RCP · DASATINIB TEVA 50 mg

Terapia trebuie inițiată de un medic cu experiență în diagnosticarea și tratamentul pacienților cu leucemie.

Doze

Pacienții adulți

Doza inițială recomandată pentru pacienții cu LMC în fază cronică este de 100 mg o dată pe zi.

Doza inițială recomandată pentru LMC în fază accelerată, blastică de tip mieloid sau limfoid (fază avansată) sau LAL Ph+ este de 140 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți (LMC Ph+-FC și FC şi LAL Ph+)

Dozele pentru copii și adolescenți se bazează pe greutatea corporală (vezi Tabelul 1). Dasatinib se administrează oral o dată pe zi sub formă de comprimate filmate Dasatinib Teva fie sub formă de pulbere pentru suspensie orală. Doza trebuie recalculată la fiecare 3 luni, pe baza modificărilor greutății corporale sau mai des dacă este necesar. Administrarea sub formă de comprimate nu este recomandată pacienților care cântăresc mai puțin de 10 kg; la acești pacienți trebuie utilizată pulberea pentru suspensie orală. Creșterea sau scăderea dozei este recomandată pe baza răspunsului pacientului la tratament și a tolerabilității. Nu există experiență privind tratamentul cu Dasatinib Teva la copiii cu vârsta sub 1 an.

Comprimatele filmate de Dasatinib Teva și pulberea de dasatinib pentru suspensie orală nu sunt bioechivalente. Pacienții care pot înghiți comprimate și care doresc să treacă de la pulbere de dasatinib pentru suspensie orală la comprimatele de Dasatinib Teva sau pacienții care nu pot înghiți comprimate și care doresc să treacă de la comprimate la suspensie orală, pot face acest lucru, cu condiția să fie respectate recomandările privind dozele adecvate pentru forma farmaceutică respectivă.

Dozele inițiale zilnice recomandate de Dasatinib Teva comprimate la copii și adolescenți sunt prezentate în tabelul 1.

Tabelul 1: Dozele de Dasatinib Teva comprimate pentru copii și adolescenți cu LMC Ph+-FC sau LAL Ph+

a Administrarea sub formă de comprimate nu este recomandată pentru pacienții cu greutate corporală mai mică de 10 kg; la acești pacienți trebuie utilizată pulberea pentru suspensie orală.

Durata tratamentului

În studiile clinice, tratamentul cu dasatinib la adulți cu LMC Ph+-FC, cu LMC în fază accelerată, în fază blastică mieloidă sau limfoidă (fază avansată) sau cu LAL Ph+ și la copii și adolescenți cu LMC Ph+-FC a fost continuat până la progresia bolii sau până când pacientul nu l-a mai tolerat. Efectul opririi tratamentului asupra rezultatelor clinice pe termen lung după obținerea unui răspuns citogenetic sau molecular (incluzând răspunsul citogenetic complet (RCyC), răspuns molecular major (RMR) și MR4.5] nu a fost investigat.

În studiile clinice, tratamentul cu dasatinib la copii și adolescenți cu LAL Ph+ a fost administrat în mod continuu, adăugat la blocuri succesive de chimioterapie de bază, pe o durată maximă de doi ani. La pacienții care primesc un transplant ulterior de celule stem, Dasatinib Teva poate fi administrat pentru un alt an post-transplant.

Pentru a realiza doza recomandată, Dasatinib Teva comprimate filmate este disponibil în concentrații de 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg și 100 mg sau pulbere de dasatinib pentru suspensie orală. Creșterea sau scăderea dozei este recomandată pe baza răspunsului pacientului la tratament și a tolerabilității.

Creșterea dozei

În studiile clinice la pacienții adulți cu LMC și LAL Ph+, a fost permisă creșterea dozei la 140 mg o dată pe zi (LMC în fază cronică) sau 180 mg o dată pe zi (LMS în fază avansată sau LAL Ph+) la pacienții care nu au obținut un răspuns hematologic sau citogenetic la doza inițială recomandată.

Următoarele creșteri ale dozei prezentate în Tabelul 2 sunt recomandate la copii și adolescenți cu LMC Ph+-FC care nu obțin un răspuns hematologic, citogenetic și molecular la momentele de referință recomandate, conform recomandărilor de tratament actuale, şi care tolerează tratamentul.

Tabelul 2: Creșterea dozei la copii și adolescenți cu LMC Ph+ - FC

Creşterea dozei nu este recomandată pentru pacienții copii și adolescenți cu LAL Ph+, deoarece la acești pacienți Dasatinib Teva se administrează în asociere cu chimioterapie.

Ajustarea dozei pentru reacții adverse

Mielosupresie

În studiile clinice, mielosupresia a fost gestionată prin întreruperea dozei, reducerea dozei sau oprirea tratamentului de studiu. La nevoie, s-au folosit transfuzia de masă trombocitară sau transfuzia de masă eritrocitară. Factorul de creștere hematopoietică a fost utilizat la pacienții cu mielosupresie rezistentă. Recomandarile privind modificările dozei la adulți sunt rezumate în Tabelul 3 și la copii și adolescenți cu LMC Ph+-FC în Tabelul 4. Recomandările pentru pacienții copii și adolescenți cu LAL Ph+ tratați în asociere cu chimioterapie se găsesc într-un paragraf separat care urmează tabelelor.

Tabelul 3: Ajustarea dozei pentru neutropenie și trombocitopenie la adulți

NAN: numărul absolut de neutrofile

Tabelul 4: Ajustarea dozei pentru neutropenie și trombocitopenie la copii și adolescenți cu LMC PH+ - FC

NAN: numărul absolut de neutrofile *nu este disponibilă doza inferioară sub formă de comprimat

La copiii și adolescenții cu LMC Ph+ - FC, dacă reapare neutropenia sau trombocitopenia de grad ≥3 pe durata răspunsului hematologic complet (RHC), tratamentul cu Dasatinib Teva trebuie întrerupt și poate fi reluat ulterior la doză redusă. Reducerile temporare ale dozelor pentru gradele intermediare de severitate a citopeniei și de răspuns hematologic se vor realiza în funcție de necesitate.

Pentru pacienții copii și adolescenți cu LAL Ph+, nu se recomandă modificarea dozei în cazurile de toxicitate hematologică de gradul 1 până la 4. Dacă neutropenia și/sau trombocitopenia duc la întârzierea următorului bloc de tratament cu mai mult de 14 zile, Dasatinib Teva trebuie întrerupt și reluat la același nivel de doză odată cu începerea următorului bloc de tratament. Dacă neutropenia și/sau trombocitopenia persistă și următorul bloc de tratament este întârziat încă 7 zile, trebuie efectuată o evaluare a măduvei osoase pentru a evalua celularitatea și procentul de blaști. Dacă celularitatea măduvei este <10%, tratamentul cu Dasatinib Teva trebuie întrerupt până când NAN 109/l),>500/μl (0,5 x moment în care tratamentul poate fi reluat la doza completă. Dacă celularitatea măduvei este >10%, reluarea tratamentului cu Dasatinib Teva poate fi luată în considerare.

Reacții adverse non-hematologice

Dacă apare o reacție adversă non-hematologică moderată, de grad 2, la dasatinib, tratamentul trebuie întrerupt până la rezolvarea reacției adverse sau revenirea la momentul inițial. Trebuie reluat tratamentul cu aceeași doză în cazul în care aceasta este prima apariție a reacției adverse și doza trebuie redusă în cazul în care este o reacție adversă recurentă. Dacă apare o reacție adversă nonhematologică severă, de grad 3 sau 4, la dasatinib, tratamentul trebuie întrerupt până când reacția adversă este rezolvată. Apoi, tratamentul poate fi reluat conform neceităților la o doză redusă, în funcție de severitatea inițială a reacției adverse. La pacienții cu LMC în fază cronică tratați cu 100 mg o dată pe zi, se recomandă reducerea dozei la 80 mg o dată pe zi și, dacă este necesar, reducerea ulterioară de la 80 mg o dată pe zi la 50 mg o dată pe zi. La pacienții cu LMC în fază avansată sau LAL Ph+ tratați cu 140 mg o dată pe zi, se recomandă reducerea dozei la 100 mg o dată pe zi și, dacă este necesară, reducrea ulterioară a dozei de la 100 mg o dată pe zi la 50 mg o dată pe zi. La copiii și adolescenții cu LMC-FC care prezintă reacții adverse non-hematologice; dacă este necesar, trebuie urmat un nivel de reducere a dozei, în conformitate cu recomandările privind reducerea dozelor pentru reacțiile adverse hematologice descrise mai sus. La copiii și adolescenții cu LAL Ph+ care prezintă reacții adverse non-hematologice, dacă este necesar, trebuie urmat un nivel de reducere a dozei, în conformitate cu recomandările privind reducerea dozelor pentru reacțiile adverse hematologice descrise mai sus.

Revărsat pleural

În cazul în care se diagnostichează revărsatul pleural, tratamentul cu dasatinib trebuie întrerupt până când pacientul este examinat, devine asimptomatic sau revine la momentul inițial. Dacă episodul nu se ameliorează în aproximativ o săptămână, trebuie luat în considerare un tratament cu diuretice sau corticosteroizi sau terapia concomitentă cu acestea (vezi pct. 4.4 și 4.8). După rezolvarea primului episod, se poate relua tratamentul cu aceeași doză de dasatinib. După rezolvarea unui episod ulterior, trebuie reintrodus tratamentul cu dasatinib la primul nivel de reducere a dozei. După rezolvarea unui episod sever (gradul 3 sau 4), tratamentul poate fi reluat, după caz, cu doză redusă în funcție de severitatea inițială a reacției adverse.

Reducerea dozei pentru utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A4 Utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A4 și a sucului de grepfruit cu Dasatinib Teva trebuie evitată (vezi pct. 4.5). Dacă este posibil, ar trebui să se aleagă un medicament concomitent alternativ fără sau cu un potențial minim de inhibare a enzimei. Dacă Dasatinib Teva trebuie administrat cu un inhibitor puternic al CYP3A4, luați în considerare o reducere a dozei la:

• 40 mg pe zi pentru pacienții cărora li se administrează 140 mg zilnic.

• 20 mg pe zi pentru pacienții cărora li se administrează 100 mg zilnic.

• 20 mg pe zi pentru pacienții cărora li se administrează 70 mg zilnic.

Pentru pacienții care utilizează 60 mg sau 40 mg zilnic, luați în considerare întreruperea dozei de Dasatinib Teva până când tratamentul cu inhibitorul CYP3A4 este întrerupt, sau trecerea la o doză mai mică cu formula de pulbere pentru suspensie orală. Permiteți o perioadă de eliminare de aproximativ 1 săptămână după ce inhibitorul a fost întrerupt înainte de a relua Dasatinib Teva.

Aceste doze reduse de Dasatinib Teva sunt prevăzute să ajusteze aria de sub curbă (ASC) la intervalul observat fără inhibitori ai CYP3A4; cu toate acestea, datele clinice nu sunt disponibile cu aceste ajustări ale dozei la pacienții care primesc inhibitori puternici ai CYP3A4. Dacă Dasatinib Teva nu este tolerat după reducerea dozei, fie întrerupeți inhibitorul puternic al CYP3A4 sau întrerupeți Dasatinib Teva până când tratamentul cu inhibitor este întrerupt. Permiteți o perioadă de eliminare de aproximativ 1 săptămână după ce inhibitorul a fost întrerupt înainte ca doza de Dasatinib Teva să fie crescută.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Nu au fost observate diferențe farmacocinetice relvante clinic legate de vârstă la acești pacienți. Nu este necesară o recomandare specifică a dozei la vârstnici.

Insuficiența hepatică

Pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă pot primi doza inițială recomandată. Cu toate acestea, Dasatinib Teva trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 5.2).

Insuficiența renală

Nu s-au efectuat studii clinice cu dasatinib la pacienții cu disfuncție renală (studiul care a înrolat pacienţi nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică a exclus pacienţii cu valori ale creatininei serice > 3 ori limita superioară a valorilor normale, iar studiile la pacienţi cu LMC în fază cronică cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioară cu imatinib au exclus pacienţii cu concentraţia creatininei serice > 1,5 ori limita superioară a valorilor normale). Deoarece clearance-ul renal al dasatinib și al metaboliților săi este < 4%, nu se așteaptă o scădere a eliminării totale din organism la pacienții cu insuficiență renală.

Mod de administrare

Dasatinib Teva trebuie administrat pe cale orală.

Pentru a menține același nivel al dozelor și a reduce la minim riscul expunerii cutanate, comprimatele filmate nu trebuie să fie sfărâmate, tăiate sau mestecate; acestea trebuie să fie înghițite întregi. Comprimatele filmate nu trebuie dizolvate, deoarece expunerea la medicament a pacienților care administrează un comprimat dizolvat este mai mică decât la cei care înghit comprimatul întreg. Dasatinib poate fi administrat cu sau fără alimente și trebuie administrat constant fie dimineața, fie seara (vezi pct. 5.2). Pulberea pentru suspensie orală trebuie utilizată la pacienții care nu pot înghiți comprimatele. Dasatinib nu trebuie administrat împreună cu grapefruit sau suc de grapefruit (vezi pct. 4.5).

Substanțe active care pot crește concentrațiile plasmatice de dasatinib Studiile in vitro sugerează că dasatinib este un substrat CYP3A4. Utilizarea concomitentă a dasatinib și a medicamentelor sau substanțelor care pot inhiba CYP3A4 (de exemplu: ketoconazol, itraconazol, eritromicină, claritromicină, ritonavir, telitromicină, suc de grapefruit) poate crește expunerea la dasatinib. De aceea, la pacienții tratați cu dasatinib, nu se recomandă administrarea sistemică a unui inhibitor puternic al CYP3A4 (vezi pct.4.2). La concentrații clinic relevante, legarea dasatinib de proteinele plasmatice este de aproximativ 96% conform experimentelor in vitro. Nu au fost efectuate studii care să evalueze interacțiunea dasatinib cu alte medicamente care se leagă de proteine. Nu este cunoscut potențialul de deplasare și relevanța clinică a acestuia. Substanțe active care pot scădea concentrațiile plasmatice de dasatinib Când dasatinib a fost administrat după 8 administrări zilnice, seara, a 600 mg de rifampicină, un inductor puternic de CYP3A4, ASC a dasatinib a scăzut cu 82%. Alte medicamente care induc activitatea CYP3A4 (de ex. dexametazonă, fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau preparate din plante medicinale care conțin Hypericum perforatum, cunoscută și sub denumirea de sunătoare) pot, de asemenea, să crească metabolizarea și pot scădea concentrațiile plasmatice de dasatinib. De aceea, nu se recomandă utilizarea concomitentă a inductorilor puternici ai CYP3A4 cu dasatinib. La pacienții care au indicație de tratament cu rifampicină sau cu alți inductori CYP3A4, trebuie folosite medicamente alternative cu potențial mei redus de inducție enzimatică. Este permisă administrarea concomitentă de dexametazonă, un inductor slab al CYP3A4, cu dasatinib; ASC pentru dasatinib este estimat să scadă cu aproximativ 25% în cazul administrării concomitente de dexametazonă, care nu este probabil să fie clinic semnificativ. Antagoniști de histamină-2 și inhibitori ai pompei de protoni Supresia pe termen lung a secreției acide gastrice de către antagoniștii H2 sau inhibitorii pompei de protoni (de exemplu: famotidină și omeprazol) poate reduce expunerea la dasatinib. Într-un studiu cu doză unică la subiecți sănătoși, administrarea famotidinei cu 10 ore înainte de doza unică de dasatinib a scăzut expunerea la dasatinib cu 61%. Într-un studiu cu 14 subiecți sănătoși, administrarea unei doze unice de 100 mg dasatinib la 22 ore după 4 zile de administrare a unei doze de 40 mg omeprazol, la starea de echilibru, a redus ASC a dasatinib cu 43% și Cmax a dasatinib cu 42%. Utilizarea antacidelor trebuie luată în considerare în locul antagoniștilor H2 sau a inhibitorilor pompei de protoni la pacienții care urmează terapie cu dasatinib (vezi pct. 4.4). Antiacide Datele non-clinice demonstrează că solubilitatea dasatinib este dependentă de pH. La subiecții sănătoși, utilizarea concomitentă a hidroxidului de aluminiu/hidroxid de magneziu cu dasatinib a redus ASC a dozei unice de dasatinib cu 55% și Cmax cu 58%. Cu toate acestea, când antiacidele au fost administrate cu 2 ore înainte de administrarea unei doze unice de dasatinib, nu s-au observat modificări semnificative ale concentrației sau expunerii dasatinib. Astfel, antiacidele pot fi administrate cu cel puțin 2 ore înainte sau cu 2 ore după dasatinib (vezi pct. 4.4). Substanțe active cărora dasatinib le poate modifica concentrațiile plasmatice Utilizarea concomitentă a dasatinib și a unui substrat CYP3A4 poate crește expunerea la substratul CYP3A4. Într-un studiu efectuat pe subiecți sănătoși, o doză unică de 100 mg dasatinib a crescut ASC și expunerea Cmax la simvastatin, un substrat cunoscut al CYP3A4, cu 20% și, respectiv, 37%. Nu poate fi exclus faptul că efectul este mai mare după doze multiple de dasatinib. Prin urmare, la pacienții tratați cu dasatinib, trebuie să se administreze cu precauție substraturile CYP3A4 cunoscute ca având un indice terapeutic îngust (de exemplu: astemizol, terfenadină, cisapridă, pimozidă, quinidină, bepridil sau alcaloizi din ergot [ergotamină, dihidroergotamină]) (vezi pct. 4.4). Datele in vitro indică un potențial risc de interacțiune cu substraturile CYP2C8, cum ar fi glitazonele. Copii și adolescenți Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

Femei aflate la vârsta fertilă/contracepția la bărbați și femei Atât bărbații activi sexual, cât și femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului. Sarcina Pe baza experienței la om, se suspectează faptul că dasatinib determină malformații congenitale, inclusiv defecte ale tubului neural și efecte farmacologice dăunătoare asupra fătului în cazul administrării în timpul sarcinii. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Dasatinib Teva nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepția cazului în care starea clinică a femeii impune tratament cu dasatinib. Dacă se utilizează Dasatinib Teva în timpul sarcinii, pacienta trebuie informată despre potențialele riscuri asupra fătului. Alăptarea Există informații insuficiente/limitate privind excreția de dasatinib în laptele matern uman sau animal. Datele fizico-chimice și farmacodinamice/toxicologice disponibile sugerează excreția de dasatinib în laptele matern și riscul asupra sugarului nu poate fi exclus. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Dasatinib Teva. Fertilitatea În studiile la animale, fertilitatea șobolanilor masculi și femele nu a fost afectată de tratamentul cu dasatinib (vezi pct. 5.3). Medicii și alți furnizori de asistență medicală trebuie să consilieze pacienții de sex masculin de vârstă adecvată cu privire la posibilele efecte ale Dasatinib Teva asupra fertilității și consilierea poate include recomandarea conservării de material seminal.