RCP · DELSTRIGO 100 mg/300 mg/245 mg

Tratamentul trebuie inițiat de către un medic cu experiență în tratamentul infecției cu HIV.

Doze

Doza recomandată de Delstrigo este un comprimat de 100/300/245 mg administrat oral o dată pe zi, cu sau fără alimente.

Ajustarea dozei În cazul administrării concomitente a Delstrigo cu rifabutină, doza de doravirină trebuie crescută până la 100 mg de două ori pe zi. Acest lucru este obținut prin administrarea unui comprimat de doravirină de 100 mg (comprimat care conține doar doravirină), la interval de aproximativ 12 ore de la administrarea dozei de Delstrigo (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă a doravirinei cu alți inductori enzimatici moderați ai CYP3A nu a fost evaluată, dar este anticipată scăderea concentrațiilor plasmatice de doravirină. Dacă administrarea 2 concomitentă cu alți inductori moderați ai CYP3A (de exemplu, dabrafenib, lesinurad, bosentan, tioridazină, nafcillină, modafinil, etiltelotristat) nu poate fi evitată, trebuie administrat un comprimat de doravirină de 100 mg zilnic, la interval de aproximativ 12 ore după administrarea dozei de Delstrigo (vezi pct. 4.5).

Doză omisă Dacă pacientul omite administrarea unei doze de Delstrigo și au trecut mai puțin de 12 ore de la momentul în care este utilizat în mod obișnuit, pacientul trebuie să ia Delstrigo cât mai curând posibil și apoi să reia schema normală de administrare. Dacă un pacient omite administrarea unei doze de Delstrigo și au trecut mai mult de 12 ore, pacientul nu trebuie să ia doza omisă și, în schimb, trebuie să ia următoarea doză la momentul stabilit, conform schemei de administrare. Pacientul nu trebuie să utilizeze două doze concomitent.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici Există date limitate cu privire la utilizarea de doravirină, lamivudină și fumarat de tenofovir disoproxil la pacienți cu vârsta de 65 ani și peste. Nu există dovezi potrivit cărora pacienții vârstnici au nevoie de o doză diferită decât cea pentru pacienții tineri (vezi pct. 5.2). La această grupă de vârstă se recomandă o atenție specială, din cauza modificărilor asociate vârstei, cum este reducerea funcției renale (vezi pct. 4.4).

Insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei de Delstrigo la pacienți cu clearance al creatininei estimat (ClCr) ≥ 50 ml/min.

Tratamentul cu Delstrigo nu trebuie început la pacienți cu valoare estimată a ClCr < 50 ml/min (vezi pct. 4.4 și 5.2). Tratamentul cu Delstrigo trebuie întrerupt în cazul în care valoarea estimată a ClCr scade sub 50 ml/min (vezi pct. 4.4). Pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă au nevoie de o ajustare a intervalului de valori ale dozelor de lamivudină și tenofovir disoproxil, care nu poate fi obținută prin utilizarea comprimatului care conține o combinație de substanțe active (vezi pct. 4.4 și 5.2)

Insuficiență hepatică Nu este necesară ajustarea dozei de combinație doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Clasa A Child-Pugh) sau moderată (Clasa B Child-Pugh). Doravirina nu a fost studiată la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Clasa C Child-Pugh). Nu se cunoaște dacă expunerea la doravirină va crește la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Prin urmare, se recomandă prudență, în cazul în care combinația doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil se administrează la pacienți cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea Delstrigo la copii cu vârsta mai mică de 12 ani sau adolescenți cu greutatea corporală mai mică de 35 kg nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Delstrigo trebuie administrat oral, o dată pe zi, cu sau fără alimente și comprimatul trebuie înghițit întreg (vezi pct. 5.2).

Delstrigo reprezintă o schemă terapeutică completă pentru tratamentul infecției cu HIV-1; prin urmare, Delstrigo nu trebuie administrat împreună cu alte medicamente antiretrovirale. Informații referitoare la interacțiuni posibile cu alte medicamente antiretrovirale nu sunt furnizate. Studiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulți. Delstrigo conține doravirină, lamivudină și tenofovir disoproxil, prin urmare interacțiunile identificate pentru fiecare substanță activă în parte sunt relevante pentru Delstrigo și sunt prezentate în Tabelul 1. Efectele altor medicamente asupra doravirinei, lamivudinei și tenofovirului disoproxil Doravirină Doravirina este metabolizată în principal prin intermediul CYP3A și se anticipează că medicamentele care induc sau inhibă CYP3A să influențeze clearance-ul doravirinei (vezi pct. 5.2). Combinația doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil nu trebuie administrată concomitent cu medicamente care acționează ca inductori puternici ai CYP3A, deoarece se anticipează scăderea semnificativă a concentrațiilor plasmatice ale doravirinei, ceea ce poate diminua eficacitatea combinației doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.3 și 5.2). Administrarea concomitentă cu rifabutină, inductor moderat al CYP3A, a determinat scăderea concentrațiilor plasmatice ale doravirinei (vezi Tabelul 1). În cazul în care Delstrigo este administrat concomitent cu rifabutină, trebuie administrată zilnic o doză de doravirină de 100 mg, la aproximativ

12 ore după administrarea dozei de combinație doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil (vezi

pct. 4.2). Administrarea concomitentă a combinației doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil cu alți inductori moderați ai CYP3A nu a fost evaluată, dar este anticipată scăderea concentrațiilor plasmatice de doravirină. Dacă administrarea concomitentă cu alți inductori moderați ai CYP3A (de exemplu, dabrafenib, lesinurad, bosentan, tioridazină, nafcillină, modafinil, etiltelotristat) nu poate fi evitată, o doză suplimentară de doravirină trebuie administrată la aproximativ 12 ore după administrarea dozei de combinație doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.2). Administrarea concomitentă a combinației doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil cu medicamente care sunt inhibitori ai CYP3A poate să determine creșterea concentrațiilor plasmatice ale doravirinei. Cu toate acestea, nu este necesară ajustarea dozei în cazul în care doravirina este administrată concomitent cu inhibitori ai CYP3A. Lamivudină Deoarece lamivudina este eliminată în principal pe cale renală, printr-o combinație a filtrării glomerulare și a secreției tubulare active (vezi pct. 5.2), administrarea concomitentă a combinației doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil cu medicamente care scad funcția renală sau intră în competiție pentru secreția tubulară activă, poate determina creșterea concentrației serice de lamivudină. Tenofovir disoproxil Deoarece tenofovir disoproxil este eliminat în principal pe cale renală, printr-o combinație a filtrării glomerulare și a secreției tubulare active (vezi pct. 5.2), administrarea concomitentă a combinației doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil cu medicamente care scad funcția renală sau intră în competiție pentru secreția tubulară activă prin intermediul OAT1, OAT3 sau MRP4, poate determina creșterea concentrației serice de tenofovir. Din cauza substanței active tenofovir disoproxil din combinația doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil, trebuie evitată utilizarea concomitentă cu sau după utilizarea recentă a medicamentelor nefrotoxice. Unele exemple includ, dar nu sunt limitate la: aciclovir, cidofovir, ganciclovir, valaciclovir, valganciclovir, aminoglicozide (de exemplu, gentamicină) și doze mari sau mai multe antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) (vezi pct. 4.4). Efectele doravirinei, lamivudinei și tenofovirului disoproxil asupra altor medicamente Doravirină Este puțin probabil ca administrarea doravirinei în doză de 100 mg o dată pe zi să exercite un efect relevant clinic asupra concentrațiilor plasmatice ale medicamentelor dependente de proteinele de transport pentru absorbție și/sau eliminare sau care sunt metabolizate de enzimele CYP. Cu toate acestea, administrarea concomitentă de doravirină și substratul sensibil al CYP3A, midazolam a determinat o scădere de 18% a expunerii la midazolam, sugerând faptul că doravirina este un inductor slab al CYP3A. Prin urmare, se recomandă precauție la administrarea concomitentă de doravirină cu medicamente substraturi sensibile ale CYP3A, care de asemenea au și un indice terapeutic îngust (de exemplu, tacrolimus și sirolimus). Lamivudină Lamivudina nu inhibă și nici nu induce enzimele CYP. Tenofovir Luând în considerare rezultatele experimentelor in vitro și calea de eliminare cunoscută pentru tenofovir, potențialul pentru interacțiuni mediate de CYP între tenofovir și alte medicamente este scăzut. Tabel cu interacțiuni medicamentoase Tabelul 1 prezintă interacțiunile medicamentoase recunoscute și alte posibile interacțiuni ale medicamentelor cu fiecare dintre componentele Delstrigo, însă aceste interacțiuni nu sunt exhaustive (creșterea este indicată ca ↑, scăderea este indicată ca ↓, iar absența modificării, ca ↔). Pentru interacțiuni medicamentoase posibile cu tenofovir disoproxil sau lamivudină vezi pct. 4.4 și 5.2. Tabelul 1: Interacțiuni ale componentelor individuale ale Delstrigo cu alte medicamente Medicament în funcție de aria terapeutică Efecte asupra raportului dintre mediile geometrice ale valorilor plasmatice ale medicamentelor (IÎ 90%)* Recomandare privind administrarea concomitentă cu combinația doravirină/lamivudină/ tenofovir disoproxil Medicamente antiacide antiacide (hidroxid de aluminiu și magneziu suspensie orală) (20 ml SD, doravirină 100 mg SD)  doravirină ASC 1,01 (0,92; 1,11) Cmax 0,86 (0,74; 1,01) C24ore 1,03 (0,94; 1,12) Nu este necesară ajustarea dozei. pantoprazol (40 mg QD, doravirină 100 mg SD) ↓ doravirină ASC 0,83 (0,76; 0,91) Cmax 0,88 (0,76; 1,01) C24 ore 0,84 (0,77; 0,92) Nu este necesară ajustarea dozei. omeprazol Interacțiunea cu doravirină sau cu combinația doravirină/lamivudină/ tenofovir disoproxil nu a fost studiată. Se anticipează:  doravirină Nu este necesară ajustarea dozei. Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei lisinopril Interacțiunea cu doravirină sau cu combinația doravirină/lamivudină/ tenofovir disoproxil nu a fost studiată. Se anticipează: ↔ lisinopril Nu este necesară ajustarea dozei. Antiandrogeni enzalutamidă Interacțiunea cu doravirină sau cu combinația doravirină/lamivudină/ tenofovir disoproxil nu a fost studiată. Se anticipează: ↓ doravirină (Inducția enzimatică a CYP3A) Administrarea concomitentă este contraindicată. Medicament în funcție de aria terapeutică Efecte asupra raportului dintre mediile geometrice ale valorilor plasmatice ale medicamentelor (IÎ 90%)* Recomandare privind administrarea concomitentă cu combinația doravirină/lamivudină/ tenofovir disoproxil Antibiotice nafcilină Interacțiunea cu doravirină sau cu combinația doravirină/lamivudină/ tenofovir disoproxil nu a fost studiată. Se anticipează: ↓doravirină (Inducția enzimatică a CYP3A) Administrarea concomitentă trebuie evitată. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, trebuie administrată o doză de doravirină de 100 mg zilnic, la interval de aproximativ 12 ore după doza de combinație doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil. Anticonvulsivante carbamazepină oxcarbazepină fenobarbital fenitoină Interacțiunea cu doravirină sau cu combinația doravirină/lamivudină/ tenofovir disoproxil nu a fost studiată. Se anticipează: ↓ doravirină (Inducția enzimatică a CYP3A) Administrarea concomitentă este contraindicată. Antidiabetice metformin (1 000 mg SD, doravirină 100 mg QD) metformin ASC 0,94 (0,88; 1) Cmax 0,94 (0,86; 1,03) Nu este necesară ajustarea dozei. canagliflozină liraglutidă sitagliptină Interacțiunea cu doravirină sau cu combinația doravirină/lamivudină/ tenofovir disoproxil nu a fost studiată. Se anticipează: ↔ canagliflozină ↔ liraglutidă ↔ sitagliptin Nu este necesară ajustarea dozei. Antidiareice Medicament în funcție de aria terapeutică Efecte asupra raportului dintre mediile geometrice ale valorilor plasmatice ale medicamentelor (IÎ 90%)* Recomandare privind administrarea concomitentă cu combinația doravirină/lamivudină/ tenofovir disoproxil etiltelotristat Interacțiunea cu doravirină sau cu combinația doravirină/lamivudină/ tenofovir disoproxil nu a fost studiată. Se anticipează: ↓doravirină (Inducția enzimatică a CYP3A) Administrarea concomitentă trebuie evitată. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, trebuie administrată o doză de doravirină de 100 mg zilnic, la interval de aproximativ 12 ore după doza de combinație doravirină/lamivudină/ tenofovir disoproxil. Medicament în funcție de aria terapeutică Efecte asupra raportului dintre mediile geometrice ale valorilor plasmatice ale medicamentelor (IÎ 90%)* Recomandare privind administrarea concomitentă cu combinația doravirină/lamivudină/ tenofovir disoproxil Medicamente antigutoase și uricozurice lesinurad Interacțiunea cu doravirină sau cu combinația doravirină/lamivudină/ tenofovir disoproxil nu a fost studiată. Se anticipează: ↓doravirină (Inducția enzimatică a CYP3A) Administrarea concomitentă trebuie evitată. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, trebuie administrată o doză de doravirină de 100 mg zilnic, la interval de aproximativ 12 ore după doza de combinație doravirină/lamivudină/ tenofovir disoproxil. Medicamente antimicobacteriene rifampicină în doză unică (600 mg SD, doravirină 100 mg SD) Doze repetate de rifampicină (600 mg QD, doravirină 100 mg SD)  doravirină ASC 0,91 (0,78; 1,06) Cmax 1,40 (1,21; 1,63) C24 ore 0,90 (0,80; 1,01) ↓ doravirină ASC 0,12 (0,10; 0,15) Cmax 0,43 (0,35; 0,52) C24 ore 0,03 (0,02; 0,04) (Inducția enzimatică a CYP3A) Administrarea concomitentă este contraindicată. rifapentină Interacțiunea cu doravirină sau cu combinația doravirină/lamivudină/ tenofovir disoproxil nu a fost studiată. Se anticipează: ↓ doravirină (Inducția enzimatică a CYP3A) Administrarea concomitentă este contraindicată. rifabutină (300 mg QD, doravirină 100 mg SD) ↓ doravirină ASC 0,50 (0,45; 0,55) Cmax 0,99 (0,85; 1,15) C24 ore 0,32 (0,28; 0,35) (Inducția enzimatică a CYP3A) În cazul în care combinația doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil este administrată concomitent cu rifabutină, trebuie administrată o doză de doravirină de 100 mg zilnic, la interval de aproximativ 12 ore după doza de combinație doravirină/lamivudină/ tenofovir disoproxil. Medicament în funcție de aria terapeutică Efecte asupra raportului dintre mediile geometrice ale valorilor plasmatice ale medicamentelor (IÎ 90%)* Recomandare privind administrarea concomitentă cu combinația doravirină/lamivudină/ tenofovir disoproxil Antineoplazice mitotan Interacțiunea cu doravirină sau cu combinația doravirină/lamivudină/ tenofovir disoproxil nu a fost studiată. Se anticipează: ↓ doravirină (Inducția enzimatică a CYP3A) Administrarea concomitentă este contraindicată. Antipsihotice tioridazină Interacțiunea cu doravirină sau cu combinația doravirină/lamivudină/ tenofovir disoproxil nu a fost studiată. Se anticipează: ↓doravirină (Inducția enzimatică a CYP3A) Administrarea concomitentă trebuie evitată. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, trebuie administrată o doză de doravirină de 100 mg zilnic, la interval de aproximativ 12 ore după doza de combinație doravirină/lamivudină/ tenofovir disoproxil. Medicamente antifungice azolice ketoconazol (400 mg QD, doravirină 100 mg SD) ↑ doravirină ASC 3,06 (2,85; 3,29) Cmax 1,25 (1,05; 1,49) C24 ore 2,75 (2,54; 2,98) (Inhibiția enzimatică a CYP3A) Nu este necesară ajustarea dozei. fluconazol itraconazol posaconazol voriconazol Interacțiunea cu doravirină sau cu combinația doravirină/lamivudină/ tenofovir disoproxil nu a fost studiată. Se anticipează: ↑ doravirină (Inhibiția enzimatică a CYP3A) Nu este necesară ajustarea dozei. Medicament în funcție de aria terapeutică Efecte asupra raportului dintre mediile geometrice ale valorilor plasmatice ale medicamentelor (IÎ 90%)* Recomandare privind administrarea concomitentă cu combinația doravirină/lamivudină/ tenofovir disoproxil Blocante ale canalelor de calciu diltiazem verapamil Interacțiunea cu doravirină sau cu combinația doravirină/lamivudină/ tenofovir disoproxil nu a fost studiată. Se anticipează: ↑ doravirină (Inhibiția enzimatică a CYP3A) Nu este necesară ajustarea dozei. Tratament pentru fibroza chistică lumacaftor Interacțiunea cu doravirină sau doravirină/lamivudină/ tenofovir disoproxil nu a fost studiată. Se anticipează: ↓ doravirină (Inducția enzimatică a CYP3A) Administrarea concomitentă este contraindicată. Antagoniștii receptorului endotelinei bosentan Interacțiunea cu doravirină sau cu combinația doravirină/lamivudină/ tenofovir disoproxil nu a fost studiată. Se anticipează: ↓doravirină (Inducția enzimatică a CYP3A) Administrarea concomitentă trebuie evitată. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, trebuie administrată o doză de doravirină de 100 mg zilnic, la un interval de aproximativ

12 ore după doza de combinație

doravirină/lamivudină/ tenofovir disoproxil. Medicamente antivirale pentru hepatita C Medicament în funcție de aria terapeutică Efecte asupra raportului dintre mediile geometrice ale valorilor plasmatice ale medicamentelor (IÎ 90%)* Recomandare privind administrarea concomitentă cu combinația doravirină/lamivudină/ tenofovir disoproxil elbasvir + grazoprevir (50 mg elbasvir QD + 200 mg grazoprevir QD, doravirină 100 mg QD) ↑ doravirină ASC 1,56 (1,45; 1,68) Cmax 1,41 (1,25; 1,58) C24 ore 1,61 (1,45; 1,79) (Inhibiția CYP3A) elbasvir ASC 0,96 (0,90; 1,02) Cmax 0,96 (0,91; 1,01) C24 ore 0,96 (0,89; 1,04) grazoprevir ASC 1,07 (0,94; 1,23) Cmax 1,22 (1,01; 1,47) C24 ore 0,90 (0,83; 0,96) Nu este necesară ajustarea dozei. ledipasvir + sofosbuvir (90 mg ledipasvir SD + 400 mg sofosbuvir SD, doravirină 100 mg SD) ↑ doravirină ASC 1,15 (1,07; 1,24) Cmax 1,11 (0,97; 1,27) C24 ore 1,24 (1,13; 1,36) ledipasvir ASC 0,92 (0,80; 1,06) Cmax 0,91 (0,80; 1,02) sofosbuvir ASC 1,04 (0,91; 1,18) Cmax 0,89 (0,79; 1) GS-331007 ASC 1,03 (0,98; 1,09) Cmax 1,03 (0,97; 1,09) Se anticipează: ↑ tenofovir Pacienții cărora li se administrează concomitent combinația doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil cu combinația ledipasvir/sofosbuvir trebuie monitorizați din punct de vedere al reacțiilor adverse asociate cu tenofovir disoproxil. sofosbuvir/velpatasvir Interacțiunea cu doravirină sau cu combinația doravirină/lamivudină/ tenofovir disoproxil nu a fost studiată. Se anticipează:  doravirină ↑ tenofovir Pacienții cărora li se administrează concomitent combinația doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil cu combinația sofosbuvir/velpatasvir trebuie monitorizați din punct de vedere al reacțiilor adverse asociate cu tenofovir disoproxil. Medicament în funcție de aria terapeutică Efecte asupra raportului dintre mediile geometrice ale valorilor plasmatice ale medicamentelor (IÎ 90%)* Recomandare privind administrarea concomitentă cu combinația doravirină/lamivudină/ tenofovir disoproxil sofosbuvir Interacțiunea cu doravirină sau cu combinația doravirină/lamivudină/ tenofovir disoproxil nu a fost studiată. Se anticipează:  doravirină Nu este necesară ajustarea dozei. daclatasvir Interacțiunea cu doravirină sau cu combinația doravirină/lamivudină/ tenofovir disoproxil nu a fost studiată. Se anticipează: ↔ doravirină Nu este necesară ajustarea dozei. ombitasvir/paritaprevir/ritonavir și dasabuvir+/- ritonavir Interacțiunea cu doravirină sau cu combinația doravirină/lamivudină/ tenofovir disoproxil nu a fost studiată. Se anticipează. ↑doravirină (Inhibiția enzimatică a CYP3A datorată ritonavirului) Nu este necesară ajustarea dozei. dasabuvir Interacțiunea cu doravirină sau cu combinația doravirină/lamivudină/ tenofovir disoproxil nu a fost studiată. Se anticipează:  doravirină Nu este necesară ajustarea dozei. Medicament în funcție de aria terapeutică Efecte asupra raportului dintre mediile geometrice ale valorilor plasmatice ale medicamentelor (IÎ 90%)* Recomandare privind administrarea concomitentă cu combinația doravirină/lamivudină/ tenofovir disoproxil glecaprevir, pibrentasvir Interacțiunea cu doravirină sau cu combinația doravirină/lamivudină/ tenofovir disoproxil nu a fost studiată. Se anticipează: ↑ doravirină (Inhibiția enzimatică a CYP3A) Nu este necesară ajustarea dozei. ribavirină Interacțiunea cu doravirină sau cu combinația doravirină/lamivudină/ tenofovir disoproxil nu a fost studiată. Se anticipează:  doravirină Nu este necesară ajustarea dozei. Suplimente din plante Sunătoare (Hypericum perforatum) Interacțiunea cu doravirină sau cu combinația doravirină/lamivudină/ tenofovir disoproxil nu a fost studiată. Se anticipează: ↓ doravirină (Inducția enzimatică a CYP3A) Administrarea concomitentă este contraindicată. Medicament în funcție de aria terapeutică Efecte asupra raportului dintre mediile geometrice ale valorilor plasmatice ale medicamentelor (IÎ 90%)* Recomandare privind administrarea concomitentă cu combinația doravirină/lamivudină/ tenofovir disoproxil Medicamente antivirale anti-HIV tenofovir disoproxil (300 mg QD, doravirină 100 mg SD)  doravirină ASC 0,95 (0,80, 1,12) Cmax 0,80 (0,64, 1,01) C24 0,94 (0,78, 1,12) Nu este necesară ajustarea dozei. lamivudină + tenofovir disoproxil (300 mg lamivudină SD + 245 mg tenofovir disoproxil SD, doravirină 100 mg SD)  doravirină ASC 0,96 (0,87, 1,06) Cmax 0,97 (0,88, 1,07) C24 0,94 (0,83, 1,06) lamivudină ASC 0,94 (0,88, 1) Cmax 0,92 (0,81, 1,05)  tenofovir ASC 1,11 (0,97, 1,28) Cmax 1,17 (0,96, 1,42) Nu este necesară ajustarea dozei. Imunosupresoare tacrolimus sirolimus Interacțiunea cu doravirină sau cu combinația doravirină/lamivudină/ tenofovir disoproxil nu a fost studiată. Se anticipează: ↔ doravirină ↓ tacrolimus, sirolimus (Inducția enzimatică a CYP3A) Se recomandă monitorizarea concentrațiilor sanguine de tacrolimus și sirolimus, deoarece s-ar putea să fie necesară ajustarea dozelor acestor medicamente. Inhibitori de kinază dabrafenib Interacțiunea cu doravirină sau cu combinația doravirină/lamivudină/ tenofovir disoproxil nu a fost studiată. Se anticipează: ↓ doravirină (Inducția enzimatică a CYP3A) Administrarea concomitentă trebuie evitată. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, trebuie administrată o doză de doravirină de 100 mg zilnic, la un interval de aproximativ

12 ore după doza de combinație

doravirină/lamivudină/ tenofovir disoproxil. Medicament în funcție de aria terapeutică Efecte asupra raportului dintre mediile geometrice ale valorilor plasmatice ale medicamentelor (IÎ 90%)* Recomandare privind administrarea concomitentă cu combinația doravirină/lamivudină/ tenofovir disoproxil Diverse soluție de sorbitol (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g)/lamivudină Doză unică de soluție orală de lamivudină 300 mg lamivudină ASC ↓ 14 %; 32 %;

35 %

Cmax ↓ 28 %; 52 %;

55 %

Aunci când este cazul, se recomandă evitarea administrarării concomitente cronice a combinației de doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil cu medicamente care conțin sorbitol sau alți polialcooli cu acțiune osmotică (de exemplu, xilitol, manitol, lactitol, maltitol). Atunci când administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se va lua în considerare monitorizarea frecventă pentru încărcătura virală de HIV-1. Medicament în funcție de aria terapeutică Efecte asupra raportului dintre mediile geometrice ale valorilor plasmatice ale medicamentelor (IÎ 90%)* Recomandare privind administrarea concomitentă cu combinația doravirină/lamivudină/ tenofovir disoproxil Analgezice opioide metadonă (20-200 mg QD doză individualizată, doravirină 100 mg QD) ↓ doravirină ASC 0,74 (0,61; 0,90) Cmax 0,76 (0,63; 0,91) C24 ore 0,80 (0,63; 1,03)  D-metadonă ASC 0,95 (0,90; 1,01) Cmax 0,98 (0,93; 1,03) C24 ore 0,95 (0,88; 1,03)  L-metadonă ASC 0,98 (0,90; 1,06) Cmax 0,97 (0,91; 1,04) C24 ore 0,97 (0,86; 1,10) Nu este necesară ajustarea dozei. buprenorfină naloxonă Interacțiunea cu doravirină sau cu combinația doravirină/lamivudină/ tenofovir disoproxil nu a fost studiată. Se anticipează: ↔ buprenorfină ↔ naloxonă Nu este necesară ajustarea dozei. Contraceptive orale 0,03 mg etinil estradiol/0,15 mg levonorgestrel SD, doravirină 100 mg QD etinil estradiol ASC 0,98 (0,94; 1,03) Cmax 0,83 (0,80; 0,87) ↑ levonorgestrel ASC 1,21 (1,14; 1,28) Cmax 0,96 (0,88; 1,05) Nu este necesară ajustarea dozei. norgestimat/etinil estradiol Interacțiunea cu doravirină sau cu combinația doravirină/lamivudină/ tenofovir disoproxil nu a fost studiată. Se anticipează:  norgestimat/ etinil estradiol Nu este necesară ajustarea dozei. Medicament în funcție de aria terapeutică Efecte asupra raportului dintre mediile geometrice ale valorilor plasmatice ale medicamentelor (IÎ 90%)* Recomandare privind administrarea concomitentă cu combinația doravirină/lamivudină/ tenofovir disoproxil Psihostimulante modafinil Interacțiunea cu doravirină sau cu combinația doravirină/lamivudină/ tenofovir disoproxil nu a fost studiată. Se anticipează: ↓doravirină (Inducția enzimatică a CYP3A) Administrarea concomitentă trebuie evitată. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, trebuie administrată o doză de doravirină de aproximativ 100 mg zilnic, la un interval de aproximativ 12 ore după doza de combinație doravirină/lamivudină/ tenofovir disoproxil. Sedative/Hipnotice midazolam (2 mg SD, doravirină 120 mg QD) ↓ midazolam ASC 0,82 (0,70; 0,97) Cmax 1,02 (0,81; 1,28) Nu este necesară ajustarea dozei, Statine atorvastatină (20 mg SD, doravirină 100 mg QD) atorvastatină ASC 0,98 (0,90; 1,06) Cmax 0,67 (0,52; 0,85) Nu este necesară ajustarea dozei. rosuvastatină simvastatină Interacțiunea cu doravirină sau cu combinația doravirină/lamivudină/ tenofovir disoproxil nu a fost studiată. Se anticipează: ↔ rosuvastatină ↔ simvastatină Nu este necesară ajustarea dozei. ↑ = creștere, ↓ = scădere, ↔ = nicio modificare IÎ = Interval de încredere; SD = Single Dose (doză unică); QD = Quaque die (o dată pe zi); BID = Bis in die (de două ori pe zi) *ASC0-∞ pentru doza unică, ASC0-24 pentru administrare o dată pe zi.

Sarcina Datele provenite din utilizarea doravirinei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Numeroase date obținute de la femeile gravide (mai mult de 3 000 rezultate din primul trimestru) cărora li s-a administrat substanța activă lamivudină în asociere cu alte medicamente antiretrovirale nu indică niciun risc malformativ. Un număr moderat de date obținute de la femeile gravide (între 300-1 000 rezultate din sarcină) nu au indicat prezența malformațiilor sau a toxicității fetale sau neonatale asociate cu administrarea de tenofovir disoproxil. Registrul privind sarcinile expuse la medicamente antiretrovirale În scopul de a monitoriza rezultatele materno-fetale la pacientele expuse la medicamente antiretrovirale în timpul sarcinii, a fost instituit un Registru privind sarcinile expuse la medicamente antiretrovirale. Medicii sunt încurajați să înscrie pacientele în acest registru. Studiile cu doravirină efectuate la animale nu indică efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Studiile cu tenofovir disoproxil efectuate la animale nu indică efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte ale tenofovir disoproxil asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Studiile cu lamivudină au arătat o creștere a numărului de decese în etapele inițiale ale dezvoltării embrionare la iepuri, dar nu și la șobolani (vezi pct. 5.3). Transferul placentar al lamivudinei nu a fost observat la om. Lamivudina poate inhiba replicarea celulară a ADN-lui (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaște relevanța clinică a acestor descoperiri. Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea Delstrigo în timpul sarcinii. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă doravirina se excretă în laptele uman. Datele farmacodinamice/toxicologice obținute la animale au evidențiat excreția doravirinei în lapte (vezi pct. 5.3). Lamivudina a fost identificată la nou-născuții/sugarii alăptați de femei aflate sub tratament. Ținând cont de rezultatele de la mai mult de 200 perechi mama/copil tratate pentru infecția cu HIV, concentrațiile serice de lamivudină la sugarii alăptați ale căror mame utilizează tratament pentru infecția cu HIV sunt foarte scăzute (< 4% din concentrațiile serice ale mamei) și scad progresiv la valori nedetectabile atunci când sugarii alăptați ajung la vârsta de 24 săptămâni. Nu există date disponibile privind siguranța lamivudinei atunci când este administrată la copii cu vârsta mai mică de trei luni. Tenofovir se excretă în laptele uman. Informațiile privind efectele tenofovirului asupra nou-născuților/sugarilor sunt insuficiente. Se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu își alăpteze copiii pentru a evita transmiterea HIV. Fertilitatea La om, nu sunt disponibile date privind efectele Delstrigo asupra fertilității. Studiile la animale nu indică efectele dăunătoare ale doravirinei, lamivudinei sau ale tenofovir disoproxil asupra fertilității, la valori ale expunerii mai mari decât expunerea la om, la doza clinică recomandată (vezi pct. 5.3).