RCP · DAURISMO 25 mg

Daurismo trebuie prescris numai de către sau sub supravegherea unui medic cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice.

Doze

Doza recomandată este de 100 mg glasdegib o dată pe zi în asociere cu citarabina în doză mică (vezi pct. 5.1). Tratamentul cu glasdegib trebuie continuat atât timp cât pacientul înregistrează beneficiu clinic

Doze de glasdegib administrate tardiv sau omise

Dacă o doză este eliminată prin vărsături, nu trebuie administrată o doză de înlocuire; pacienții trebuie să aștepte până la momentul următoarei doze programate. Dacă o doză este omisă sau nu este luată la momentul obișnuit, aceasta trebuie administrată de îndată ce pacientul își aduce aminte, cu excepția cazului în care acest lucru se întâmplă cu mai mult de 10 ore după momentul programat al dozei, caz în care pacientul nu trebuie să-și administreze doza omisă. Pacienții nu trebuie să ia 2 doze odată pentru a compensa doza omisă.

Modificări ale dozei

Pot fi necesare modificări ale dozei în funcție de siguranța și tolerabilitatea individuale. Dacă este necesară reducerea dozei, atunci doza de glasdegib trebuie redusă la 50 mg, administrată pe cale orală o dată pe zi.

Recomandările privind modificarea și controlul dozei pentru reacțiile adverse specifice sunt furnizate în Tabelele 1, 2, 3 și 4.

Nu sunt necesare ajustări ale dozei inițiale în funcție de vârsta pacientului, rasă, sex sau greutate corporală (vezi pct. 5.2).

Evaluarea modificărilor valorilor de laborator și ale intervalului QT înainte de începerea tratamentului

Înainte de începerea tratamentului și cel puțin o dată pe săptămână în timpul primei luni (vezi pct. 4.4), trebuie evaluate hemoleucograma completă, electroliții, funcția renală și funcția hepatică. Valorile creatinin-kinazei (CK) trebuie obținute înainte de începerea tratamentului și, ulterior, ori de câte ori este indicat din punct de vedere clinic (de exemplu, dacă sunt raportate semne și simptome musculare, vezi pct. 4.4). Electrocardiogramele (ECG) trebuie monitorizate înainte de începerea tratamentului, la aproximativ o săptămână de la inițiere, și apoi o dată pe lună pentru următoarele două luni, pentru a evalua prelungirea intervalului QT corectat cu frecvența cardiacă (QTc) (vezi pct. 4.4).

Tabelul 1. Modificarea și controlul dozei pentru reacțiile adverse – prelungire a intervalului QT (Prelungire a intervalului QT pe cel puțin 2 electrocardiograme separate (ECG))

Se întrerupe tratamentul cu Daurismo.

Se reia administrarea Daurismo la o doză redusă de 50 mg o dată pe zi atunci când intervalul QT corectat revine în interval de 30 ms față de momentul inițial sau la mai puțin sau egal cu 480 ms.

Se monitorizează ECG-ul cel puțin săptămânal timp de 2 săptămâni după rezolvarea prelungirii intervalului QT.

Se va lua în considerare creșterea din nou a dozei de Daurismo până la 100 mg pe zi dacă poate fi identificată o etiologie alternativă pentru prelungirea intervalului QT.

Prelungirea Se oprește permanent tratamentul cu Daurismo.

intervalului QT corectat și aritmie care pune în pericol viața

Tabelul 2. Modificarea și controlul dozei pentru creșterile CK și evenimentele adverse legate de mușchi

doza de 50 mg zilnic. Valorile CK trebuie măsurate săptămânal timp de 2 luni după readministrarea Daurismo și lunar ulterior.

Gradul 2, 3 sau 4 Dacă funcția renală este afectată, se întrerupe tratamentul cu Daurismo și se cu insuficiență va asigura faptul că pacientul este hidratat adecvat și se vor investiga alte renală cauze secundare de insuficiență renală.

(Cr serică > LSN în

Se monitorizează valorile CK și ale creatininei serice săptămânal până laconformitate cu CTCAE 4,0) revenirea la valoarea de la momentul inițial.

Se monitorizează simptomele musculare pentru modificări până la revenirea la starea de la momentul inițial.

Dacă valorile CK și ale creatininei serice revin la valoarea de la momentul inițial, se va lua în considerare reluarea administrării Daurismo cu doza de 50 mg zilnic și se măsoară valorile CK săptămânal timp de 2 luni și lunar ulterior; altfel se oprește tratamentul permanent.

Abrevieri: CK=creatin-kinază; Cr=creatinină; LSN=limita superioară a valorilor normale; CTCAE= Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse.

Tabelul 3. Modificarea și controlul dozei pentru reacțiile adverse – toxicitate hematologică

Tabelul 4. Modificarea și controlul dozei pentru reacțiile adverse – toxicitate non-hematologică

* Clasificare în conformitate cu CTCAE 4.0: Gradul 1 este ușor, Gradul 2 este moderat, Gradul 3 este sever, Gradul 4 pune viața în pericol.

† Dacă se ia decizia de a opri permanent administrarea de citarabină în doză mică, tratamentul cu Daurismo trebuie oprit de asemenea, cu excepția cazului în care pacientul individual înregistrează beneficiu clinic și tolerează tratamentul cu Daurismo.

Abrevieri: CTCAE=Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse.

Modificarea dozei pentru utilizarea concomitentă cu inductori moderați ai CYP3A4 Trebuie evitată utilizarea concomitentă de Daurismo cu inductori moderați ai CYP3A4. Dacă utilizarea concomitentă cu inductori moderați ai CYP3A4 nu poate fi evitată, doza de Daurismo trebuie crescută, așa cum este tolerat, conform Tabelului 5. După ce a fost întreruptă administrarea de inductori moderați ai CYP3A4 timp de 7 zile, trebuie reluată doza de Daurismo administrată anterior inițierii inductorului moderat al CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Tabelul 5. Recomandări pentru modificarea dozei de Daurismo pentru utilizarea concomitentă cu inductori moderați ai CYP3A4

Grupe speciale de pacienți

Insuficiență hepatică

Nu este recomandată ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală

Nu este recomandată ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă. Nu sunt disponibile date la pacienții care necesită hemodializă (vezi pct. 5.2).

Vârstnici (vârsta ≥ 65 ani)

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea Daurismo la copii și adolescenți (cu vârsta < 18 ani) nu au fost stabilite. Daurismo nu trebuie utilizat la copii și adolescenți, deoarece nu există niciun beneficiu terapeutic semnificativ față de tratamentele existente pentru copii și adolescenți (vezi pct. 5.1).

Mod de administrare

Daurismo se administrează pe cale orală. Acesta poate fi luat cu sau fără alimente.

Pacienții trebuie să fie încurajați să își administreze doza la aproximativ aceeași oră în fiecare zi.

Efecte ale altor medicamente asupra farmacocineticii glasdegib In vitro, CYP3A4 este responsabil pentru majoritatea depleției glasdegib și a contribuit la formarea altor metaboliți minori ai oxidării, cu CYP2C8 și UGT1A9 jucând un rol minor în metabolizarea glasdegib. Substanțe care ar putea determina creșterea concentrațiilor plasmatice de glasdegib Inhibitori ai CYP3A4 Ketoconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4, administrat în doză de 400 mg o dată pe zi, timp de

7 zile, a determinat creșterea valorii medii a ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție de

timp (ASCinf) de ~2,4 ori și creșterea concentrației plasmatice maxime (Cmax) cu 40%, în cazul utilizării concomitente cu o doză unică de glasdegib 200 mg administrată pe cale orală la subiecți sănătoși. Trebuie luate precauții atunci când se administrează concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, boceprevir, cobicistat, conivaptan, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, telaprevir, troleandomicină, voriconazol, ritonavir, grepfrut sau suc de grepfrut) deoarece poate apărea o creștere a concentrației plasmatice de glasdegib. Dacă este posibil, pentru administrarea concomitentă, se recomandă selectarea unui medicament alternativ fără potențial inhibitor al CYP3A4 sau cu potențial inhibitor minim (vezi pct. 4.4). Medicamente care modifică pH-ul gastric Administrarea concomitentă, în condiții de repaus alimentar, a unei doze unice de 100 mg glasdegib cu doze repetate de inhibitor de pompă de protoni (IPP), rabeprazol, nu a condus la modificări ale expunerii plasmatice la glasdegib (rata ASCinf: 100,6%). Este permisă administrarea concomitentă de glasdegib cu medicamente cu efect de reducere a acidității (inclusiv IPP, antagoniști ai receptorilor H2 și antiacide cu acțiune locală). Substanțe care ar putea determina scăderea concentrațiilor plasmatice de glasdegib Inductori ai CYP3A4 Rifampicina, un inductor puternic al CYP3A4, administrată într-o doză de 600 mg o dată pe zi, timp de 11 zile, a redus media ASCinf cu 70% și Cmax cu 35%, în cazul utilizării concomitente cu o doză unică de glasdegib 100 mg la subiecți sănătoși. Trebuie evitată utilizarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, carbamazepină, enzalutamidă, mitotan, fenitoină și sunătoare), deoarece este probabil ca acestea să scadă concentrațiile plasmatice de glasdegib. Simulările utilizând modelarea farmacocinetică pe baze fiziologice au sugerat că administrarea concomitentă de efavirenz (un inductor moderat al CYP3A4) cu glasdegib a scăzut ASCinf a glasdegib cu 55% și Cmax cu 25%. Trebuie evitată utilizarea concomitentă de inductori moderați ai CYP3A4 (de exemplu, bosentan, efavirenz, etravirină, modafinil, nafcillină), deoarece acestea pot de asemenea să scadă concentrațiile plasmatice de glasdegib (vezi pct. 4.4). Dacă utilizarea concomitentă de inductori moderați ai CYP3A4 nu poate fi evitată, doza de Daurismo trebuie crescută (vezi pct. 4.2). Efectul glasdegib asupra farmacocineticii altor medicamente Interacțiuni farmacodinamice Medicamente despre care se cunoaște că prelungesc intervalul QT Glasdegib poate prelungi intervalul QT. Prin urmare, trebuie evaluată atent utilizarea concomitentă de glasdegib cu alte medicamente despre care se cunoaște că prelungesc intervalul QT sau induc torsada vârfurilor (cum sunt amiodarona, disopiramida, dofetilida, ibutilida, sotalolul, chinidina, droperidolul, haloperidolul, metadona, moxifloxacina, pimozida) (vezi pct. 4.2 și 4.4). Interacțiuni farmacocinetice Transportori de medicamente Studiile in vitro au indicat că glasdegib poate avea potențialul de a inhiba transportul mediat de glicoproteina P (P-gp, tractul gastro-intestinal [GI]) și de proteina asociată rezistenței la terapie în cancerul mamar (BCRP, sistemic și la nivelul tractului GI) la concentrații clinic semnificative. Prin urmare, substraturile P-gp (de exemplu, digoxin) sau BCRP cu indice terapeutic îngust trebuie utilizate cu precauție în asociere cu glasdegib. Studii in vitro asupra inhibării transportorilor Studiile in vitro au indicat că glasdegib poate avea potențialul de a inhiba (MATE)1 și MATE2K la concentrații plasmatice relevante clinic.

Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepția la bărbați și femei Dacă Daurismo este utilizat la femeile aflate la vârsta fertilă, acestea trebuie sfătuite să evite să rămână gravide. Trebuie verificată starea de graviditate a pacientelor aflate la vârsta fertilă înainte de inițierea tratamentului. Dacă pacienta rămâne gravidă în timp ce administrează Daurismo, trebuie să fie informată cu privire la riscul potențial pentru făt. Pe baza mecanismului său de acțiune și a constatărilor din studiile de dezvoltare embrio-fetală efectuate la animale, Daurismo poate provoca daune fătului atunci când este administrat unei femei gravide. Femeile aflate la vârsta fertilă cărora li se administrează acest medicament trebuie să utilizeze întotdeauna măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Daurismo și timp de cel puțin

tratamentului cu Daurismo sau în intervalul de 30 de zile după ultima doză, trebuie să își anunțe imediat furnizorul de servicii de sănătate (vezi pct. 4.4). Bărbați Glasdegib poate fi prezent în spermă. Pacienții nu trebuie să doneze spermă în timpul tratamentului cu Daurismo și timp de cel puțin 30 de zile după ultima doză. Pacienții cu partenere trebuie sfătuiți în legătură cu potențialele riscuri ale expunerii prin spermă și trebuie să utilizeze întotdeauna măsuri contraceptive eficace, inclusiv un prezervativ (cu spermicid, dacă este disponibil), chiar și după o vasectomie, pentru a evita expunerea unei partenere gravide sau a unei partenere aflate la vârsta fertilă în timpul tratamentului cu Daurismo și timp de cel puțin 30 de zile după ultima doză. Pacienții trebuie să își informeze imediat furnizorul de servicii de sănătate dacă partenera lor rămâne gravidă în timpul tratamentului cu Daurismo sau în interval de 30 de zile după ultima doză (vezi pct. 4.4). Sarcina Nu sunt disponibile date provenite din utilizarea Daurismo la femeile gravide. Pe baza mecanismelor sale de acțiune și a constatărilor din studiile de toxicitate asupra dezvoltării embrio-fetale efectuate la animale, glasdegib poate provoca daune fătului atunci când este administrat unei femei gravide (vezi pct. 5.3). Daurismo nu trebuie utilizat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive (vezi pct. 4.4). Alăptarea Nu s-au efectuat studii la om pentru a evalua efectul glasdegib asupra producerii de lapte, a prezenței sale în laptele matern sau efectele sale asupra copilului alăptat la sân. Nu se cunoaște dacă glasdegib și metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Dat fiind potențialul pentru reacții adverse severe indus de glasdegib la copiii alăptați la sân, nu se recomandă alăptarea în timpul tratamentului cu Daurismo și timp de cel puțin o săptămână după ultima doză (vezi pct. 5.3). Fertilitatea Pe baza constatărilor non-clinice de siguranță, glasdegib are potențialul de a afecta funcția de reproducere la bărbați. Bărbații trebuie să solicite recomandări cu privire la prezervarea eficace a fertilității înainte de a începe tratamentul cu Daurismo. Pe baza mecanismului său de acțiune, Daurismo poate afecta fertilitatea femeilor (vezi pct. 5.3).