone concomitent cu AINS poate creşte riscul apariţiei convulsiilor. - Tenofovir: administrarea concomitentă cu AINS poate crește uremia și creatininemia; funcția renală trebuie monitorizată pentru controlul unei potențiale afectări sinergice a funcției renale. - Deferasirox: utilizarea concomitentă cu AINS poate crește riscul de toxicitate gastrointestinală. Este necesară o monitorizare clinică adecvată atunci când deferasirox este administrat concomitent cu AINS. - Pemetrexed: utilizarea concomitentă cu AINS poate scădea eliminarea pemetrexedului, prin urmare este necesară prudență la administrarea unor doze mai mari de AINS. La pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată (clearance-ul creatininei de la 45 până la

79 ml/minut), administrarea concomitentă de pemetrexed și AINS trebuie evitată cu 2 zile

înainte și cu 2 zile după administrarea pemetrexed. Tramadol Administrări concomitente nerecomandate: - Tramadol nu trebuie asociat cu inhibitori de monoaminoxidază (IMAO) (vezi pct. 4.3). În cazul administrării inhibitorilor MAO in ultimele 14 zile înainte de utilizarea petidinei, un opioid, s-au observat reacţii adverse care pun în pericol viaţa prin acţiune asupra sistemului nervos central şi asupra funcţiilor respiratorii şi cardiovasculară. Nu pot fi excluse aceleaşi interacţiuni între inhibitorii MAO şi tramadol. - Trebuie precauţie în timpul tratamentului concomitent cu tramadol şi derivaţi cumarinici (de exemplu,warfarina), din cauză că la unii pacienţi s-au raportat creşteri ale INR (Raportul Normalizat Internaţional) şi apariţia de sângerări majore şi echimoze. - Asocierea de agonişti/antagonişti micşti ai receptorilor opioizi (cum sunt buprenorfina, nalbufina, pentazocina) şi tramadol nu este recomandată pentru că teoretic, efectul analgezic al agonistului pur poate fi scăzut în aceste condiţii. Administrări concomitente care necesită precauţie: - Tramadol poate determina convulsii şi poate creşte potenţialul de a provoca convulsii al inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), inhibitorilor selectivi ai recaptării serotonin-norepinefrinei (ISRSN), antidepresivelor triciclice, neurolepticelor şi altor medicamente care reduc pragul convulsivant (cum sunt bupropion, mirtazapină, tetrahidrocanabiol). - Utilizarea terapeutică a tramadol concomitent cu alte medicamente serotoninergice cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), inhibitorii selectivi ai recaptării serotonin- norepinefrinei (ISRSN), inhibitorii de monoaminoxidază (vezi pct. 4.3), antidepresivele triciclice şi mirtazapina poate cauza sindrom serotoninergic, o afecţiune care poate pune viaţa în pericol (vezi pct. 4.4 şi 4.8). - Utilizarea concomitentă a opioidelor cu medicamente sedative, cum sunt benzodiazepinele sau alte medicamente înrudite, crește riscul de sedare, deprimare respiratorie, comă și deces din cauza efectului deprimant sinergic asupra SNC. Doza și durata administrării concomitente trebuie să fie limitate (vezi pct. 4.4). Administrări concomitente care trebuie luate în considerare: - Administrarea concomitentă de tramadol cu alte deprimante ale sistemului nervos central, inclusiv alcool, poate potenţa efectele asupra sistemului nervos central (vezi pct. 4.8). - Până în prezent, studiile de farmacocinetică au arătat că în cazul administrării concomitente sau anterioare a cimetidinei (inhibitor enzimatic), este puţin probabil să apară interacţiuni semnificative clinic. - Administrarea concomitentă sau anterioară a carbamazepinei (inductor enzimatic) poate să diminueze efectul analgezic şi să scadă durata de acţiune. - Într-un număr limitat de studii, utilizarea pre- sau postoperatorie a antiemeticului antagonist 5- HT3 ondansetron creşte cerinţele de tramadol în durerea postoperatorie. - Alte substanţe active cunoscute pentru efectul inhibitor asupra CYP3A4, cum sunt ketoconazolul şi eritromicina, pot inhiba metabolizarea tramadol (N-demetilarea), posibil şi metabolizarea metabolitului activ O-demetilat. Semnificaţia clinică a acestei interacţiuni nu a fost studiată.

Sarcina Nu a survenit niciun caz de sarcină pe parcursul studiilor clinice cu tramadol/dexketoprofen. În studiile clinice incluse în această secţiune, profilul de siguranţă al dexketoprofen/tramadol pentru utilizare în timpul sarcinii nu a fost stabilit. Datele raportate pentru dexketoprofen şi tramadol în monoterapie trebuie luate în considerare. Dexketoprofen Inhibarea sintezei de prostaglandină poate să influenţeze negativ sarcina şi/sau dezvoltarea embrionară/fetală. Datele din studiile epidemiologice avertizează asupra riscului crescut de avort şi de malformaţii cardiace şi gastroschizis după utilizarea unui inhibitor al sintezei de prostaglandine în primele luni de sarcină. Riscul absolut de malformaţii cardiovasculare a crescut de la mai puţin de 1%, până la aproximativ 1,5%. Se consideră că riscul creşte cu doza şi durata tratamentului. La animale, administrarea unui inhibitor al sintezei de prostaglandine s-a dovedit că duce la creşterea pierderii sarcinii pre- şi postimplantare şi a mortalităţii embriofetale. În plus, s-a raportat creşterea incidenţei în cazul diverselor malformaţii, inclusiv cardiovasculare, la animalele la care s-a administrat un inhibitor al sintezei de prostaglandine în timpul organogenezei. Cu toate acestea, studiile la animale cu dexketoprofen nu au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Începând cu săptămâna 20 de sarcină, utilizarea dexketoprofenului poate provoca oligohidramnios ca rezultat al disfuncției renale fetale. Aceasta poate surveni la scurt timp după inițierea tratamentului, fiind, de obicei, reversibil după întreruperea administrării. În plus, au existat raportări de constricție a ductului arterial în urma tratamentului în al doilea trimestru, dintre care majoritatea s-au rezolvat după încetarea tratamentului. În timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină, toţi inhibitorii sintezei de prostaglandine pot expune fătul la: - toxicitate cardiopulmonară (cu închiderea/constricția prematură a ductului arterial şi hipertensiune pulmonară); - disfuncţie renală, care poate evolua spre insuficienţă renală cu oligohidramnios (a se vedea mai sus). La sfârșitul sarcinii, mama și nou-născutul pot fi expuși la: - posibila prelungire a timpului de sângerare, un efect antiagregant care apare chiar şi la cele mai mici doze; - inhibarea contracţiilor uterine, ducând la travaliu întârziat sau prelungit. Tramadol Studiile cu tramadol la animale au evidenţiat la doze foarte mari apariţia de efecte asupra dezvoltării organelor, osificării şi mortalităţii neo-natale. Nu s-au observat efecte teratogene. Tramadol traversează bariera feto-placentară. La om, nu există dovezi adecvate privind siguranţa utilizării tramadol în sarcină. Tramadol - administrat înainte sau în timpul naşterii - nu afectează contractilitatea uterului. La nou- născuţi poate determina modificări ale frecvenţei respiratorii, care, în general, nu sunt semnificative clinic. Administrarea constantă pe durata sarcinii poate determina sindromul de întrerupere la nou- născut. De aceea, Delxora este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Alăptarea Nu au fost efectuate studii clinice controlate privind excretarea tramadol/dexketoprofen în laptele uman. Trebuie luate în considerare datele raportate pentru dexketoprofen şi tramadol în monoterapie. Dexketoprofen Nu se cunoaşte dacă dexketoprofenul este excretat în laptele matern. Tramadol Mici cantităţi de tramadol şi de metaboliţi ai acestuia au fost regăsite în laptele matern. Aproximativ 0,1% din doza de tramadol administrată mamei se excretă în laptele matern. În perioada post-partum imediată, pentru o doză zilnică de până la 400 mg administrată mamei pe cale orală, cantitatea medie corespunzătoare de tramadol ingerată de sugarii alăptați la sân este de 3 % din doza ajustată în funcție de greutatea mamei. Din acest motiv, tramadolul nu trebuie utilizat în timpul alăptării sau, alternativ, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu tramadol. În general, nu este necesar să se întrerupă alăptarea în urma unei singure doze de tramadol. De aceea, Delxora este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Fertilitatea Similar altor AINS, utilizarea dexketoprofen poate afecta fertilitatea feminină și nu este recomandat femeilor care intenționează să rămână gravide. La femeile care au dificultăți în concepere sau care sunt în curs de investigare a infertilităţii, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu dexketoprofen.