RCP · DEFERASIROX ACCORD 180 mg

Tratamentul cu deferasirox trebuie iniţiat şi continuat de medici cu experienţă în tratamentul supraîncărcării cronice cu fier.

Deferasirox Accord este disponibil numai sub formă de comprimate filmate. Toate referirile la formularea comprimate pentru dispersie orală din acest RCP se referă la medicamentul de referință comprimate pentru dispersie orală.

Doze

Supraîncărcarea cu fier secundară transfuziilor de sânge și sindroamele de talasemie non-dependente de transfuzie necesită doze diferite. Toți medicii care intenționează să prescrie Deferasirox Accord trebuie să se asigure că au primit și sunt familiarizați cu materialele educaționale pentru medici (Ghidul pentru profesioniștii din domeniul sănătății, care include și o listă de verificare pentru prescriere).

Supraîncărcarea cronică cu fier secundară transfuziilor de sânge

Dozele (exprimate în mg/kg greutate corporală) trebuie calculate și rotunjite la cea mai apropiată valoare a unui comprimat întreg.

Trebuie procedat cu precauție în timpul terapiei de chelare pentru a reduce la minimum riscul de chelare excesivă la toți pacienții (vezi pct. 4.4).

Deferasirox comprimate filmate demonstrează o biodisponibilitate mai mare comparativ cu cea a deferasirox, formula comprimate pentru dispersie orală (vezi pct. 5.2). În cazul trecerii de la comprimate pentru dispersie orală la comprimate filmate, doza de comprimate filmate trebuie să fie cu 30% mai mică decât doza de comprimate pentru dispersie orală, rotunjită la un comprimat întreg.

Doza inițială

Se recomandă ca tratamentul să fie inițiat după transfuzia a aproximativ 20 de unități (aproximativ 100

3 ml/kg) de masă eritrocitară (ME) sau când există dovezi rezultate din monitorizarea clinică că este prezentă o supraîncărcare cronică cu fier (de exemplu, feritină serică >1000 µg/l) (vezi Tabelul 1).

Tabelul 1 Doze inițiale recomandate pentru supraîncărcarea cronică cu fier secundară transfuziilor de sânge

Doza inițială recomandată

20 unități (aproximativ 100 ml/kg) de ME. Doze inițiale alternative Grupa de pacienți Doze inițiale alternative Pacienţii care nu necesită reducerea nivelurilor de fier din 7 mg/kg/zi organism şi cărora li s-a administrat, de asemenea, <7 ml/kg/lună de ME (aprox. <2 unități/luni pentru un adult). Răspunsul pacientului la tratament trebuie monitorizat şi trebuie luată în considerare o creştere a dozei dacă nu se obţine o eficacitate suficientă Pacienţii care necesită reducerea nivelurilor de fier din organism 21 mg/kg/zi şi cărora li s-a administrat, de asemenea, >14 ml/kg/lună de ME (aprox. >4 unități/lună pentru un adult). Pacienții care sunt bine controlați prin tratamentul cu O treime din doza de deferoxamină. deferoxamină* *O doză iniţială care reprezintă numeric de o treime din doza de deferoxamină (de exemplu, un pacient căruia i se administrează 40 mg/kg/zi de deferoxamină timp de 5 zile pe săptămână [sau echivalent] poate fi trecut la o doză zilnică iniţială de 14 mg/kg/zi de Deferasirox Accor comprimate filmate). Atunci când acest lucru are ca rezultat o doză zilnică <14 mg/kg, răspunsul pacientului trebuie monitorizat și trebuie luată în considerare o creștere a dozei dacă nu se obține o eficacitate suficientă (vezi pct. 5.1).

Ajustarea dozei Se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice a feritinei în fiecare lună şi ajustarea dozei de Deferasirox Accord comprimate filmate, dacă este necesar, la fiecare 3 până la 6 luni, pe baza tendinţei de evoluţie a concentraţiei plasmatice a feritinei (vezi Tabelul 2). Ajustările dozei pot fi efectuate în trepte de 3,5 până la 7 mg/kg/zi şi vor fi adaptate răspunsului terapeutic individual al fiecărui pacient şi obiectivelor terapeutice (menţinerea sau reducerea încărcării cu fier).

Tabelul 2 Ajustări de doze recomandate pentru supraîncărcarea cronică cu fier secundară transfuziilor de sânge

Feritină serică Ajustare de doză recomandată (monitorizare lunară) În mod persistent > 2 Creștere de doză o data la 3 - 6 luni, în trepte de 3,5 până la 7 mg/kg/zi. 500 µg/l și fără a arăta tendință de scădere în Doza maximă permisă este de 28 mg/kg/zi. timp Dacă la doze de până la 21 mg/kg/zi se obține un control foarte slab al hemosiderozei, o creștere suplimentară (până la maximum 28 mg/kg/zi) poate să nu permită obținerea unui control satisfăcător și se pot lua în considerare opțiuni de tratament alternative.

Dacă nu se obține un control satisfăcător la doze mai mari de 21 mg/kg/zi, tratamentul la astfel de doze nu trebuie menținut și trebuie luate în considerare opțiuni de tratament alternative ori de câte ori este posibil.

4 >1 000 μg/l, dar în mod Scădere de doză o dată la 3 - 6 luni, în trepte de 3,5 până la 7 mg/kg/zi persistent ≤2 500 μg/l cu la pacienți tratați cu doze >21 mg/kg/zi, până la atingerea dozei țintă de o tendință de scădere în 500 - 1 000 μg/l. timp 500 - 1 000 μg/l Scădere de doză în trepte de 3,5 până la 7 mg/kg/zi o data la 3 - 6 luni (intervalul țintă) pentru menținerea nivelurilor de feritină serică în intervalul țintă și pentru minimizarea riscului de suprachelare În mod constant <500 Luați în considerare întreruperea tratamentului (vezi punctul 4.4). μg/l Disponibilitatea datelor privind eficacitatea și siguranța pe termen lung, provenite din studiile clinice efectuate cu comprimate de deferasirox dispersabile utilizate în doze mai mari de 30 mg/kg (echivalentul a 21 mg/kg atunci când este administrat sub formă de comprimate filmate), este în prezent limitată (264 de pacienți urmăriți pe o perioadă medie de 1 an după creșterea treptată a dozei). Dozele mai mari de 28 mg/kg/zi nu sunt recomandate deoarece există doar o experiență limitată cu doze peste acest nivel (vezi pct. 5.1).

Sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge

Tratamentul de chelare trebuie început numai atunci când există dovezi ale supraîncărcării cu fier (concentraţia hepatică de fier [CHF] ≥ 5 mg Fe/g masă uscată [ms] sau concentraţia plasmatică a feritinei în mod consecvent > 800 µg/l). CHF este metoda preferată de determinare a supraîncărcării cu fier şi trebuie utilizată oricând este disponibilă. Trebuie avută grijă în timpul tratamentului de chelare pentru a se reduce la minimum chelarea excesivă la toţi pacienţii (vezi pct. 4.4).

Deferasirox comprimate filmate demonstrează o biodisponibilitate mai mare comparativ cu cea a deferasirox, formula comprimate pentru dispersie orală (vezi pct. 5.2). În cazul trecerii de la comprimate pentru dispersie orală la comprimate filmate, doza de comprimate filmate trebuie să fie cu 30% mai mică decât doza de comprimate pentru dispersie orală, rotunjită la un comprimat întreg.

Doza iniţială Doza zilnică iniţială recomandată de Deferasirox Accord comprimate filmate la pacienţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii este de 7 mg/kg corp/zi.

Ajustarea dozei Se recomandă ca feritina plasmatică să fie monitorizată lunar pentru a se evalua răspunsul pacientului la terapie și a reduce la minimum riscul de chelare excesivă (vezi pct. 4.4). Ajustările dozei recomandate pentru sindroamele de talasemie independentă de transfuziile de sânge sunt rezumate în Tabelul 3.

Table 3 Ajustări de doze recomandate pentru sindroamele de talasemie independentă de transfuziile de sânge

Feritină Concentraţia hepatică de fier Ajustare de doză recomandată serică (CHF)* (monitorizare lunară) În mod constant sau ≥7 mg Fe/g ms Creștere de doză o dată la 3 - 6 luni, în >2 000 µg/l și trepte de 3,5 până la 7 mg/kg/zi dacă fără a arăta pacientul tolerează bine medicamentul. tendință de scădere Doza maximă admisă este de 14 mg/kg/zi pentru pacienții adulți și de 7 mg/kg/zi pentru pacienții copii.

Dozele de peste 14 mg/kg/zi nu sunt recomandate deoarece nu există

5 experiență cu doze peste acest nivel la pacienții cu sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge. ≤2 000 μg/l sau <7 mg Fe/g ms Scăderea dozei o dată la 3 - 6 luni în trepte de 3,5 până la 7 mg/kg/zi până la o doză de 7 mg/kg/zi (sau mai puțin) la pacienții tratați cu doze >7 mg/kg/zi. <300 μg/l sau <3 mg Fe/g ms Tratamentul trebuie oprit odată ce s-a atins un nivel satisfăcător de fier în organism. Nu există date disponibile privind reluarea tratamentului la pacienții care reacumulează fier după ce au atins un nivel satisfăcător de fier în organism și, prin urmare, nu poate fi recomandată reluarea tratamentului. *CHF este metoda preferată de determinare a supraîncărcării cu fier.

Atât la pacienții copii, cât și la cei adulți la care nu a fost evaluată CHF și la care feritina serică este ≤2000 μg/l, doza de Deferasirox comprimate filmate nu trebuie să depășească 7 mg/kg/zi.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienți vârstnici (≥65 ani) Recomandările privind dozele pentru vârstnici sunt identice cu cele descrise mai sus. În studii clinice, pacienţii vârstnici au prezentat o frecvenţă mai ridicată a reacţiilor adverse comparativ cu pacienţii mai tineri (în special diaree) şi trebuie monitorizaţi atent pentru decelarea reacţiilor adverse care pot necesita ajustarea dozei.

Copii şi adolescenţi Supraîncărcarea cu fier secundară transfuziilor de sânge: Recomandările privind dozele pentru copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani, cu supraîncărcare de fier secundară transfuziilor de sânge, sunt identice cu cele pentru pacienţi adulţi (vezi pct. 4.2). Se recomandă ca valorile feritinei serice să fie monitorizate în fiecare lună pentru a se evalua răspunsul pacientului și a reduce la minimum riscul de chelare excesivă (vezi pct. 4.4). Trebuie avute în vedere modificările în timp ale greutăţii corporale a pacienţilor copii şi adolescenţi atunci când se calculează doza.

La copii cu supraîncărcare de fier secundară transfuziilor de sânge, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, expunerea este mai redusă decât la adulţi (vezi pct. 5.2). Ca urmare, la această grupă de vârstă poate fi necesară administrarea unor doze mai mari decât dozele necesare pentru adulţi. Cu toate acestea, doza iniţială trebuie să fie aceeaşi ca la adulţi, urmată de o stabilire treptată individuală a dozei.

Sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge: La pacienţii copii şi adolescenţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge, doza de deferasirox comprimate filmate nu trebuie să depăşească 7 mg/kg/zi. La aceşti pacienţi, este esenţială monitorizarea valorii CHF şi feritinei pentru a evita chelarea excesivă (vezi pct. 4.4). Pe lângă evaluările lunare ale concentraţiei feritinei plasmatice, valoarea CHF trebuie monitorizată la fiecare trei luni, atunci când valoarea feritinei plasmatice este ≤800 µg/l.

Copii de la naştere până la vârsta de 23 luni: Siguranţa şi eficacitatea deferasirox la copii începând de la naştere până la vârsta de 23 luni nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Insuficiență renală Nu s-a studiat administrarea deferasirox la pacienţii cu insuficienţă renală şi aceasta este contraindicată la pacienţii cu o valoare estimată a clearance-ului creatininei < 60 ml/minut (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Insuficiență hepatică Deferasirox nu este recomandat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (clasificarea Child-Pugh

6 clasa C). La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (clasificarea Child-Pugh clasa B), doza trebuie redusă considerabil, urmată de o creştere progresivă până la limita de 50 % din doza de tratament recomandată pentru pacienții cu funcție hepatică normală (vezi pct. 4.4 şi 5.2), iar deferasirox trebuie utilizat cu precauţie la astfel de pacienţi. La toţi pacienţii trebuie monitorizată funcţia hepatică înaintea iniţierii tratamentului, la fiecare 2 săptămâni în timpul primei luni şi apoi în fiecare lună (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare Pentru administrare orală.

Comprimatele filmate trebuie înghițite cu puțină apă. Pentru pacienții care nu pot înghiți comprimatele întregi, comprimatele filmate pot fi sfărâmate și administrate prin amestecarea dozei complete cu alimente moi, de exemplu, iaurt sau piure de mere. Doza trebuie administrată imediat și intregal și nu trebuie păstrată pentru utilizare ulterioară.

Comprimatele filmate trebuie administrate o dată pe zi, de preferință, la aceeași oră în fiecare zi, și pot fi administrate à jeun sau cu o masă ușoară (vezi pct. 4.5și 5.2).

Nu a fost stabilită siguranţa administrării deferasirox în asociere cu alţi chelatori de fer. Prin urmare, acesta nu trebuie administrat în asociere cu alţi cu chelatori de fier (vezi pct. 4.3). Interacţiuni cu alimente Cmax a deferasirox comprimate filmate a crescut (cu 29%) atunci când a fost administrat împreună cu alimente cu conținut ridicat de grăsimi. Prin urmare, deferasirox comprimate filmate poate fi administrat fie în condiţii de repaus alimentar, fie cu o masă ușoară, preferabil la aceeaşi oră în fiecare zi (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Substanţe care pot scădea expunerea sistemică a deferasirox Metabolizarea deferasirox depinde de enzimele UGT. În cadrul unui studiu la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de deferasirox (doză unică de 30 mg/kg, formula comprimate pentru dispersie orală) şi a unui inductor UGT puternic, rifampicină (doze repetate de 600 mg/zi) a determinat o scădere a expunerii la deferasirox cu 44% (IÎ 90%: 37% - 51%). Prin urmare, utilizarea concomitentă de deferasirox cu inductori UGT puternici (de exemplu rifampicină, carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, ritonavir) poate determina o scădere a eficacităţii deferasirox. Trebuie monitorizată concentraţia plasmatică a feritinei pacientului în timpul şi după administrarea concomitentă, iar doza de deferasirox trebuie ajustată dacă este necesar. Colestiramina a redus semnificativ expunerea la deferasirox în cadrul unui studiu farmacologic pentru a stabili gradul de recirculare enterohepatică (vezi pct. 5.2). Interacţiune cu midazolam şi alte substanţe metabolizate de CYP3A4 Într-un studiu la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de deferasirox comprimate pentru dispersie orală şi midazolam (un substrat test al CYP3A4) a determinat scăderea expunerii la midazolam cu 17% (IÎ 90%: 8% - 26%). În clinică, acest efect ar putea fi mai pronunţat. Ca urmare, din cauza unei posibile scăderi a eficacităţii, este necesară precauţie atunci când se asociază deferasirox cu substanţe metabolizate pe calea CYP3A4 (de exemplu ciclosporină, simvastatină, contraceptive hormonale, bepridil, ergotamină). Interacţiune cu repaglinidă şi alte substanţe metabolizate de CYP2C8 În cadrul unui studiu la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de deferasirox, ca inhibitor moderat al CYP2C8 (30 mg/kg zilnic, deferasirox, formula comprimate pentru dispersie orală), cu repaglinidă, un substrat al CYP2C8, administrată sub forma unei doze unice de 0,5 mg, a crescut ASC şi Cmax ale repaglinidei de aproximativ 2,3 ori (IÎ 90% [2,03-2,63]) şi, respectiv de 1,6 ori (IÎ 90% [1,42-1,84]). Întrucât nu a fost stabilită interacţiunea la doze de repaglinidă mai mari de 0,5 mg, utilizarea concomitentă de deferasirox şi repaglinidă trebuie evitată. Dacă această asociere se dovedeşte necesară, trebuie să se efectueze monitorizarea atentă clinică şi a glicemiei (vezi pct. 4.4). Nu se poate exclude o interacţiune între deferasirox şi alte substraturi ale CYP2C8, cum este paclitaxel. Interacţiune cu teofilină şi alte substanţe metabolizate de CYP1A2 În cadrul unui studiu la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de deferasirox ca inhibitor al CYP1A2 (doză repetată de 30 mg/kg şi zi, formula comprimate pentru dispersie orală) şi teofilină substrat CYP1A2 (doză unică de 120 mg) a determinat o creştere a ASC a teofilinei cu 84% (IÎ 90%: 73% la 95%). Cmax la administrarea dozei unice nu a fost afectată, dar se anticipează să apară o creştere a Cmax a teofilinei în cazul administrării de lungă durată. Ca urmare, nu se recomandă utilizarea concomitentă de deferasirox cu teofilină. Dacă deferasirox şi teofilina se utilizează concomitent, trebuie avute în vedere monitorizarea concentraţiei de teofilină şi scăderea dozei de teofilină. Nu poate fi exclusă o interacţiune între deferasirox şi alte substraturi ale CYP1A2. Pentru substanţele care sunt metabolizate predominant pe calea CYP1A2 şi care au un indice terapeutic îngust (de exemplu clozapină, tizanidină), se aplică aceleaşi recomandări ca pentru teofilină. Alte informaţii Nu au fost efectuate studii specifice privind administrarea concomitentă a deferasirox cu medicamente antacide care conţin aluminiu. Deşi deferasirox are o afinitate mai scăzută pentru aluminiu decât pentru fer, nu se recomandă administrarea deferasirox comprimate în asociere cu medicamente antacide care conţin aluminiu. Administrarea concomitentă a deferasirox cu substanţe care sunt cunoscute că au potenţial ulcerogen, cum sunt AINS (incluzând acidul acetilsalicilic în doze mari), corticosteroizii sau bifosfonaţii orali, poate creşte riscul toxicităţii gastrointestinale (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitentă a deferasirox cu anticoagulante poate, de asemenea, să crească riscul apariţiei hemoragiei gastrointestinale. Este necesară monitorizare clinică atentă atunci când deferasirox este administrat concomitent cu aceste medicamente. Administrarea concomitentă de deferasirox și busulfan au determinat o creștere a expunerii la busulfan (ASC), dar mecanismul de interacțiune rămâne neclar. Dacă este posibil, trebuie efectuată o evaluare farmacocinetică (ASC, clearance) a unei doze de busulfan de testare pentru a permite ajustarea dozei.

Sarcina Pentru deferasirox nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la gravide. Studiile la animale au evidenţiat unele efecte toxice asupra funcţiei de reproducere în cazul administrării de doze maternotoxice (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Ca măsură de precauţie, se recomandă să nu se utilizeze Deferasirox Accord în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Deferasirox Accord poate scădea eficacitatea contraceptivelor hormonale (vezi pct. 4.5). Femeilor cu potenţial fertil li se recomandă utilizarea unor metode non-hormonale suplimentare sau alternative de contracepţie atunci când utilizează Deferasirox Accord. Alăptarea În studiile la animale, s-a observat că deferasirox este eliminat rapid şi în proporţie mare în lapte. Nu s-au observat efecte asupra puilor. La om, nu se cunoaşte dacă deferasirox se elimină în lapte. Nu se recomandă alăptarea în timpul utilizării Deferasirox Accord. Fertilitatea Nu sunt disponibile date privind fertilitatea la om. La animale, nu s-au observat reacţii adverse asupra fertilităţii masculilor sau femelelor (vezi pct. 5.3).