RCP · DASATINIB SANDOZ 70 mg

Terapia trebuie iniţiată de către un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul pacienţilor cu leucemie.

Doze

Adulți Doza iniţială recomandată pentru LMC în fază cronică este de 100 mg dasatinib o dată pe zi.

Doza iniţială recomandată pentru LMC în fază accelerată, blastică de tip mieloid sau limfoid (fază avansată) sau LAL Ph+ este de 140 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți (cu LMC Ph+ în fază cronică și LAL Ph+)

Dozele pentru copii și adolescenți se bazează pe greutatea corporală (vezi tabelul 1). Dasatinib Sandoz se administrează oral, o dată pe zi. Doza trebuie recalculată la fiecare 3 luni, pe baza modificărilor greutății corporale sau mai frecvent dacă este necesar. Comprimatele de Dasatinib Sandoz nu sunt recomandate pacienților care cântăresc mai puțin de 10 kg, pulberea pentru suspensie orală poate fi disponibilă pentru acești pacienți. Creșterea sau reducerea dozei este recomandată pe baza răspunsului individual și a tolerabilității pacientului. Nu există date privind tratamentul cu Dasatinib Sandoz la copiii cu vârsta sub 1 an.

Dasatinib comprimate filmate și dasatinib pulbere pentru suspensie orală nu sunt bioechivalente. Pacienții care pot înghiți comprimatele și care doresc să treacă de la dasatinib pulbere pentru suspensie orală la Dasatinib Sandoz comprimate sau pacienții care nu pot înghiți comprimatele și care doresc să treacă de la comprimate la suspensie orală pot face acest lucru, cu condiția cu respectării recomandărilor dozelor corecte pentru forma respectivă de dozare.

Dozarea zilnică recomandată pentru începerea administrării comprimatelor de Dasatinib Sandoz la copii și adolescenți este prezentată în tabelul 1.

Tabelul 1: Dozarea comprimatelor Dasatinib Sandoz pentru copii și adolescenți cu LMC Ph+ în fază cronică sau LAL Ph +

Greutatea corpului (kg) a Doza zilnică (mg) De la 10 până la 20 kg 40 mg De la 20 până la 30 kg 60 mg De la 30 până la 45 kg 70 mg Peste 45 kg 100 mg a Comprimatele nu sunt recomandate pentru pacienții cu o greutate a corpului mai mică de 10 kg, (pulberea pentru suspensie orală poate fi disponibilă pentru acești pacienți)

Durata tratamentului În studiile clinice, tratamentul cu dasatinib la adulți cu LMC Ph+ în fază cronică, în fază blastică accelerată, mieloidă sau limfoidă (fază avansată) sau LAL Ph+ și la copii și adolecenți cu LMC Ph+ în fază cronică s-a continuat până la progresia bolii sau până când pacientul nu l-a mai tolerat. Efectul opririi tratamentului asupra rezultatelor clinice pe termen lung după obţinerea unui răspuns citogenetic sau molecular (incluzând răspuns citogenetic complet [RCyC], răspuns molecular major [RMM] şi RM4.5) nu a fost investigat.

În studiile clinice, tratamentul cu dasatinib la copii și adolescenți cu LAL Ph + a fost administrat în mod continuu și adăugat la ciclurile succesive ale tratamentului chimioterapeutic de bază, pe o durată maximă de doi ani. La pacienții care primesc ulterior un transplant de celule stem, dasatinib poate fi administrat încă un an post-transplant.

Pentru a realiza doza recomandată, dasatinib este disponibil în concentraţii de 20 mg, 50 mg, 70 mg, și 100 mg comprimate filmate. Creşterea sau scăderea dozei este recomandată pe baza răspunsului pacientului la tratament şi a tolerabilităţii.

Creşterea dozei În studiile clinice la pacienţi adulţi cu LMC şi LAL Ph+, a fost permisă creşterea dozei la 140 mg o dată pe zi (LMC în fază cronică) sau 180 mg o dată pe zi (LMC în fază avansată sau LAL Ph+) pentru pacienţii care nu au obţinut un răspuns hematologic sau citogenetic la doza iniţială recomandată.

Următoarele creșteri ale dozei indicate în Tabelul 2 sunt recomandate la copii și adolescenți cu LMC Ph+ în fază cronică care nu ajung la un răspuns hematologic, citogenetic și molecular la momentele recomandate, conform ghidurilor de tratament actuale și care tolerează tratamentul.

Tabelul 2: Creșterea dozei la copii și adolescenți cu LMC Ph+ în fază cronică Doza (doza maximă pe zi) Doza de început Doza crescută Comprimate 40 mg 50 mg 60 mg 70 mg 70 mg 90 mg 100 mg 120 mg Creșterea dozelor nu este recomandată pentru uz pediatric la pacienții cu LAL Ph+ deoarece dasatinib se administrează în asociere cu chimioterapie la acești pacienți.

Ajustarea dozei pentru reacţii adverse

Mielosupresie

În studiile clinice, mielosupresia a fost gestionată prin întreruperea dozei, reducerea dozei sau oprirea tratamentului de studiu. La nevoie, s-au folosit transfuzia de masă trombocitară sau transfuzia de masă eritrocitară. S-a folosit factorul de creştere hematopoetic la pacienţii cu mielosupresie rezistentă. Ghidurile pentru modificarea dozei la adult sunt sumarizate în Tabelul 3 și pentru copii și adolescenți cu leucemie cronică cu Ph+ în fază cronică în Tabelul 4. Ghidurile pentru copii și adolescenți cu LAL Ph+ tratați în asociere cu chimioterapie se găsesc într-un paragraf separat care urmează tabelelor.

Tabelul 3: Ajustarea dozei pentru neutropenie și trombocitopenie la adulți

1. Se opreşte tratamentul până când NAN ≥ 1,0 x 109/l şi plachetele ≥ 50 x 109/l. 2. Se reia tratamentul la doza iniţială. 3. Dacă plachetele < 25 x 109/l şi/sau recurenţa Adulţi cu LMC în NAN < 0,5 x 109/l NAN < 0,5 x 109/l pentru > 7 zile, se repetă pasul 1 fază cronică (doză și/sau plachete şi se reia tratamentul la o doză redusă de 80 mg o inițială 100 mg o <50 x 109/l dată pe zi pentru al doilea episod. Pentru al treilea dată pe zi) episod, se reduce şi mai mult doza la 50 mg o dată pe zi (la pacienţii nou diagnosticaţi) sau se opreşte tratamentul (la pacienţii cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioară, inclusiv imatinib). 1. Se verifică dacă citopenia e legată de leucemie (aspirat de măduvă sau biopsie). 2. Dacă citopenia nu este legată de leucemie, se opreşte tratamentul până când NAN ≥ 1,0 x 109/l şi Adulţi cu LMC în plachetele ≥ 20 x 109/l şi se reia tratamentul la doza fază accelerată sau NAN < 0,5 x 109/l de start iniţială. blastică și LAL Ph+ şi/sau plachete 3. Dacă citopenia revine, se repetă pasul 1 şi se (doză inițială 140 mg <10 x 109/l reia tratamentul la doză redusă de 100 mg o dată pe o dată pe zi) zi (al doilea episod) sau 80 mg o dată pe zi (al treilea episod). 4. Dacă citopenia este legată de leucemie, se ia în calcul creşterea dozei la 180 mg o dată pe zi. NAN: Număr absolut de neutrofile

Tabelul 4: Ajustarea dozei pentru neutropenie și trombocitopenie la copii și adolescenți cu LMC Ph+ în fază cronică

1. Dacă citopenia Doza (doza maximă pe zi)

verificat dacă este

2. Dacă citopenia nu este asociată cu leucemie, opriți tratamentul înainte ca NAN ≥1,0 × 109/l și trombocite ≥75× 109/l și reluați doza de început sau doza redusă.

3. Dacă citopenia reapare, repetați

4 aspirarea măduvei/ biopsia și reluați tratamentul cu doza redusă. NAN: Număr absolut de neutrofile *Nu există doză mai mică de comprimat

Pentru copii și adolescenți cu LMC Ph + în fază cronică, în cazul în care neutropenia sau trombocitopenia de grad ≥ 3 reapare în timpul răspunsului hematologic complet (CHR), tratamentul cu dasatinib trebuie întrerupt și poate fi reluat ulterior în doză redusă. Reducerea temporară a dozei pentru grade intermediare ale citopenie și ale răspunsului bolii ar trebui implementată după cum este necesar.

Pentru copii și adolescenți cu LAL Ph +, nu se recomandă modificarea dozei în cazul toxicității hematologice de gradul 1 până la 4. Dacă neutropenia și / sau trombocitopenia duc la întârzierea următorului ciclu de tratament cu mai mult de 14 zile, tratamentul cu Dasatinib Sandoz trebuie întrerupt și reluat la același nivel de doză odată ce începe următorul ciclu de tratament. Dacă neutropenia și / sau trombocitopenia persistă și următorul ciclu de tratament este amânat încă 7 zile, trebuie efectuată o examinare a măduvei osoase pentru a evalua celularitatea și procentul de blaști. Dacă celularitatea măduvei este <10%, tratamentul cu Dasatinib Sandoz trebuie întrerupt până când NAN> 500/μL (0,5 x 109/l), după care poate fi reluat la doza completă. Dacă celularitatea măduvei este> 10%, poate fi luată în considerare reluarea tratamentului cu dasatinib.

Reacţii adverse non-hematologice În cazul în care se produce o reacţie adversă non-hematologică moderată, de grad 2, la tratamentul cu dasatinib, tratamentul trebuie întrerupt până la rezolvarea reacției adverse sau revenirea la momentul iniţial. Trebuie reluat tratamentul cu aceeaşi doză în cazul în care aceasta este prima apariţie a reacției adverse şi doza trebuie redusă în cazul în care este o reacţie adversă recurentă. Dacă se produc reacţii adverse non-hematologice severe, de grad 3 sau 4, la dasatinib, tratamentul trebuie întrerupt până când reacția adversă este rezolvată. Apoi, tratamentul poate fi reluat conform necesităţilor la o doză redusă în funcţie de severitatea iniţială a reacției adverse. La pacienţii cu LMC în fază cronică trataţi cu 100 mg o dată pe zi, se recomandă reducerea dozei la 80 mg o dată pe zi şi, dacă este necesar, reducerea ulterioară de la 80 mg o dată pe zi la 50 mg o dată pe zi. La pacienţii cu LMC în fază avansată sau LAL Ph+ trataţi cu 140 mg o dată pe zi, se recomandă reducerea dozei la 100 mg o dată pe zi şi, dacă este necesară, reducerea ulterioară a dozei de la 100 mg o dată pe zi la 50 mg o dată pe zi. La copii și adolescenți cu LMC în fază cronică cu reacții adverse non-hematologice, trebuie respectate recomandările de reducere a dozei pentru reacțiile adverse hematologice descrise mai sus. În cazul tuturor pacienților cu LAL Ph + cu reacții adverse non-hematologice, dacă este necesar, trebuie urmată reducerea dozei pe un nivel, în conformitate cu recomandările de reducere a dozei pentru reacțiile adverse hematologice descrise mai sus.

Revărsatul pleural În cazul în care se diagnostichează revărsatul pleural, tratamentul cu dasatinib trebuie întrerupt până când pacientul examinat este asimptomatic sau revine la momentul iniţial. În cazul în care episodul nu se ameliorează în aproximativ o săptămână, tratamentul cu diuretice sau corticosteroizi sau terapia concomitentă cu acestea trebuie luate în considerare (vezi pct. 4.4 şi 4.8). După rezolvarea primului episod, se poate relua tratamentul cu aceeaşi doză de dasatinib. După rezolvarea unui episod ulterior, trebuie reintrodus tratamentul cu dasatinib la primul nivel de reducere a dozei. După rezolvarea unui episod sever (grad 3 sau 4), tratamentul poate fi reluat conform necesităţilor în doză redusă în funcţie de severitatea iniţială a reacției adverse.

Reducerea dozei pentru utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A4 Utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A4 și a sucului de grapefruit cu Dasatinib Sandoz trebuie evitată (vezi pct. 4.5). Dacă este posibil, ar trebui să se selecteze pentru administrarea concomitentă un medicament alternativ care nu are potențial sau are un potențial minim de inhibare a enzimei. Dacă trebuie să se administreze Dasatinib Sandoz cu un inhibitor puternic al CYP3A4, luați în considerare o scădere a dozei la: • 40 mg zilnic pentru pacienții care iau comprimate de 140 mg zilnic. 5 • 20 mg zilnic pentru pacienții care iau comprimate de 100 mg zilnic. • 20 mg zilnic pentru pacienții care iau comprimate de 70 mg zilnic.

Pentru pacienții care iau dasatinib 60 mg sau 40 mg zilnic, luați în considerare întreruperea dozei de Dasatinib Sandoz până la încetarea tratamentului cu inhibitorul CYP3A4 sau trecerea la o doză mai mică. Permiteți o perioadă de eliminare de aproximativ o săptămână după ce inhibitorul a fost oprit înainte de a reîncepe tratamentul cu Dasatinib Sandoz.

Aceste doze reduse de dasatinib sunt prevăzute pentru a ajusta aria de sub curbă (ASC) la intervalul observat fără inhibitori ai CYP3A4; totuși, datele clinice nu sunt disponibile cu aceste ajustări ale dozei la pacienții tratați cu inhibitori puternici ai CYP3A4. Dacă dasatinib nu este tolerat după reducerea dozei, fie întrerupeți inhibitorul puternic al CYP3A4, fie întrerupeți tratamentul cu dasatinib. Permiteți o perioadă de eliminare de aproximativ o săptămână după ce inhibitorul a fost oprit înainte de a crește doza de Dasatinib Sandoz.

Populații speciale

Vârstnici Nu au fost observate la aceşti pacienţi diferenţe farmacocinetice relevante clinic legate de vârstă. La vârstnici, nu este necesară recomandarea specifică a dozei.

Insuficienţa hepatică Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă pot primi doza iniţială recomandată. Cu toate acestea, dasatinib trebuie folosit cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).

Insuficienţa renală Nu s-au făcut studii clinice cu dasatinib la pacienţi cu disfuncţie renală (studiul care a înrolat pacienţi nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică a exclus pacienţii cu valori ale creatininei serice > 3 ori limita superioară a valorilor normale, iar studiile la pacienţi cu LMC în fază cronică cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioară cu imatinib au exclus pacienţii cu concentraţia creatininei serice >1,5 ori limita superioară a valorilor normale). Pentru că eliminarea renală a dasatinib şi a compuşilor săi metabolici este < 4%, nu se aşteaptă o scădere a eliminării totale din organism la pacienţii cu insuficienţă renală.

Mod de administrare Dasatinib Sandoz trebuie administrat oral. Pentru a menține consistența dozei și pentru a reduce la minim riscul expunerii cutanate, comprimatele filmate nu trebuie sfărâmate, tăiate sau mestecate, ele trebuie înghiţite întregi. Comprimatele filmate nu trebuie dispersate, deoarece expunerea pacienților care primesc un comprimat dispersat este mai mică decât la cei care înghit un comprimat întreg. Dasatinib sub formă de pulbere pentru suspensie orală poate fi disponibil pentru copii și adolescenți cu LMC Ph + în fază cronică și LAL Ph + și adulți cu LMC în fază cronică, care nu pot înghiți comprimatele. Dasatinib Sandoz se poate administra cu sau fără alimente şi trebuie administrat constant fie dimineaţa fie seara (vezi pct. 5.2). Dasatinib Sandoz nu trebuie luat cu grapefruit sau suc de grapefruit (vezi pct. 4.5).

Substanţe active care pot creşte concentraţiile plasmatice de dasatinib Studiile in vitro sugerează că dasatinib este un substrat CYP3A4. Utilizarea concomitentă a dasatinib şi a medicamentelor sau substanţelor care pot inhiba CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, itraconazol, eritromicină, claritromicină, ritonavir, telitromicină, suc de grapefruit) poate creşte expunerea la dasatinib. Aşadar, la pacienţii trataţi cu dasatinib, administrarea sistemică de inhibitori puternici ai CYP3A4 nu este recomandată (vezi pct. 4.2). La concentraţii clinic relevante, legarea dasatinib de proteinele plasmatice este de aproximativ 96% conform experimentelor in vitro. Nu au fost efectuate studii de evaluare a interacţiunii dasatinib cu alte medicamente care se leagă de proteine. Nu este cunoscut potenţialul de deplasare şi relevanţa clinică a acestuia. Substanţe active care pot scădea concentraţiile plasmatice de dasatinib Când dasatinib a fost administrat după 8 administrări zilnice, seara, a 600 mg de rifampicină, un inductor puternic de CYP3A4, ASC a dasatinib a scăzut cu 82%. Alte medicamente ce induc activitatea CYP3A4 (de exemplu dexametazona, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital sau preparate din plante medicinale ce conţin Hypericum perforatum, cunoscută şi ca sunătoare) pot creşte, de asemenea, metabolizarea şi pot scădea concentraţiile plasmatice de dasatinib. Aşadar, nu este recomandată utilizarea concomitentă a dasatinibului cu inductori puternici de CYP3A4. La pacienţii care au indicaţie de tratament cu rifampicinǎ sau cu alţi inductori CYP3A4, trebuie folosite medicamente alternative cu potenţial mai redus de inducţie enzimatică. Utilizarea concomitentă de dexametazonă, un inductor slab CYP3A4, cu dasatinib este permisă; se estimează o scadere a ariei de sub curba concentrației plasmatice a dasatinibului cu aproximativ 25% la administrarea concomitentă cu dexametazona, ceea ce este probabil să nu aibă o semnificație clinică. Antagonişti de histamină-2 şi inhibitori ai pompei de protoni Supresia pe termen lung a secreţiei acide gastrice de către antagoniştii H2 sau inhibitorii pompei de protoni (de exemplu famotidină şi omeprazol) poate reduce expunerea la dasatinib. Într-un studiu cu doză unică la subiecţi sănătoşi, administrarea de famotidină cu 10 ore înainte de doza unică de dasatinib a scăzut expunerea la dasatinib cu 61%. Într-un studiu cu 14 subiecţi sănătoşi, administrarea unei doze unice de 100 mg de dasatinib la 22 de ore după 4 zile de administrare a unei doze de 40 mg omeprazol, la starea de echilibru, a redus ASC a dasatinib cu 43% şi Cmax a dasatinib cu 42%. Utilizarea antiacidelor trebuie avută în vedere în locul antagoniştilor H2 sau inhibitorilor pompei de protoni la pacienţii care urmează terapie cu dasatinib (vezi pct. 4.4). Antiacide Datele non-clinice demonstrează că solubilitatea dasatinib este dependentă de pH. La subiecţii sănătoşi, utilizarea concomitentă a hidroxidului de aluminiu/hidroxidului de magneziu cu dasatinib a redus ASC a dozei unice de dasatinib cu 55% şi Cmax cu 58%. Totuşi, când antiacidele au fost administrate cu 2 ore înainte de doza unică de dasatinib, nu s-au observat modificări semnificative ale concentraţiei sau expunerii dasatinib. Astfel, antiacidele pot fi administrate cu cel puţin 2 ore înainte sau cu 2 ore după dasatinib (vezi pct. 4.4). Substanţe active cărora dasatinib le poate modifica concentraţiile plasmatice Utilizarea concomitentă a dasatinib şi a unui substrat CYP3A4 poate creşte expunerea la substratul CYP3A4. Într-un studiu la subiecţi sănătoşi, o doză unică de 100 mg de dasatinib a crescut ASC şi expunerea Cmax la simvastatină, un substrat CYP3A4 cunoscut, cu 20 şi, respectiv, 37%. Nu poate fi exclus că efectul este mai mare după doze multiple de dasatinib. Aşadar, substraturile CYP3A4 cunoscute cu indice terapeutic îngust (de ex. astemizol, terfenadină, cisapridă, pimozidă, quinidină, bepridil sau alcaloizi din ergot [ergotamină, dihidroergotamină]) trebuie administrate cu precauţie la pacienţii trataţi cu dasatinib (vezi pct. 4.4). Datele in vitro indică un potenţial risc de interacţiune cu substraturile CYP2C8, cum ar fi glitazonele. Copii și adolescenți Studiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulți.

Femeile aflate la vârsta fertilă/contracepția la bărbați și femei Atât bărbații activi sexual, cât și femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului. Sarcina Pe baza experienţei la om, se suspectează faptul că dasatinib determină malformaţii congenitale inclusiv defecte de tub neural şi efecte farmacologice dăunătoare asupra fătului în cazul administrării în timpul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Dasatinib Sandoz nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii impune tratament cu dasatinib. Dacă Dasatinib Sandoz se foloseşte în timpul sarcinii, pacienta trebuie informată despre potenţialele riscuri asupra fătului. Alăptarea Există informaţii insuficiente/limitate cu privire la excreţia dasatinib în laptele matern uman sau animal. Datele fizico-chimice şi farmacodinamice/toxicologice disponibile sugerează excreţia de dasatinib în laptele matern şi riscul asupra sugarului nu poate fi exclus. Alăptarea trebuie oprită în timpul tratamentului cu Dasatinib Sandoz. Fertilitatea În studiile pe animale, fertilitatea șobolanilor masculi și femele nu a fost afectată de tratamentul cu dasatinib (vezi pct. 5.3). Medicii și alți profesioniști din domeniul medical ar trebui să consilieze pacienții de sex masculin cu vârstă corespunzătoare cu privire la efectele posibile ale dasatinib asupra fertilității, iar această consiliere poate include și posibilitatea conservării materialului seminal.