RCP · DASATINIB KRKA 20 mg

Terapia trebuie iniţiată de către un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul pacienţilor cu leucemie.

Doze Pacienţi adulţi Doza iniţială recomandată pentru LMC în fază cronică este de 100 mg dasatinib o dată pe zi.

Doza iniţială recomandată pentru LMC în fază accelerată, blastică de tip mieloid sau limfoid (fază avansată) sau LAL Ph+ este de 140 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi (LMC Ph+-FC şi LAL Ph+) Dozele pentru copii și adolescenți se bazează pe greutatea corporală (vezi Tabelul 1). Dasatinib se administrează pe cale orală o dată pe zi fie sub formă de dasatinib comprimate filmate, fie sub formă de dasatinib pulbere pentru suspensie orală. Doza trebuie recalculată la fiecare 3 luni pe baza modificărilor greutăţii corporale, sau mai des dacă este necesar. Administrarea sub formă de comprimate nu este recomandată pentru pacienţi cu greutate corporală mai mică de 10 kg; la aceşti pacienţi trebuie utilizată pulberea pentru suspensie orală. Creşterea sau scăderea dozei este recomandată pe baza răspunsului pacientului la tratament şi a tolerabilităţii. Nu există niciun fel de experienţă privind tratamentul cu Dasatinib Krka la copii cu vârsta sub 1 an.

Dasatinib comprimate filmate şi dasatinib pulbere pentru suspensie orală nu sunt bioechivalente. Pacienţii care pot înghiţi comprimate şi care doresc să treacă de la dasatinib pulbere pentru suspensie orală la dasatinib comprimate sau pacienții care nu pot înghiți comprimate și care doresc să treacă de la comprimate la suspensia orală, pot face acest lucru, cu condiţia să fie respectate recomandările privind dozele adecvate pentru forma farmaceutică respectivă.

Dozele iniţiale zilnice recomandate de Dasatinib Krka comprimate la copii şi adolescenţi sunt prezentate în Tabelul 1.

Tabelul 1: Dozele de Dasatinib Krka comprimate pentru copii şi adolescenţi cu LMC Ph+-FC sau LAL Ph+ Doza zilnică (mg)

Greutate corporală (kg) a 10 până la mai puţin de 20 kg 40 mg 20 până la mai puţin de 30 kg 60 mg 30 până la mai puţin de45 kg 70 mg cel puţin 45 kg 100 mg a Administrarea sub formă de comprimate nu este recomandată pentru pacienţii cu greutate corporală mai mică de 10 kg; la aceşti pacienţi trebuie utilizată pulberea pentru suspensie orală.

Durata tratamentului În studiile clinice, tratamentul cu dasatinib la adulţi cu LMC Ph+-FC, cu LMC în fază accelerată, în fază blastică mieloidă sau limfoidă (fază avansată) sau cu LAL Ph+ şi la copii şi adolescenţi cu LMC Ph+-FC s-a continuat până la progresia bolii sau până când pacientul nu l-a mai tolerat. Efectul opririi tratamentului asupra rezultatelor clinice pe termen lung după obţinerea unui răspuns citogenetic sau molecular (incluzând răspuns citogenetic complet [RCyC], răspuns molecular major [RMM] şi RM4.5) nu a fost investigat.

În studiile clinice, tratamentul cu dasatinib la copii și adolescenți cu LAL Ph+ a fost administrat în mod continuu, adăugat la blocuri succesive de chimioterapie de bază, pe o durată maximă de doi ani. La

3 pacienții care primesc un transplant ulterior de celule stem, dasatinib poate fi administrat pentru un alt an post-transplant.

Pentru a realiza doza recomandată, Dasatinib Krka este disponibil în concentraţii de 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg și 140 mg comprimate filmate. Creşterea sau scăderea dozei este recomandată pe baza răspunsului pacientului la tratament şi a tolerabilităţii.

Creşterea dozei În studiile clinice la pacienţi adulţi cu LMC şi LAL Ph+, a fost permisă creşterea dozei la 140 mg o dată pe zi (LMC în fază cronică) sau 180 mg o dată pe zi (LMC în fază avansată sau LAL Ph+) pentru pacienţii care nu au obţinut un răspuns hematologic sau citogenetic la doza iniţială recomandată.

Următoarele creşteri ale dozei, prezentate în Tabelul 2, sunt recomandate la copii şi adolescenţi cu LMC Ph+-FC care nu obţin un răspuns hematologic, citogenetic şi molecular la momentele de referinţă recomandate, conform recomandărilor de tratament actuale, şi care tolerează tratamentul.

Tabelul 2: Creşterea dozei pentru copii şi adolescenţi cu LMC Ph+ FC Doză (doza maximă pe zi) Doza iniţială Creştere Comprimate 40 mg 50 mg 60 mg 70 mg 70 mg 90 mg 100 mg 120 mg Creşterea dozei nu este recomandată pentru pacienții copii și adolescenți cu LAL Ph+, deoarece la acești pacienți dasatinib se administrează în asociere cu chimioterapie.

Ajustarea dozei pentru reacţii adverse

Mielosupresie În studiile clinice, mielosupresia a fost gestionată prin întreruperea dozei, reducerea dozei sau oprirea tratamentului de studiu. La nevoie, s-au folosit transfuzia de masă trombocitară sau transfuzia de masă eritrocitară. S-a folosit factorul de creştere hematopoetic la pacienţii cu mielosupresie rezistentă. Recomandările de modificare a dozei la adulţi sunt rezumate în Tabelul 3 şi la copii și adolescenți cu LMC Ph+-FC în Tabelul 4. Recomandările pentru pacienții copii și adolescenți cu LAL Ph+ tratați în asociere cu chimioterapie se găsesc într-un paragraf separat care urmează tabelelor.

Tabelul 3: Ajustarea dozei pentru neutropenie şi trombocitopenie la adulţi Adulţi cu LMC în fază cronică NAN < 0,5 x 109/l 1 Se opreşte tratamentul până când NAN ≥ 1,0 x (doză inițială 100 mg o dată pe şi/sau 109/l şi plachetele ≥ 50 x 109/l. zi) trombocite < 50 x 109/l 2 Se reia tratamentul la doza iniţială.

3 Dacă plachetele < 25 x 109/l şi/sau recurenţa NAN < 0,5 x 109/l pentru > 7 zile, se repetă pasul 1 şi se reia tratamentul la o doză redusă de 80 mg o dată pe zi pentru al doilea episod. Pentru al treilea episod, se reduce şi mai mult doza la 50 mg o dată pe zi (la pacienţii nou diagnosticaţi) sau se opreşte tratamentul (la pacienţii cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioară, inclusiv imatinib).

4 Adulţi cu LMC în fază NAN < 0,5 x 109/l 1 Se verifică dacă citopenia e legată de leucemie accelerată sau blastică și LAL şi/sau (aspirat de măduvă sau biopsie). Ph+ (doză inițială 140 mg o dată pe zi) trombocite < 10 x 109/l 2 Dacă citopenia nu este legată de leucemie, se opreşte tratamentul până când NAN ≥ 1,0 x 109/l şi plachetele ≥ 20 x 109/l şi se reia tratamentul la doza de start iniţială.

3 Dacă citopenia revine, se repetă pasul 1 şi se reia tratamentul la doză redusă de 100 mg o dată pe zi (al doilea episod) sau 80 mg o dată pe zi (al treilea episod).

4 Dacă citopenia este legată de leucemie, se ia în calcul creşterea dozei la 180 mg o dată pe zi.

NAN: număr absolut de neutrofile

Tabelul 4: Ajustarea dozei pentru neutropenie şi trombocitopenie la copii şi adolescenţi cu LMC Ph+ -FC 1 Dacă citopenia persistă mai mult de Doza (doza maximă pe zi) 3 săptămâni, se verifică dacă citopenia este legată de leucemie (aspirat de măduvă sau biopsie). Doza inițială Primul nivel de Al doilea nivel 2 Dacă citopenia nu este legată de reducere a dozei de reducere a leucemie, se opreşte tratamentul până dozei

reefectuează aspiratul de măduvă osoasă/biopsia şi se reia tratamentul la doză redusă.

NAN: număr absolut de neutrofile *nu este disponibilă doza inferioară sub formă de comprimat

La copiii şi adolescenţii cu LMC Ph+-FC, dacă reapare neutropenia sau trombocitopenia de grad ≥ 3 pe durata răspunsului hematologic complet (RHC), tratamentul cu Dasatinib Krka trebuie întrerupt, putând fi reluat ulterior la doză redusă. Reducerile temporare ale dozelor pentru gradele intermediare de severitate ale citopeniei şi de răspuns hematologic se vor realiza în funcţie de necesitate.

Pentru pacienții copii și adolescenți cu LAL Ph+, nu se recomandă modificarea dozei în cazurile de toxicitate hematologică de gradul 1 până la 4. Dacă neutropenia și/sau trombocitopenia duc la întârzierea 5 următorului bloc de tratament cu mai mult de 14 zile, Dasatinib Krka trebuie întrerupt și reluat la același nivel de doză o dată cu începerea următorului bloc de tratament. Dacă neutropenia și/sau trombocitopenia persistă și următorul bloc de tratament este întârziat încă 7 zile, trebuie efectuată o evaluare a măduvei osoase pentru a evalua celularitatea și procentul de blaști. Dacă celularitatea măduvei este < 10%, tratamentul cu Dasatinib Krka trebuie întrerupt până când NAN > 500/μl (0,5 x 109/l), moment în care tratamentul poate fi reluat la doza completă. Dacă celularitatea măduvei este > 10%, reluarea tratamentului cu Dasatinib Krka poate fi luată în considerare.

Reacţii adverse non-hematologice În cazul în care se produce o reacţie adversă non-hematologică moderată, de grad 2, la tratamentul cu dasatinib, tratamentul trebuie întrerupt până la rezolvarea reacției adverse sau revenirea la momentul iniţial. Trebuie reluat tratamentul cu aceeaşi doză în cazul în care aceasta este prima apariţie a reacției adverse şi doza trebuie redusă în cazul în care este o reacţie adversă recurentă. Dacă se produc reacţii adverse non-hematologice severe, de grad 3 sau 4, la dasatinib, tratamentul trebuie întrerupt până când reacția adversă este rezolvată. Apoi, tratamentul poate fi reluat conform necesităţilor la o doză redusă în funcţie de severitatea iniţială a reacției adverse. La pacienţii cu LMC în fază cronică trataţi cu 100 mg o dată pe zi, se recomandă reducerea dozei la 80 mg o dată pe zi şi, dacă este necesar, reducerea ulterioară de la 80 mg o dată pe zi la 50 mg o dată pe zi. La pacienţii cu LMC în fază avansată sau LAL Ph+ trataţi cu 140 mg o dată pe zi, se recomandă reducerea dozei la 100 mg o dată pe zi şi, dacă este necesară, reducerea ulterioară a dozei de la 100 mg o dată pe zi la 50 mg o dată pe zi. La copiii şi adolescenţii cu LMC-FC care prezintă reacţii adverse non-hematologice trebuie respectate recomandările privind reducerea dozelor descrise mai sus. La copiii și adolescenții cu LAL Ph+ care prezintă reacții adverse non-hematologice, dacă este necesar, trebuie urmat un nivel de reducere a dozei, în conformitate cu recomandările privind reducerea dozelor pentru reacțiile adverse hematologice descrise mai sus.

Revărsat pleural În cazul în care se diagnostichează revărsatul pleural, tratamentul cu dasatinib trebuie întrerupt până când pacientul este examinat, devine asimptomatic sau revine la momentul iniţial. În cazul în care episodul nu se ameliorează în aproximativ o săptămână, tratamentul cu diuretice sau corticosteroizi sau terapia concomitentă cu acestea trebuie luate în considerare (vezi pct. 4.4 şi 4.8). După rezolvarea primului episod, se poate relua tratamentul cu aceeaşi doză de dasatinib. După rezolvarea unui episod ulterior, trebuie reintrodus tratamentul cu dasatinib la primul nivel de reducere a dozei. După rezolvarea unui episod sever (grad 3 sau 4), tratamentul poate fi reluat conform necesităţilor în doză redusă în funcţie de severitatea iniţială a reacției adverse.

Reducerea dozei pentru utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A4 Utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A4 și a sucului de grapefruit cu Dasatinib Krka trebuie evitată (vezi pct. 4.5). Dacă este posibil, ar trebui să se aleagă un medicament concomitent alternativ fără sau cu un potențial minim de inhibare a enzimei. Dacă Dasatinib Krka trebuie administrat cu un inhibitor puternic al CYP3A4, luați în considerare o reducere a dozei la: - 40 mg pe zi pentru pacienții cărora li se administrează un comprimat de Dasatinib Krka 140 mg pe zi. - 20 mg pe zi pentru pacienții cărora li se administrează un comprimat de Dasatinib Krka 100 mg pe zi. - 20 mg pe zi pentru pacienții cărora li se administrează un comprimat de Dasatinib Krka 70 mg pe zi.

Pentru pacienții care utilizează Dasatinib Krka 60 mg sau 40 mg zilnic, luați în considerare întreruperea dozei de Dasatinib Krka până când tratamentul cu inhibitorul CYP3A4 este întrerupt, sau trecerea la o doză mai mică cu formula de pulbere pentru suspensie orală. Permiteți o perioadă de eliminare de aproximativ 1 săptămână după ce inhibitorul a fost întrerupt înainte de a relua Dasatinib Krka.

Aceste doze reduse de dasatinib sunt prevăzute să ajusteze aria de sub curbă (ASC) la intervalul observat fără inhibitori ai CYP3A4; cu toate acestea, datele clinice nu sunt disponibile cu aceste ajustări ale dozei la pacienții care primesc inhibitori puternici ai CYP3A4. Dacă dasatinib nu este tolerat după reducerea 6 dozei, fie întrerupeți inhibitorul puternic al CYP3A4 sau întrerupeți dasatinib până când tratamentul cu inhibitor este întrerupt. Permiteți o perioadă de eliminare de aproximativ 1 săptămână după ce inhibitorul a fost întrerupt înainte ca doza de dasatinib să fie crescută.

Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Nu au fost observate la aceşti pacienţi diferenţe farmacocinetice relevante clinic legate de vârstă. La vârstnici, nu este necesară recomandarea specifică a dozei.

Insuficienţa hepatică Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă pot primi doza iniţială recomandată. Cu toate acestea, Dasatinib Krka trebuie folosit cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).

Insuficienţa renală Nu s-au făcut studii clinice cu dasatinib la pacienţi cu disfuncţie renală (studiul care a înrolat pacienţi nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică a exclus pacienţii cu valori ale creatininei serice > 3 ori limita superioară a valorilor normale, iar studiile la pacienţi cu LMC în fază cronică cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioară cu imatinib au exclus pacienţii cu concentraţia creatininei serice > 1,5 ori limita superioară a valorilor normale). Pentru că eliminarea renală a dasatinib şi a compuşilor săi metabolici este < 4%, nu se aşteaptă o scădere a eliminării totale din organism la pacienţii cu insuficienţă renală.

Mod de administrare Dasatinib Krka trebuie administrat oral. Pentru a menţine acelaşi nivel al dozelor şi a reduce la minim riscul expunerii cutanate, comprimatele filmate nu trebuie sfărâmate, tăiate sau mestecate; ele trebuie înghiţite întregi. Comprimatele filmate nu trebuie dizolvate, deoarece expunerea la medicament a pacienţilor care administrează un comprimat dizolvat este mai mică decât expunerea celor care înghit comprimatul întreg. De asemenea, este disponibil Dasatinib pulbere pentru suspensie orală pentru copii și adolescenți cu LMC Ph+-FC şi LAL Ph+ şi pacienții adulţi cu LMC-FC care nu pot înghiți comprimate. Dasatinib Krka se poate administra cu sau fără alimente şi trebuie administrat constant dimineaţa sau seara (vezi pct. 5.2). Dasatinib Krka nu trebuie administrat cu grapefruit sau suc de grapefruit (vezi pct. 4.5).

Substanţe active care pot creşte concentraţiile plasmatice de dasatinib Studiile in vitro sugerează că dasatinib este un substrat CYP3A4. Utilizarea concomitentă a dasatinib şi a medicamentelor sau substanţelor care pot inhiba CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, itraconazol, eritromicină, claritromicină, ritonavir, telitromicină, suc de grapefruit) poate creşte expunerea la dasatinib. Aşadar, la pacienţii trataţi cu dasatinib, administrarea sistemică a unui inhibitor puternic al CYP3A4 nu este recomandată (vezi pct. 4.2). La concentraţii semnificative clinic, legarea dasatinib de proteinele plasmatice este de aproximativ 96% așa cum rezultă din experimentele in vitro. Nu au fost efectuate studii de evaluare a interacţiunii dasatinib cu alte medicamente care se leagă de proteine. Nu este cunoscut potenţialul de deplasare şi semnificația clinică a acestuia. Substanţe active care pot scădea concentraţiile plasmatice de dasatinib Când dasatinib a fost administrat după 8 administrări zilnice, seara, a 600 mg rifampicină, un inductor puternic de CYP3A4, ASC a dasatinib a scăzut cu 82%. Alte medicamente ce induc activitatea CYP3A4 (de exemplu dexametazona, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital sau preparate din plante medicinale ce conţin Hypericum perforatum, cunoscută şi ca sunătoare) pot creşte, de asemenea, metabolizarea şi pot scădea concentraţiile plasmatice de dasatinib. Aşadar, nu este recomandată utilizarea concomitentă a dasatinibului cu inductori puternici de CYP3A4. La pacienţii care au indicaţie de tratament cu rifampicinǎ sau cu alţi inductori CYP3A4, trebuie folosite medicamente alternative cu potenţial mai redus de inducţie enzimatică. Este permisă administrarea concomitentă de dexametazonă, un inductor slab al CYP3A4, cu dasatinib; ASC pentru dasatinib este estimat să scadă cu aproximativ 25% în cazul administrării concomitente de dexametazonă, care nu este probabil să fie clinic semnificativ. Antagonişti de histamină-2 şi inhibitori ai pompei de protoni Supresia pe termen lung a secreţiei acide gastrice de către antagoniştii H2 sau inhibitorii pompei de protoni (de exemplu famotidină şi omeprazol) poate reduce expunerea la dasatinib. Într-un studiu cu doză unică la subiecţi sănătoşi, administrarea de famotidină cu 10 ore înainte de doza unică de dasatinib a scăzut expunerea la dasatinib cu 61%. Într-un studiu cu 14 subiecţi sănătoşi, administrarea unei doze unice de 100 mg dasatinib la 22 de ore după 4 zile de administrare a unei doze de 40 mg omeprazol, la starea de echilibru, a redus ASC a dasatinib cu 43% şi Cmax a dasatinib cu 42%. Utilizarea antiacidelor trebuie avută în vedere în locul antagoniştilor H2 sau inhibitorilor pompei de protoni la pacienţii care urmează terapie cu dasatinib (vezi pct. 4.4). Antiacide Datele non-clinice demonstrează că solubilitatea dasatinib este dependentă de pH. La subiecţii sănătoşi, utilizarea concomitentă a hidroxidului de aluminiu/hidroxidului de magneziu cu dasatinib a redus ASC a dozei unice de dasatinib cu 55% şi Cmax cu 58%. Totuşi, când antiacidele au fost administrate cu 2 ore înainte de doza unică de dasatinib, nu s-au observat modificări semnificative ale concentraţiei sau expunerii dasatinib. Astfel, antiacidele pot fi administrate cu cel puţin 2 ore înainte sau cu 2 ore după dasatinib (vezi pct. 4.4). Substanţe active cărora dasatinib le poate modifica concentraţiile plasmatice Utilizarea concomitentă a dasatinib şi a unui substrat CYP3A4 poate creşte expunerea la substratul CYP3A4. Într-un studiu la subiecţi sănătoşi, o doză unică de 100 mg dasatinib a crescut ASC şi expunerea Cmax la simvastatin, un substrat CYP3A4 cunoscut, cu 20 şi, respectiv 37%. Nu poate fi exclus că efectul este mai mare după doze multiple de dasatinib. Aşadar, substraturile CYP3A4 cunoscute cu indice terapeutic îngust (de exemplu astemizol, terfenadină, cisapridă, pimozidă, chinidină, bepridil sau alcaloizi din ergot [ergotamină, dihidroergotamină]) trebuie administrate cu precauţie la pacienţii trataţi cu dasatinib (vezi pct. 4.4). Datele in vitro indică un potenţial risc de interacţiune cu substraturile CYP2C8, cum ar fi glitazonele. Copii şi adolescenţi Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

Femeile cu potențial fertil/contracepția la bărbați și femei Atât la bărbații activi sexual cât și la femeile cu potențial fertil este necesară utilizarea de măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului. Sarcina Pe baza experienţei la om, dasatinib este suspicionat că determină malformaţii congenitale care includ defecte de tub neural şi efecte farmacologice dăunătoare la făt dacă este administrat în timpul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Dasatinib Krka nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii impune tratament cu dasatinib. Dacă Dasatinib Krka este utilizat în timpul sarcinii, pacienta trebuie informată despre riscul posibil la făt. Alăptarea Există informaţii insuficiente/limitate cu privire la excreţia dasatinib în laptele matern la om sau animale. Datele fizico-chimice şi farmacodinamice/toxicologice disponibile pentru dasatinib sugerează excreţia în laptele matern, iar un risc la sugarul alăptat nu poate fi exclus. Alăptarea trebuie oprită în timpul tratamentului cu Dasatinib Krka. Fertilitatea În studiile la animale, fertilitatea la şobolani masculi şi femele nu a fost afectată de tratamentul cu dasatinib (vezi pct. 5.3). Medicii şi clinicile medicale trebuie să consilieze pacienţii bărbați în mod adecvat vârstei pentru efecte posibile ale Dasatinib Krka asupra fertilităţii, iar această consiliere poate include recomandarea de conservare a materialului seminal.