RCP · DARUNAVIR TEVA 800 mg

Terapia trebuie iniţiată de un specialist din domeniul sănătăţii cu experienţă în abordarea terapeutică a infecţiei cu HIV. După iniţierea terapiei cu Darunavir Teva, pacienţii trebuie informaţi să nu modifice doza, forma de dozare sau să întrerupă tratamentul fără a discuta cu specialiştii lor din domeniul sănătăţii.

Profilul de interacțiune al darunavir depinde de faptul dacă ritonavir sau cobicistat este utilizat ca potențator farmacocinetic. Prin urmare, darunavir poate avea contraindicații și recomandări diferite pentru medicamentele administrate concomitent, în funcție de potențatorul utilizat, ritonavir sau cobicistat (vezi pct. 4.3, 4.4 și 4.5).

Doze

Darunavir Teva trebuie administrat întotdeauna pe cale orală cu cobicistat sau cu o doză mică de ritonavir, ca potenţator farmacocinetic, şi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.

Prin urmare, înainte de iniţierea tratamentului cu Darunavir Teva, trebuie citit Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru cobicistat sau ritonavir. Cobicistat nu este indicat pentru utilizarea în scheme de tratament de două ori pe zi sau pentru utilizare la copii și adolesecenți cu vârsta sub 12 ani și cu greutate mai mică de 40 kg.

Alte forme farmaceutice/concentrații pot fi mai adecvate pentru administrarea în cazul copiilor și adolescenților sau în cazul pacienților cu probleme de înghițire a comprimatelor de darunavir.

Pacienţi adulţi netrataţi anterior cu TAR

Doza recomandată este de 800 mg o dată pe zi, administrată în asociere cu cobicistat 150 mg o dată pe zi sau cu ritonavir 100 mg o dată pe zi şi cu alimente. Darunavir Teva 800 mg comprimate filmate poate fi utilizat pentru schema terapeutică cu 800 mg o dată pe zi.

Pacienţi adulţi trataţi anterior cu TAR

Schemele de administrare recomandate sunt următoarele:

• La pacienţii adulţi trataţi anterior cu TAR, fără mutații asociate cu rezistență la darunavir (DRVRAMs)* și care au concentrații plasmatice de ARN HIV-1 < 100000 copii/ml și numărul celulelor CD4+ ≥ 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.1) poate fi utilizată o schemă de tratament cu doza de 800 mg, administrată o dată pe zi împreună cu cobicistat 150 mg o dată pe zi sau cu ritonavir 100 mg o dată pe zi, utilizate împreună cu alimente. Darunavir Teva 800 mg comprimate filmate poate fi utilizat pentru schema terapeutică cu 800 mg o dată pe zi.

• La toți ceilalți pacienți tratați anterior cu TAR sau dacă nu este disponibilă testarea genotipului HIV-1, doza recomandată este de 600 mg, de două ori pe zi, administrată împreună cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi, utilizate împreună cu alimente. Vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru alte concentrații de darunavir comprimate.

* RAM-DRV: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V și L89V

Copii și adolescenți care nu au fost tratați anterior cu TAR (cu vârsta cuprinsă între 3 și 17 ani și cu greutate corporală de cel puțin 40 kg)

Doza recomandată este de 800 mg, o dată pe zi, concomitent cu ritonavir 100 mg o dată pe zi, administrate împreună cu alimente sau 800 mg o dată pe zi în asociere cu cobicistat 150 mg administrat o dată pe zi și împreună cu alimente (la pacienții adolescenți cu vârsta de 12 ani sau peste). Comprimatele de Darunavir 800 mg pot fi utilizate pentru crearea regimului de tratament de 800 mg o dată pe zi. Doza de cobicistat care poate fi administrată concomitent cu darunavir la copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 12 ani nu a fost stabilită.

Copii și adolescenți care au fost tratați anterior cu TAR (cu vârsta cuprinsă între 3 și 17 ani și cu greutate corporală de cel puțint 40 kg)

Doza de cobicistat care poate fi administrată concomitent cu darunavir la copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 12 ani nu a fost stabilită.

Schemele de administrare recomandate sunt următoarele:

• La pacienţii trataţi anterior cu TAR fără DRV-RAMs* și care au concentrații plasmatice de 106/lARN HIV-1 < 100.000 copii/ml și numărul celulelor CD4+ ≥ 100 celule x (vezi pct. 4.1) poate fi utilizată o schema de tratament cu doza de 800 mg, administrată o dată pe zi concomitent cu ritonavir 100 mg o dată pe zi, utilizate împreună cu alimente sau 800 mg o dată pe zi în asociere cu cobicistat 150 mg administrat o dată pe zi și împreună cu alimente (la pacienții adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste). Darunavir Teva 800 mg comprimate poate fi utilizat pentru a obține schema terapeutică cu doza de 800 mg o dată pe zi. Doza de cobicistat care trebuie utilizată concomitent cu Darunavir Teva la copiii cu vârsta sub 12 ani nu a fost stabilită.

• La toți ceilalți pacienți tratați anterior cu TAR sau dacă nu este disponibilă testarea genotipului HIV-1, doza recomandată este descrisă în Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru alte concentrații de darunavir comprimate.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V și L89V

Recomandare cu privire la dozele omise

Dacă a fost omisă o doză zilnică de Darunavir Teva și/sau cobicistat sau ritonavir în interval de 12 ore de la momentul la care era administrată în mod obișnuit, pacienții trebuie instruiți să ia doza prescrisă de Darunavir Teva și cobicistat sau ritonavir împreună cu alimente, cât mai repede posibil. Dacă omisiunea a fost remarcată mai târziu de 12 ore de la momentul administrării obişnuite, doza omisă nu trebuie luată şi pacientul trebuie să se rezume la schema de tratament obişnuită.

Această recomandare are la bază timpul de înjumătăţire plasmatică al darunavir în prezența cobicistat sau ritonavir și intervalul recomandat între doze de aproximativ 24 ore.

În cazul în care pacientul vomită în interval de 4 ore de la administrarea medicamentului, trebuie administrată în cel mai scurt timp o altă doză de Darunavir Teva 800 mg concomitent cu cobicistat sau ritonavir și împreună cu alimente. În cazul în care pacientul vomită la mai mult de 4 ore după administrarea medicamentului, pacientul nu trebuie să ia o altă doză de Darunavir Teva 800 mg concomitent cu cobicistat sau ritonavir până la momentul utilizării dozei următoare, conform planificării.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

La acest grup de pacienţi sunt disponibile informaţii limitate şi, prin urmare, darunavir trebuie utilizat cu prudență la această grupă de vârstă (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Insuficienţă hepatică

Darunavir este metabolizat de sistemul hepatic. Nu este recomandată nicio ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Clasa A în clasificarea Child-Pugh) sau moderată (Clasa B în clasificarea Child-Pugh), cu toate acestea, darunavir trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Insuficienţa hepatică severă ar putea determina creşterea expunerii la darunavir şi o alterare a profilului de siguranţă al acestuia. Din această cauză, darunavir nu trebuie utilizat la bolnavii cu insuficienţă hepatică severă (Clasa C în clasificarea Child-Pugh) (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozelor de darunavir/ritonavir la pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 4.4 și 5.2). Cobicistat nu a fost studiat la pacienții care efectuează ședințe de hemodializă și, prin urmare, nu se poate face o recomandare cu privire la utilizarea darunavir/cobicistat la acești pacienți.

Cobicistat inhibă secreția tubulară a creatininei și poate duce la creșteri modeste ale creatininei serice și scăderi modeste ale clearance-ului creatininei. Prin urmare, utilizarea clearance-ului creatininei pentru estimarea capacității de eliminare renală, poate induce în eroare. Prin urmare, tratamentul cu cobicistat, ca potențator farmacocinetic al darunavir, nu trebuie inițiat la pacienți cu clearance al creatininei mai mic de 70 ml/min, în cazul în care orice medicament administrat concomitent necesită ajustarea dozei în funcție de clearance-ul creatininei, de exemplu: emtricitabină, lamivudină, tenofovir disoproxil (fumarat, fosfat sau succinat) sau adefovir dipovoxil.

Pentru informații despre cobicistat, citiți Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru acesta.

Copii și adolescenți

Darunavir nu trebuie utilizat la copii

- cu vârsta sub 3 ani din motive de siguranţă (vezi pct. 4.4 şi 5.3), sau

- cu greutatea corporală sub 15 kg, deoarece doza pentru această categorie nu a fost stabilită la un număr suficient de pacienţi (vezi pct. 5.1).

Darunavir administrat concomitent cu cobicistat nu trebuie utilizat în cazul copiilor cu vârsta între 3 și 11 ani, cu greutatea < 40 kg, întrucât nu a fost stabilită doza de cobicistat adecvată pentru această grupă de copii (vezi pct. 4.4 și 5.3).

Darunavir Teva 800 mg comprimate nu sunt recomandate pentru această categorie de pacienţi. Sunt disponibile alte formulari farmaceutice, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru alte concentrații de darunavir comprimate.

Sarcină şi postpartum

Nu este necesară ajustarea dozei pentru darunavir/ritonavir în timpul sarcinii și postpartum. Darunavir/ritonavir trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial (vezi pct. 4.4, 4.6 și 5.2).

Tratamentul cu darunavir/cobicistat 800 /150 mg în timpul sarcinii duce la expunere redusă la darunavir vezi pct. 4.4. și 5.2). Prin urmare, tratamentul cu darunavir/cobicistat nu trebuie inițiat în timpul sarcinii, iar în cazul femeilor care ramân gravide în timpul tratamentului cu darunavir/cobicistat, tratamentul trebuie schimbat cu un regim alternativ (vezi pct. 4.4 și 4.6). Darunavir/ritonavir poate fi luat în considerare ca o alternativă.

Mod de administrare

Pacienţii trebuie instruiţi să își administreze Darunavir Teva concomitent cu cobicistat sau ritonavir în doză mică în decurs de 30 minute după masă. Tipul de alimente nu afectează expunerea la darunavir (vezi pct. 4.4, 4.5 şi 5.2).

Profilul de interacțiune al darunavir poate diferi în funcție de utilizarea ritonavir sau cobicistat ca potenţator farmacocinetic. Prin urmare, recomandările privind utilizarea concomitentă a darunavir şi a altor medicamente pot varia în funcţie de utilizarea ca potenţator farmacocinetic pentru darunavir a ritonavir sau cobicistat (vezi pct. 4.3 şi 4.4); de asemenea, este necesară prudenţă pe durata primei perioade a tratamentului, în cazul în care se înlocuieşte ritonavir cu cobicistat ca potenţator farmacocinetic (vezi pct. 4.4). Medicamente care afectează expunerea la darunavir (ritonavir ca potențator farmacocinetic) Darunavir şi ritonavir sunt metabolizate de CYP3A. Ar fi de aşteptat ca medicamentele care au efect inductor asupra CYP3A să mărească clearance-ul darunavirului şi ritonavirului, având ca rezultat concentraţii plasmatice mai mici de darunavir şi ritonavir, cu tendință de pierdere a efectului terapeutic și posibila dezvoltare a rezistenței (vezi pct. 4.3 și 4.4). Inductorii CYP3A sunt contraindicați și includ rifampicina, sunătoarea și lopinavir. Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir, precum şi de alte medicamente care inhibă CYP3A poate să scadă clearance-ul darunavirului şi ritonavirului şi poate determina concentraţii plasmatice crescute de darunavir şi ritonavir. Nu se recomandă și este necesară precauția la administrarea concomitentă cu inhibitori puternici CYP3A4, aceste interacțiuni sunt descrise în tabelul de interacțiuni medicamentoase de mai jos (de exemplu: indinavir, antifungice din clasa azolilor cum este clotrimazol). Medicamente care influenţează expunerea la darunavir (cobicistat ca potenţator farmacocinetic) Darunavir și cobicistat sunt metabolizate de către CYP3A, iar administrarea concomitentă cu inductori ai CYP3A poate duce la expunere plasmatică subterapeutică la darunavir. Darunavir potenţat cu cobicistat este mai sensibil la prezenţa efectului de inducţie la nivelul CYP3A, decât darunavir potenţat cu ritonavir: administrarea concomitentă a darunavir/cobicistat cu medicamente care sunt inductori puternici ai CYP3A (de exemplu sunătoare, rifampicină, carbamazepină, fenobarbital şi fenitoină) este contraindicată (vezi pct. 4.3). Nu este recomandată administrarea concomitentă a darunavir/cobicistat cu inductori slabi până la moderaţi ai CYP3A (de exemplu efavirenz, etravirină, nevirapină, fluticazonă şi bosentan) (vezi tabelul de interacţiuni prezentat mai jos). În ceea ce priveşte administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4, se aplică aceleaşi recomandări, indiferent dacă se utilizează ritonavir sau cobicistat pentru potenţarea darunavir (vezi pct. de mai sus). Medicamente care pot fi influenţate de administrarea darunavir potenţat cu ritonavir Darunavir și ritonavir sunt inhibitori ai CYP3A, CYP2D6 și P-gp. Administrarea concomitentă de darunavir/ritonavir cu medicamente metabolizate în principal de CYP3A şi/sau CYP2D6 sau transportate de P-gp poate determina expunere sistemică crescută la astfel de medicamente, poate mări sau prelungi efectul lor terapeutic şi poate agrava sau crește incidența reacţiilor adverse. Darunavir administrat împreună cu o doză mică de ritonavir nu trebuie utilizat concomitent cu medicamente al căror clearance depinde în foarte mare măsură de CYP3A şi pentru care expunerea sistemică crescută este asociată cu evenimente grave şi/sau cu potenţial de a pune viaţa în pericol (indice terapeutic îngust) (vezi pct. 4.3). Darunavir potențat în administrare concomitentă cu medicamente care au metaboliți activi formați cu CYP3A poate determina reducerea concentrațiilor plasmatice ale acestor metaboliți activi, ceea ce este poate duce la o potenţare a piederii efectului terapeutic (vezi tabelul de Interacțiuni medicamentoase de mai jos). Efectul de potenţare farmacocinetică globală al ritonavirului a fost o creştere de aproximativ 14 ori a expunerii sistemice la darunavir când o doză unică de 600 mg darunavir a fost administrată oral în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi. Prin urmare, darunavir trebuie utilizat numai în asociere cu un potenţator farmacocinetic (vezi pct. 4.4. și 5.2). Un studiu clinic efectuat cu o combinaţie de medicamente care sunt metabolizate de citocromii CYP2C9, CYP2C19 şi CYP2D6 a demonstrat o stimulare a activităţii citocromilor CYP2C9 şi CYP2C19 şi o inhibare a activităţii CYP2D6 în prezenţa darunavir/ritonavir, ce poate fi atribuită prezenţei unei doze mici de ritonavir. Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir cu medicamente care sunt metabolizate în principal de CYP2D6 (de exemplu flecainidă, propafenonă, metoprolol) poate determina concentraţii plasmatice crescute ale acestor medicamente, fapt ce le poate creşte sau prelungi efectul terapeutic şi poate agrava sau crește incidența reacţiilor adverse. Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir şi de medicamente metabolizate în principal de CYP2C9 (de exemplu warfarină) şi de CYP2C19 (de exemplu metadonă) poate avea ca rezultat o expunere sistemică scăzută la aceste medicamente, ce poate reduce sau scurta efectul lor terapeutic. Cu toate că efectul asupra CYP2C8 a fost studiat numai in vitro, administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir şi de medicamente metabolizate în principal de CYP2C8 (de exemplu paclitaxel, rosiglitazonă, rapaglinidă) poate avea ca rezultat o expunere sistemică scăzută la astfel de medicamente, ce poate reduce sau scurta efectul lor terapeutic. Ritonavir inhibă glicoproteina-P, OATP1B1 şi OATP1B3, care au rol de transportor, şi administrarea concomitentă cu substraturi ale acestora poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor substanţe (de exemplu dabigatran etexilat, digoxină, statine şi bosentan; vezi tabelul de interacţiuni medicamentoase prezentat mai jos). Medicamente care pot fi influenţate de darunavir potenţat cu cobicistat Recomandările privind administrarea darunavir potenţat cu ritonavir se aplică şi pentru darunavir potenţat cu cobicistat în ceea ce priveşte substraturile CYP3A4, CYP2D6, glicoproteina-P, OATP1B1 şi OATP1B3 (vezi contraindicaţiile şi recomandările prezentate la pct. anterior). Cobicistat 150 mg administrat cu darunavir 800 mg o dată pe zi potenţează parametrii farmacocinetici ai darunavirului în manieră comparabilă ritonavirului (vezi pct. 5.2). Spre deosebire de ritonavir, cobicistat nu are efect inductor asupra CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 sau UGT1A1. Pentru informaţii suplimentare privind cobicistat, citiți Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru cobicistat. Tabel de interacţiuni Studii privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi. Câteva studii de interacţiune (indicate prin # în tabelul de mai jos) au fost efectuate cu doze de darunavir mai mici decât cele recomandate sau cu scheme terapeutice diferite (vezi pct. 4.2. Doze şi mod de administrare). Ca urmare, efectele asupra medicamentelor administrate concomitent pot fi subestimate şi se poate indica monitorizarea clinică a siguranţei în administrare. Profilul de interacțiune al darunavir poate diferi în funcție de utilizarea ritonavir sau cobicistat ca potenţator farmacocinetic. Astfel, pot exista recomandări diferite privind utilizarea concomitentă a darunavir şi a altor medicamente, în funcţie de potenţarea cu ritonavir sau cobicistat. Niciunul dintre studiile privind interacţiunile prezentate în tabel nu au fost efectuate cu darunavir potenţat cu cobicistat. Sunt valabile aceleaşi recomandări, dacă nu se indică în mod specific. Pentru informaţii suplimentare privind cobicistat, citiți Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru cobicistat. În tabelul de mai jos sunt enumerate interacţiuni între darunavir/ritonavir şi medicamente antiretrovirale şi non-antiretrovirale. Sensul săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic este fundamentat pe intervalul de încredere de 90% al mediei geometrice fiind în interiorul (↔), sub (↓) sau deasupra (↑) intervalului de valori de 80-125% (nedeterminate prin “ND”). În tabelul de mai jos, când recomandările diferă, se specifică potenţatorul farmacocinetic. Când recomandarea este identică pentru darunavir administrat concomitent cu ritonavir în doză mica sau cobicistat, este folosit termenul “darunavir potențat”. Lista de mai jos a exemplelor de interacțiuni medicamentoase nu este exhaustivă și, prin urmare, trebuie citite informațiile fiecărui medicament administrat concomitent cu darunavir, pentru detalii legate de calea de metabolizare, căile de interacțiune medicamentoasă, riscurile potențiale și acțiunile specifice care trebuie urmate din perspectiva administrării concomitente. INTERACŢIUNI ŞI DOZE RECOMANDATE ÎN CAZUL ADMINISTRĂRII ÎN ASOCIERE CU ALTE MEDICAMENTE Exemple de medicamente clasificate după aria terapeutică Interacţiunea Modificarea mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă MEDICAMENTE ANTIRETROVIRALE ÎN HIV Inhibitori ai transferului catenar al integrazei Dolutegravir dolutegravir ASC ↓ 22% dolutegravir C24h 38% dolutegravir Cmax ↓ 11% darunavir ↔* * utilizând comparaţii între studii încrucişate şi date farmacocinetice istorice Darunavir potențat poate fi administrat concomitent cu dolutegravir, fără ajustări ale dozei. Raltegravir Unele studii clinice sugerează că raltegravir poate determina o scădere moderată a concentraţiei plasmatice a darunavir. În prezent, efectul raltegravir asupra concentraţiei plasmatice a darunavir nu pare a fi relevant din punct de vedere clinic. Darunavir potențat şi raltegravir pot fi utilizate fără ajustări ale dozei. Inhibitori nucleo(z/t)idici de reverstranscriptază (INRT) Didanozină 400 mg o dată pe zi didanozină ASC ↓ 9% didanozină Cmin ND didanozină Cmax ↓ 16% darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔ Darunavir potențat poate fi utilizat concomitent cu didanozină, fără ajustări ale dozei. Didanozina trebuie administrată pe stomacul gol, astfel trebuie administrată cu 1 oră înainte de sau cu 2 ore după administrarea darunavir potențat, împreună cu alimente. Tenofovir disoproxil 245 mg o dată pe zi tenofovir ASC ↑ 22% tenofovir Cmin ↑ 37% tenofovir Cmax ↑ 24% # darunavir ASC ↑ 21% # darunavir Cmin ↑ 24% # darunavir Cmax ↑ 16% (↑ tenofovir din cauza efectului asupra transportului MDR-1 în tubii renali) Monitorizarea funcţiei renale poate fi indicată când darunavir potențat este administrat în asociere cu tenofovir disoproxil, în special la pacienţi cu boli subiacente sistemice sau renale, sau la pacienţi care utilizează medicamente nefrotoxice. Darunavir administrat concomitent cu cobicistat scade clearance-ul creatininei. Citiți pct. 4.4 dacă ajustarea dozei de tenofovir disoproxil se face în funcţie de clearance-ul creatininei. Emitricitabină/tenofovir alafenamidă Tenofovir alafenamidă ↔ Tenofovir ↑ Doza recomandată de emitricitabină/tenofovir alafenamidă este 200/10 mg o dată pe zi atunci când este utilizată împreună cu darunavir potențat. Abacavir Emtricitabină Lamivudină Stavudină Zidovudină Nestudiată. Pe baza diferitelor căi de eliminare a altor INRT, zidovudina, emtricitabina, stavudina, lamivudina, care sunt excretate în principal pe cale renală, şi abacavirul, pentru care metabolizarea nu este mediată de către CYP450, nu sunt de anticipat niciun fel de interacţiuni pentru aceste substanţe active şi darunavir potențat. Darunavir potențat poate fi uilizat împreună cu aceste INRT, fără a fi necesară ajustarea dozei. Darunavir administrat concomitent cu cobicistat scade clearance-ul creatininei. Citiți pct. 4.4 dacă ajustarea dozei de emtricitabină sau lamivudină se face în funcţie de clearance-ul creatininei. Inhibitori non-nucleo(z/t)idici de reverstranscriptază (INNRT) Efavirenz 600 mg o dată pe zi efavirenz ASC ↑ 21% efavirenz Cmin ↑ 17% efavirenz Cmax ↑ 15% # darunavir ASC ↓ 13% # darunavir Cmin ↓ 31% # darunavir Cmax ↓ 15% (↑ efavirenz din cauza inhibării CYP3A) (↓ darunavir din cauza inducţiei CYP3A) Monitorizarea clinică pentru toxicitatea asupra sistemului nervos central asociată cu expunerea crescută la efavirenz poate fi indicată când darunavir, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, este administrat în asociere cu efavirenz. Efavirenz în asociere cu darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi poate determina Cmin suboptime de darunavir. Dacă efavirenz se utilizează în asociere cu darunavir/ritonavir, trebuie utilizat darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4). Nu se recomandă administrarea concomitentă cu darunavir administrat împreună cu cobicistat (vezi pct. 4.4). Etravirină 100 mg de două ori pe zi etravirină ASC ↓ 37% etravirină Cmin ↓ 49% etravirină Cmax ↓ 32% darunavir ASC ↑ 15% darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔ Darunavir administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, poate fi administrat concomitent cu etravirină 200 mg de două ori pe zi, fără ajustări ale dozei. Nu se recomandă administrarea concomitentă cu darunavir administrat împreună cu cobicistat (vezi pct. 4.4). Nevirapină 200 mg de două ori pe zi nevirapină ASC ↑ 27% nevirapină Cmin ↑ 47% nevirapină Cmax ↑ 18% # darunavir: concentraţiile au fost în concordanţă cu datele obţinute anterior. (↑ nevirapină din cauza inhibării CYP3A) Darunavir, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, cu nevirapină poate fi utilizat fără ajustări ale dozei. Nu se recomandă administrarea concomitentă cu darunavir administrat împreună cu cobicistat (vezi pct. 4.4). Rilpivirină 150 mg o dată pe zi rilpivirină ASC ↑ 130% rilpivirină Cmin ↑ 178% rilpivirină Cmax ↑ 79% darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax ↔ Darunavir potențat poate fi utilizat concomitent cu rilpivirină, fără ajustări ale dozei. Inhibitori de protează HIV (IP) - fără administrare suplimentară concomitentă cu o doză mică de ritonavir)† Atazanavir 300 mg o dată pe zi atazanavir ASC ↔ atazanavir Cmin ↑ 52% atazanavir Cmax ↓ 11% # darunavir ASC ↔ # darunavir Cmin ↔ # darunavir Cmax ↔ Atazanavir: comparaţie între atazanavir/ritonavir 300/100 mg o dată pe zi faţă de atazanavir 300 mg o dată pe zi în asociere cu darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi. Darunavir: comparaţie între darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi faţă de darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi în asociere cu atazanavir 300 mg o dată pe zi. Darunavir, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir şi atazanavir poate fi utilizat fără ajustări ale dozei. Darunavir administrat împreună cu cobicistat nu trebuie utilizat în asociere cu alt medicament antiretroviral care necesită potenţare farmacocinetică prin intermediul administrării concomitente cu un inhibitor al CYP3A4 (vezi pct. 4.5). Indinavir 800 mg de două ori pe zi indinavir ASC ↑ 23% indinavir Cmin ↑ 125% indinavir Cmax ↔ # darunavir ASC ↑ 24% # darunavir Cmin ↑ 44% # darunavir Cmax ↑ 11% Indinavir: comparaţie între indinavir/ritonavir 800/100 mg de două ori pe zi faţă de indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg de două ori pe zi. Darunavir: comparaţie între darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi faţă de darunavir/ritonavir 400/100 mg în asociere cu indinavir 800 mg de două ori pe zi. Când este utilizat în asociere cu darunavir, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, poate fi necesară ajustarea dozei de indinavir de la 800 mg de două ori pe zi la 600 mg de două ori pe zi, în caz de intoleranţă. Darunavir administrat împreună cu cobicistat nu trebuie utilizat în asociere cu alt medicament antiretroviral care necesită potenţare farmacocinetică prin intermediul administrării concomitente cu un inhibitor al CYP3A4 (vezi pct. 4.5). Saquinavir 1000 mg de două ori pe zi # darunavir ASC ↓ 26% # darunavir Cmin ↓ 42% # darunavir Cmax ↓ 17% saquinavir ASC ↓ 6% saquinavir Cmin ↓ 18% saquinavir Cmax ↓ 6% Saquinavir: comparaţie între saquinavir/ritonavir 1000/100 mg de două ori pe zi faţă de saquinavir/darunavir/ritonavir 1000/400/100 mg de două ori pe zi. Darunavir: comparaţie între darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi faţă de darunavir/ritonavir 400/100 mg în asociere cu saquinavir 1000 mg de două ori pe zi. Nu este recomandată asocierea darunavir, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, cu saquinavir. Darunavir administrat împreună cu cobicistat nu trebuie utilizat în asociere cu alt medicament antiretroviral care necesită potenţare farmacocinetică prin intermediul administrării concomitente cu un inhibitor al CYP3A4 (vezi pct. 4.5). Inhibitori de protează HIV (IP) - cu administrare concomitentă de doză mică de ritonavir)† Lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi Lopinavir/ritonavir 533/133,3 mg de două ori pe zi lopinavir ASC ↑ 9% lopinavir Cmin ↑ 23% lopinavir Cmax ↓ 2% darunavir ASC ↓ 38%‡ darunavir Cmin ↓ 51%‡ darunavir Cmax ↓ 21%‡ lopinavir ASC ↔ lopinavir Cmin ↑ 13% lopinavir Cmax ↑ 11% darunavir ASC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21% ‡ pe baza valorilor non-normalizate cu doza Din cauza unei reduceri a expunerii (ASC) la darunavir cu 40%, nu s-au stabilit dozele adecvate ale asocierii. Prin urmare, este contraindicată asocierea între darunavir potențat și combinația medicamentoasă lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.3). ANTAGONIŞTI AI RECEPTORULUI CCR5 Maraviroc 150 mg de două ori pe zi maraviroc ASC ↑ 305% maraviroc Cmin ND maraviroc Cmax ↑ 129% Concentraţiile de darunavir/ritonavir au fost în concordanţă cu datele obţinute anterior. Doza de maraviroc trebuie să fie 150 mg de două ori pe zi când este administrat concomitent cu darunavir potențat. ANTAGONIȘTI AI RECEPTORILOR ADRENERGICI α1 Alfuzosin Pe baza considerentelor teoretice, este de așteptat ca darunavir să crească concentrațiile plasmatice de alfuzosin (inhibare CYP3A). Este contraindicată asocierea de darunavir potențat și alfuzosin (vezi pct. 4.3) ANESTEZICE Alfentanil Nestudiată. Metabolizarea alfentanil este mediată prin intermediul CYP3A, şi prin urmare poate fi inhibată de către darunavir potențat. Utilizarea concomitentă cu darunavir potențat, poate necesita scăderea dozei de alfentanil şi necesită monitorizare pentru apariţia riscului de deprimare respiratorie prelungită sau întârziată. ANTIANGINOASE/ANTIARITMICE Disopiramidă Flecainidă Lidocaină (administrată sistemic) Mexiletină Propafenonă Amiodaronă Bepridil Dronedaronă Ivabradină Quinidină Ranolazină Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir potențat să crească concentraţiile plasmatice ale acestor antiaritmice. (inhibarea CYP3A și/sau CYP2D6) Este necesară prudenţă şi dacă este posibil se recomandă monitorizarea concentraţiei terapeutice a acestor antiaritmice în cazul administrării concomitent cu darunavir potențat. Este contraindicată administrarea concomitentă a darunavir potențat cu bepridil, dronedaronă, ivabradină, quinidină, sau ranolazină (vezi pct. 4.3). Digoxină 0,4 mg doză unică digoxină ASC ↑ 61% digoxină Cmin ND digoxină Cmax ↑ 29% (↑ digoxină probabil din cauza inhibării P- gp) Dat fiind că digoxina are un indice terapeutic îngust, este recomandat să fie prescrisă doza cea mai mică posibil de digoxină în caz că digoxina este administrată pacienţilor aflaţi în tratament cu darunavir potențat. Doza de digoxină trebuie să fie stabilită atent pentru a obţine efectul clinic dorit, în timp ce este evaluată starea clinică generală a subiectului. ANTIBIOTICE Claritromicină 500 mg de două ori pe zi claritromicină ASC ↑ 57% claritromicină Cmin ↑ 174% claritromicină Cmax ↑ 26% # darunavir ASC ↓ 13% # darunavir Cmin ↑ 1% # darunavir Cmax ↓ 17% Nu au fost detectabile concentraţiile metabolitului 14-OH-claritromicină când s-a asociat darunavir/ritonavir. (↑ claritromicină din cauza inhibării CYP3A şi a inhibării posibile a Pgp) Este necesară prudenţă în asocierea de claritromicină cu darunavir potențat. În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală trebuie citit Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru doza recomandată de claritromicină. ANTICOAGULANTE/INHIBITORI AI AGREGĂRII TROMBOCITARE Apixaban Edoxaban Rivaroxaban Nestudiată. Administrarea concomitentă de darunavir potențat cu aceste anticoagulante poate să crească concentraţiile plasmatice ale anticoagulantului, ceea ce poate duce la un risc crescut de sângerare. (inhibarea CYP3A şi/sau P-gp) Nu este recomandată utilizarea concomitentă de darunavir potențat cu aceste anticoagulante. Dabigatran Ticagrelor Clopidogrel Nestudiată. Administrarea concomitentă cu darunavir potențat poate duce la o creștere substanțială a expunerii la dabigatran și ticagrelor. Nestudiată. Administrarea concomitentă a clopidogrelului cu darunavir potenţat se așteaptă să scadă concentrația plasmatică a metabolitului activ al clopidogrelului, care poate reduce activitatea antiplachetară a clopidogrelului. Este contraindicată administrarea concomitentă a darunavir potențat cu dabigatran sau ticagrelor (vezi pct. 4.3) Nu este recomandată administrarea clopidogrel cu darunavir potențat. Este recomandată utilizarea altor antitrombotice care nu sunt afectate de inhibarea sau inducția CYP (de exemplu, prasugrel). Warfarină Nestudiată. În cazul administrării concomitente cu darunavir potențat, pot fi afectate concentraţiile plasmatice de warfarină. Raportul internaţional normalizat (INR) trebuie monitorizat atunci când warfarina este asociată cu darunavir potențat. ANTICONVULSIVANTE Fenobarbital Fenitoină Nestudiată. Fenobarbitalul şi fenitoina pot avea ca efect scăderea concentraţiilor plasmatice ale darunavirului si potențiatorului farmacocinetic. (inducţia enzimelor CYP450) Darunavir, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, nu trebuie utilizat în asociere cu aceste medicamente. Este contraindicată utilizarea concomitentă a acestor medicamente cu darunavir/cobicistat (vezi pct. 4.3). Carbamazepină 200 mg de două ori pe zi carbamazepina ASC ↑ 45% carbamazepina Cmin ↑ 54% carbamazepina Cmax ↑ 43% darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓ 15% darunavir Cmax ↔ Nu este recomandată nicio ajustare a dozei pentru darunavir/ritonavir. Dacă este necesar să se asocieze darunavir/ritonavir şi carbamazepină, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru potenţiale evenimente adverse legate de carbamazepină. Concentraţiile de carbamazepină trebuie monitorizate şi doza acesteia trebuie stabilită treptat pentru un răspuns adecvat. Pe baza acestor date, este posibil să fie necesară reducerea dozei de carbamazepină cu 25% până la 50% în prezenţa darunavir/ritonavir. Este contraindicată utilizarea carbamazepinei cu darunavir concomitent cu cobicistat (vezi pct. 4.3) Clonazepam Nestudiată. Darunavir potențat administrat concomitent cu clonazepam poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice ale clonazepam. (inhibarea CYP3A) Se recomandă monitorizarea clinică atunci când darunavir potențat este administrat concomitent cu clonazepam. ANTIDEPRESIVE Paroxetină 20 mg o dată pe zi Sertralină 50 mg o dată pe zi Amitriptilină Desipramină Imipramină Nortriptilină Trazodonă paroxetină ASC ↓ 39% paroxetină Cmin ↓ 37% paroxetină Cmax ↓ 36% # darunavir ASC ↔ # darunavir Cmin ↔ # darunavir Cmax ↔ sertralină ASC ↓ 49% sertralină Cmin ↓ 49% sertralină Cmax ↓ 44% # darunavir ASC ↔ # darunavir Cmin ↓ 6% # darunavir Cmax ↔ Spre deosebire de aceste date pentru darunavir/ritonavir, asocierea darunavir/cobicistat poate creşte concentraţiile plasmatice ale acestor antidepresive (inhibarea CYP2D6 şi/sau CYP3A). Utilizarea darunavir potenţat concomitent cu aceste antidepresive poate creşte concentraţiile antidepresivului. (inhibarea CYP2D6 şi/sau CYP3A) În cazul în care antidepresivele se administrează concomitent cu darunavir potențat, abordarea recomandată este titrarea dozei antidepresivului pe baza evaluării clinice a răspunsului antidepresiv. În plus, pacienţii care primesc o doză stabilă din aceste antidepresive şi care încep tratamentul cu darunavir potențat trebuie monitorizaţi pentru a observa răspunsul antidepresiv. În cazul administrării concomitente de darunavir potențat și aceste antidepresive, se recomandă monitorizare clinică şi poate fi necesară ajustarea dozei antidepresivului. ANTIDIABETICE Metformină Nestudiată. Pe baza considerentelor teoretice, se aşteaptă ca darunavir administrat împreună cu cobicistat să crească concentraţiile plasmatice ale metforminei. (inhibarea MATE1) La pacienţii tratați cu darunavir administrat împreună cu cobicistat este recomandată monitorizarea atentă a pacientului şi ajustarea dozei de metformină (nu se aplică pentru darunavir administrat împreună cu ritonavir). ANTIEMETICE Domperidonă Nestudiată. Este contraindicată administrarea concomitentă de domperidonă cu darunavir potențat. ANTIFUNGICE Voriconazol Nestudiată. Ritonavirul poate să scadă concentraţiile plasmatice ale voriconazolului. (inducţia enzimelor CYP450) Concentraţiile de voriconazol pot creşte sau scădea în cazul administrării concomitente cu darunavir administrat împreună cu cobicistat. (inhibarea enzimelor CYP450). Voriconazolul nu trebuie să fie administrat concomitent cu darunavir potențat, cu excepţia cazului în care evaluarea raportului risc/beneficiu justifică utilizarea voriconazolului. Fluconazol Isavuconazol Itraconazol Posaconazol Clotrimazol Nestudiată. Darunavir potențat poate creşte concentraţiile plasmatice ale antifungicelor, iar posaconazol, isavuconazol, itraconazol sau fluconazol pot creşte concentraţiile de darunavir. (inhibarea CYP3A și/sau P-gp) Nestudiată. Utilizarea sistemică concomitentă a clotrimazolului şi darunavirului potențat, poate creşte concentraţiile plasmatice ale darunavirului și/sau clotrimazolului. Darunavir ASC24ore ↑ 33% (pe baza modelului farmacocinetic al populației) Este necesară precauţie şi este recomandată monitorizarea clinică. Când este necesară administrarea concomitentă cu darunavir, doza zilnică de itraconazol nu trebuie să depășească 200 mg ANTIGUTOASE Colchicină Nestudiată. Utilizarea concomitentă de colchicină şi darunavir potențat, poate creşte expunerea la colchicină. (inhibarea CYP3A și/sau gp-P) La pacienţii cu funcţie renală şi hepatică normală este recomandată o scădere a dozei de colchicină sau o întrerupere a tratamentului cu colchicină dacă este necesară administrarea concomitentă de darunavir potențat. Pacienţilor cu insuficienţă renală sau hepatică le este contraindicată administrarea de colchicină concomitent cu darunavir potențat (vezi pct. 4.3 și 4.4). ANTIMALARICE Artemeter/ Lumefantrină 80/480 mg, 6 doze la 0, 8, 24, 36, 48, şi 60 de ore artemeter ASC ↓ 16% artemeter Cmin ↔ artemeter Cmax ↓ 18% dihidroartemisinină ASC ↓ 18% dihidroartemisinină Cmin ↔ dihidroartemisinină Cmax ↓ 18% lumefantrină ASC ↑ 175% lumefantrină Cmin ↑ 126% lumefantrină Cmax ↑ 65% darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓ 13% darunavir Cmax ↔ Asocierea dintre darunavir potențat și artemeter/lumefantrină se poate utiliza fără ajustarea dozelor; cu toate acestea, din cauza creşterii expunerii la lumefantrină, asocierea trebuie utilizată cu prudenţă. ANTIMICOBACTERIENE Rifampicină Rifapentină Nestudiată. Rifapentina şi rifampicina sunt inductori puternici ai activităţii CYP3A şi s-a demonstrat că determină o scădere marcată a concentraţiilor altor inhibitori de protează, ceea ce poate avea ca rezultat pierderea răspunsului virologic şi o dezvoltare a rezistenţei (inducţia enzimelor CYP450). În încercările de a depăşi expunerea scăzută prin creşterea dozei altor inhibitori de protează cu ritonavir, în cazul rifampicinei a fost observată creşterea frecvenţei de apariţie a reacţiilor hepatice. Asocierea de rifapentină şi darunavir potențat nu este recomandată. Administrarea concomitentă de rifampicină cu darunavir potențat este contraindicată (vezi pct. 4.3). Rifabutină 150 mg o dată la fiecare două zile rifabutina ASC** ↑ 55% rifabutina Cmin ** ↑ ND rifabutina Cmax ** ↔ darunavir ASC ↑ 53% darunavir Cmin ↑ 68% darunavir Cmax ↑ 39% ** suma părţilor active ale rifabutinei (medicamentul mamă + metabolitul 25-O-dezacetil) Studiul clinic de interacţiune medicamentoasă a demonstrat o expunere zilnică sistemică comparabilă pentru rifabutină între un tratament numai cu 300 mg o dată pe zi şi un tratament cu 150 mg o dată la fiecare două zile în asociere cu darunavir/ritonavir (600/100 mg de două ori pe zi), cu o creştere de aproape 10 ori a expunerii zilnice la metabolitul activ 25-O- dezacetilrifabutină. În plus, ASC a sumei părţilor active ale rifabutinei (medicamentul mamă + metabolitul 25-O-dezacetilrifabutină) a crescut de 1,6 ori, în timp ce Cmax a rămas comparabilă. Lipsesc datele de comparaţie cu o doză de referinţă de 150 mg o dată pe zi. (Rifabutina este un inductor şi un substrat pentru CYP3A.) O creştere a expunerii sistemice la darunavir a fost observată când darunavir administrat concomitent cu 100 mg ritonavir a fost administrat concomitent cu rifabutină (150 mg o dată la fiecare două zile). O reducere a dozei rifabutinei cu 75% din doza uzuală de 300 mg pe zi (adică rifabutină 150 mg o dată la fiecare două zile) şi monitorizarea atentă a evenimentelor adverse determinate de rifabutina este necesară la pacienţii cărora li se administrează această asociere. În cazul unor probleme de siguranţă, trebuie avute în vedere o creştere ulterioară a intervalului dintre dozele de rifabutină şi/sau monitorizarea concentraţiilor de rifabutină. Trebuie luate în considerare ghidurile oficiale privind tratamentul adecvat al tuberculozei la pacienţii infectaţi cu HIV. Pe baza profilului de siguranţă al darunavir/ritonavir, această creştere a expunerii la darunavir în prezenţa rifabutinei nu necesită ajustarea dozei pentru darunavir/ritonavir. Pe baza modelului farmacocinetic, această reducere de 75% a dozei este, de asemenea, aplicabilă dacă pacienţilor li se administrează rifabutină la alte doze decât 300 mg/zi. Nu este recomandată administrarea concomitentă de rifabutină cu darunavir administrat împreună cu cobicistat . ANTINEOPLAZICE Dasatinib Nilotinib Vinblastină Vincristină Everolimus Irinotecan Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir să crească concentraţiile plasmatice ale acestor antineoplazice. (inhibarea CYP3A) Concentraţiile acestor medicamente pot creşte în cazul administrării concomitente cu darunavir potențat ceea ce conduce la un potenţial de creştere a evenimentelor adverse asociate de obicei cu aceste medicamente. Se recomandă prudenţă la asocierea unuia dintre aceşti agenţi neoplazici şi darunavir potențat. Nu este recomandată utilizarea concomitentă de everolimus sau irinotecan cu darunavir potențat. ANTIPSIHOTICE/NEUROLEPTICE Quetiapină Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir potenţat să crească concentraţiile plasmatice ale acestor antipsihotice (inhibarea CYP3A) Administrarea concomitentă darunavir potențat şi quetiapină este contraindicată deoarece poate creşte toxicitatea quetiapinei. Concentraţii crescute de quetiapină pot duce la comă. (vezi pct. 4.3) Perfenazină Risperidonă Tioridazină Lurasidonă Pimozidă Sertindol Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir potențat să crească concentraţiile plasmatice ale acestor antipsihotice. (inhibarea CYP3A, CYP2D6 şi/sau P-gp) În cazul administrării concomitente cu darunavir potențat, poate fi necesară o reducere a dozei acestor medicamente. Este contraindicată administrarea de darunavir potențat concomitent cu lurasidonă, pimozidă sau sertindol (vezi pct. 4.3) β-BLOCANTE Carvedilol Metoprolol Timolol Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir potențat să crească concentraţiile plasmatice ale acestor β-blocante. (inhibarea CYP2D6) Este recomandată monitorizare clinică atunci când darunavir potențat se administrează concomitent cu β-blocante. Trebuie avută în vedere reducerea dozei β-blocantului. BLOCANTE ALE CANALELOR DE CALCIU Amlodipină Diltiazem Felodipină Nicardipină Nifedipină Verapamil Nestudiată. Se așteaptă ca darunavir potențat să crească concentraţiile plasmatice ale blocantelor canalelor de calciu. (inhibarea CYP3A şi/sau CYP2D6) Monitorizarea clinică a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse este recomandată când aceste medicamente sunt administrate concomitent cu darunavir potențat. CORTICOSTEROIZI Corticosteroizi metabolizați în principal de CYP3A (sunt incluse betametazonă, budesonid, fluticazonă, mometazonă, prednison, triamcinolon) Fluticazonă: Într-un studiu clinic, în care au fost administrate concomitent capsule de 100 mg ritonavir de două ori pe zi cu

50 μg propionat de fluticazonă intranazal

(de 4 ori pe zi) timp de 7 zile la subiecţi sănătoşi, concentraţiile plasmatice de propionat de fluticazonă au crescut semnificativ, în vreme ce valorile cortizolului endogen au scăzut cu aproximativ 86% (IÎ 90%, între 82-89%). Efecte mai mari pot fi anticipate la administrarea inhalatorie a fluticazonei. La pacienţii în tratament cu ritonavir şi fluticazonă administrată intranazal sau pe cale inhalatorie au fost raportate efecte corticosteroidiene sistemice, incluzând sindromul Cushing şi inhibarea corticosuprarenaliană. Nu se cunosc efectele unei expuneri sistemice mari la fluticazonă asupra concentraţiilor plasmatice de ritonavir. Alți corticosteroizi:interacțiune nestudiată. Concentrațiile plasmatice ale acestor medicamente pot crește la administrarea concomitentă de darunavir potențat, rezultând concentrații plasmatice reduse de cortisol. Administrarea concomitentă de darunavir potențat și corticosteroizi (toate căile de administrare) metabolizați de CYP3A poate crește riscul de apariție a efectelor sistemice care includ sindrom Cushing și supresia glandelor suprarenale. Administratrea concomitentă cu corticosteroizi metabolizați de CYP3A nu este recomandată, cu excepţia cazului în care beneficiul potenţial al pacientului depăşeşte riscul, situație în care pacienții trebuie monitorizați pentru efectele sistemice ale corticoizilor. Ar trebui luați în considerare, în special în cazul utilizării de lungă durată, corticosteroizi alternativi care sunt mai puțin dependenți de metabolizarea de către CYP3A, de exemplu beclometazonă. Dexametazonă (sistemic) Nestudiată. Dexametazona poate scădea concentraţiile plasmatice ale darunavirului. (inducţia CYP3A) Dexametazona administrată sistemic trebuie utilizată cu prudenţă atunci când este asociată cu darunavir potențat. ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR ENDOTELINEI Bosentan Nestudiat. Utilizarea concomitentă de bosentan şi darunavir potențat poate creşte concentraţiile plasmatice ale bosentanului. Se aşteaptă ca bosentan să scadă concentraţiile plasmatice ale darunavirului şi/sau ale potenţatorului său farmacocinetic. (inducţia CYP3A) Trebuie monitorizată tolerabilitatea pacienţilor la bosentan când se administrează concomitent cu darunavir şi o doză mică de ritonavir. Nu este recomandată administrarea de darunavir cu cobicistat concomitent cu bosentan. MEDICAMENTE ANTIVIRALE CU ACŢIUNE DIRECTĂ ÎN HEPATITA CU VIRUS C (HVC) Inhibitori de protează NS3-4A Elbasvir/grazoprevir Darunavir potențat poate crește expunerea la grazoprevir. (inhibare CYP3A și OATP1B) Este contraindicată administrarea concomitentă de darunavir potențat și elbasvir/grazoprevir (vezi pct 4.3) Glecaprevir/ pibrentasvir Pe baza considerentelor teoretice, darunavir potențat este posibil să crească expunerea la glecaprevir și pibrentasvir.(inhibarea P-gp, BCRP și/sau OATP1B1/3) Nu este recomandată administrarea concomitentă de darunavir potențat și glecaprevir/pibrentasvir . PRODUSE PE BAZĂ DE PLANTE Sunătoare (Hypericum perforatum) Nestudiată. Este de aşteptat ca sunătoarea să scadă concentraţiile plasmatice de darunavir sau ale potențatorilor săi farmacocinetici. (inducţia CYP450) Darunavir potențat nu trebuie utilizat concomitent cu medicamente care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) (vezi pct. 4.3). Dacă un pacient utilizează deja sunătoare, se întrerupe administrarea acesteia şi, dacă este posibil, se verifică valorile viremiei. Expunerea la darunavir (şi, de asemenea, expunerea la ritonavir) poate creşte la întreruperea administrării sunătoarei. Efectul inductor enzimatic poate persista cel puţin 2 săptămâni după încetarea tratamentului cu sunătoare. INHIBITORI AI HMG CO-A REDUCTAZEI Lovastatină Simvastatină Nestudiată. Lovastatina şi simvastatina, este de aşteptat să aibă concentraţii plasmatice semnificativ crescute când sunt administrate concomitent cu darunavir potențat (inhibarea CYP3A). Concentraţiile plasmatice crescute de lovastatină sau simvastatină pot cauza miopatie, inclusiv rabdomioliză. Prin urmare este contraindicată utilizarea concomitentă de darunavir potențat, în asociere cu lovastatină şi simvastatină (vezi pct. 4.3). Atorvastatină

10 mg o dată pe zi

atorvastatină ASC ↑ 3-4 ori atorvastatină Cmin ↑ ≈5,5-10 ori atorvastatină Cmax ↑ ≈2 ori # darunavir/ritonavir atorvastatină ASC ↑ 290%Ω atorvastatină Cmax ↑ 319%Ω atorvastatină Cmin NDΩ Ω cu darunavir/cobicistat 800/150 mg Când se doreşte administrarea atorvastatinei cu darunavir potențat, se recomandă iniţierea tratamentului cu o doză de 10 mg o dată pe zi. Creşterea treptată a dozei de atorvastatină poate fi ajustată după răspunsul clinic. Pravastatină

40 mg doză unică

pravastatină ASC ↑ 81%¶ pravastatină Cmin ND pravastatină Cmax ↑ 63% ¶ la un subgrup limitat de subiecţi a fost observată o creştere a expunerii de până la 5 ori. Când este necesară administrarea de pravastatină şi darunavir potențat, se recomandă iniţierea tratamentului cu cea mai mică doză posibilă de pravastatină şi creşterea treptată a acesteia până la efectul clinic dorit, concomitent cu monitorizarea pentru siguranţă. Rosuvastatină

10 mg o dată pe zi

rosuvastatină ASC ↑ 48%¶ rosuvastatină Cmax ↑ 144%¶ ¶ pe baza datelor existente cu darunavir/cobicistat rosuvastatină ASC ↑ 93%§ rosuvastatină Cmax ↑ 277%§ rosuvastatină Cmin ↑ ND § cu darunavir/cobicistat 800/150 mg Când este necesară administrarea de rosuvastatină şi darunavir potențat, se recomandă iniţierea tratamentului cu cea mai mică doză posibilă de rosuvastatină şi creşterea treptată a acesteia până la efectul clinic dorit, concomitent cu monitorizarea pentru siguranţă. ALȚI MODIFICATORI AI LIPIDELOR Lomitapidă Pe baza considerentelor teoretice, se așteaptă ca darunavir potențat să crească expunerea la lomitapidă atunci când sunt administrate concomitent (inhibarea CYP3A) Administrarea concomitentă este contraindicată (vezi pct. 4.3) ANTAGONIŞTII RECEPTORILOR H2 Ranitidină 150 mg de două ori pe zi # darunavir ASC ↔ # darunavir Cmin ↔ # darunavir Cmax ↔ Darunavir potențat poate fi administrat concomitent cu antagonişti ai receptorilor H2 fără ajustări ale dozei. IMUNOSUPRESOARE Ciclosporină Sirolimus Tacrolimus Everolimus Nestudiată. Expunerea la aceste imunosupresoare va fi mărită când acestea sunt administrate concomitent cu darunavir potențat (inhibarea CYP3A). În cazul administrării concomitente, este necesară monitorizarea terapeutică a imunosupresorului. Nu este recomandată utilizarea everolimus concomitent cu darunavir potențat. BETA-AGONIŞTI INHALATORI Salmeterol Nestudiat. Utilizarea concomitentă de salmeterol şi darunavir potențat, poate creşte concentraţiile plasmatice ale salmeterolului. Nu este recomandată utilizarea concomitentă a salmeterolului şi darunavir potențat. Asocierea cu salmeterol poate determina creşterea riscului de evenimente adverse cardiovasculare, care includ prelungirea intervalului QT, palpitaţii şi tahicardie sinusală. ANALGEZICE NARCOTICE / TRATAMENTUL DEPENDENŢEI DE OPIOIDE Metadonă Doza individuală variază între 55 mg şi 150 mg o dată pe zi R(-) metadonă ASC ↓ 16% R(-) metadonă Cmin ↓ 15% R(-) metadonă Cmax ↓ 24% Pe de altă parte, este de așteptat ca darunavir/cobicistat să crească concentrațiile plasmatice de metadonă (vezi RCP cobicistat) Nu este necesară o ajustare a dozei de metadonă la începutul administrării concomitente de darunavir potențat. Cu toate acestea, o doză mai mare de metadonă poate fi necesară când sunt administrate concomitent o perioadă mai lungă de timp. Prin urmare, se recomandă monitorizarea clinică, deoarece terapia de întreţinere poate necesita ajustări la unii pacienţi. Buprenorfină/naloxonă 8/2 mg–16/4 mg o dată pe zi buprenorfină ASC ↓ 11% buprenorfină Cmin ↔ buprenorfină Cmax ↓ 8% norbuprenorfină ASC ↑ 46% norbuprenorfină Cmin ↑ 71% norbuprenorfină Cmax ↑ 36% naloxonă ASC ↔ naloxonă Cmin ND naloxonă Cmax ↔ Importanţa clinică a accentuării parametrilor farmacocinetici ai norbuprenorfinei nu a fost stabilită. Este posibil ca ajustări ale dozei să nu fie necesare, la administrarea concomitentă cu darunavir potențat, dar se recomandă o monitorizare clinică atentă pentru semne de intoxicaţie cu opioizi. Fentanil Oxicodonă Tramadol Pe baza considerentelor teoretice, darunavir potențat poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice ale acestor analgezice (inhibarea CYP2D6 și/sau CYP3A) Se recomandă monitorizare clinică atunci când darunavir potențat este administrat concomitent cu aceste analgezice. CONTRACEPTIVE CU ESTROGEN Drospirenonă Etinilestradiol (3 mg/0,02 mg o dată pe zi) Etinilestradiol Noretindronă

35 μg/1 mg o dată pe zi

drospirenonă ASC ↑ 58%€ drospirenonă Cmin ND€ drospirenonă Cmax ↑ 15%€ etinilestradiol ASC ↓ 30%€ etinilestradiol Cmin ND€ etinilestradiol Cmax ↓ 14%€ € cu darunavir/cobicistat etinilestradiol ASC ↓ 44%β etinilestradiol Cmin ↓ 62%β etinilestradiol Cmax ↓ 32%β noretindronă ASC ↓ 14%β noretindronă Cmin ↓ 30%β noretindronă Cmax ↔ β cu darunavir/ritonavir Când darunavir este administrat concomitent cu un produs care conține drospirenonă, se recomandă monitorizare clinică datorită potențialei hiperpotasemii Măsuri contraceptive alternative sau suplimentare sunt recomandate când contraceptive pe bază de estrogen sunt administrate concomitent cu darunavir potențat. Pacientele care folosesc estrogen ca terapie de substituţie hormonală trebuie să fie monitorizate clinic pentru semne de insuficienţă estrogenică. ANTAGONIST OPIOID Naloxegol Nestudiată. Administrarea concomitentă a darunavir potențat și naloxegol este contraindicată. INHIBITORI AI FOSFODIESTERAZEI, TIPUL 5 (PDE-5) Pentru tratamentul disfuncţiei erectile Avanafil Sildenafil Tadalafil Vardenafil Într-un studiu de interacţiune # , a fost observată o expunere sistemică comparabilă la sidenafil în cazul administrării unice de 100 mg sildenafil şi administrării unice de 25 mg sildenafil administrate concomitent cu darunavir şi o doză mică de ritonavir. Este contraindicată asocierea de avanafil şi darunavir potențat (vezi pct. 4.3). Utilizarea concomitentă a altor inhibitori de PDE-5, pentru tratamentul disfuncţiei erectile, cu darunavir potențat trebuie efectuată cu prudenţă. Dacă este indicată utilizarea darunavir potențat, concomitent cu sildenafil, vardenafil sau tadalafil, se recomandă ca sildenafil în doză unică să nu depăşească 25 mg în

48 de ore, vardenafil în doză unică

să nu depăşească 2,5 mg în 72 ore sau tadalafil în doză unică să nu depăşească 10 mg în 72 ore. Pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare Sildenafil Tadalafil Nestudiat. Utilizarea concomitentă de sildenafil sau tadalafil, pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, şi darunavir potențat poate creşte concentraţiile plasmatice ale sildenafilului sau tadalafilului (inhibarea CYP3A) Pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare nu a fost stabilită o doză sigură şi eficace de sildenafil administrat concomitent cu darunavir potențat. Există un potenţial crescut de evenimente adverse asociate cu sildenafil (inclusiv tulburări de vedere, hipotensiune arterială, erecţie prelungită şi sincopă). Prin urmare, este contraindicată administrarea concomitentă de darunavir potențat şi sildenafil administrat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (vezi pct. 4.3). Pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, nu este recomandată administrarea concomitentă de tadalafil cu darunavir potențat. INHIBITORI AI POMPEI DE PROTONI Omeprazol 20 mg o dată pe zi # darunavir ASC ↔ # darunavir Cmin ↔ # darunavir Cmax ↔ Darunavir potențat poate fi administrat concomitent cu inhibitorii pompei de protoni fără ajustări ale dozei. SEDATIVE/HIPNOTICE Buspironă Clorazepat Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (parenteral) Zoldipem Midazolam (oral) Triazolam Nestudiată. Sedativele/hipnoticele sunt metabolizate în proporţie mare prin intermediul CYP3A. Administrarea concomitentă cu darunavir potențat poate determina o creştere mare a concentraţiei acestor medicamente. În cazul în care midazolam administrat parenteral este administrat concomitent cu darunavir potențat, acesta poate determina o creștere mare a concentrațiie acestei benzodiazepine. Datele obținute în cazul utilizării concomitente de midazolam parenteral cu alți inhibitori de protează sugerează o posibilă creștere de 3-4 ori, a concentrațiilor plasmatice de midazolam. Este recomandată monitorizare clinică în cazul administrării darunavir potențat cu aceste sedative / hipnotice şi trebuie avută în vedere scăderea dozei acestor sedative/hipnotice. Dacă midazolam parenteral este administrat concomitent cu darunavir potențat, această administrare trebuie efectuată într-o unitate de terapie intensivă (UTI) sau unitate similară, care asigură monitorizare clinică atentă şi abordare medicală adecvată în caz de deprimare respiratorie şi/sau sedare prelungită. Trebuie luată în considerare o ajustare a dozei de midazolam, în special dacă este administrată mai mult de o doză de midazolam. Este contraindicată administrarea de triazolam sau midazolam oral şi darunavir potențat (vezi pct. 4.3). TRATAMENT PENTRU EJACULAREA PRECOCE Dapoxetină Nestudiată. Administrarea concomitentă a darunavir potențat si dapoxetină este contraindicată. MEDICAMENTE UROLOGICE Fesoterodină Solifenacin Nestudiată. A se utiliza cu precauție. A se monitoriza reacțiile adverse la fesoterodină sau solifenacin, reducerea dozei de fesoterodină sau solifenacin poate fi necesară. # au fost efectuate studii la doze de darunavir mai mici decât cele recomandate sau cu un regim de dozaj diferit (vezi pct 4.2 Doze). † Eficacitatea şi siguranţa administrării darunavir în asociere cu 100 mg ritonavir şi oricare alţi IP HIV (de exemplu (fos)amprenavir, şi tipranavir) nu a fost stabilită la pacienţii diagnosticaţi cu HIV. Conform ghidurilor actuale, în general, nu este recomandată terapia dublă cu inhibitori de protează. ‡ Studiul a fost efectuat cu tenofovir disoproxil (sub formă de fumarate) 300 mg o dată pe zi.

Sarcina Ca regulă generală, atunci când se decide utilizarea agenţilor antiretrovirali în tratamentul infecţiei HIV la femei gravide şi prin urmare pentru reducerea riscului de transmisie verticală a infecţiei HIV la nou-născut, trebuie luate în considerare atât datele obţinute la animale cât şi experienţa clinică la femeile gravide. La femeile gravide nu s-au efectuat studii adecvate și bine controlate, asupra evoluţiei sarcinii cu darunavir. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte nocive directe asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Darunavir, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, trebuie folosit în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial. Tratamentul cu darunavir/cobicistat 800/150 mg în timpul sarcinii duce la expunere redusă la darunavir (vezi pct.5.2), care poate fi asociată cu un risc crescut de eșec al tratamentului și un risc crescut de transmiterea infecției HIV la copil. Tratamentul cu darunavir/cobicistat nu trebuie inițiat în timpul sarcinii, iar în cazul femeilor care ramân gravide în timpul tratamentului cu darunavir/cobicistat, tratamentul trebuie schimbat cu un regim alternativ (vezi pct. 4.2 și 4.4). Alăptarea Nu se cunoaşte dacă darunavir este excretat în laptele uman. Studiile la şobolani au demonstrat că darunavir este excretat în lapte şi că la concentraţii mari (1000 mg/kg/ zi) a rezultat o acţiune toxică. Din cauza atât a potenţialului de transmitere a HIV, cât şi a potenţialului de reacţii adverse la copiii alăptaţi, mamele trebuie instruite să nu alăpteze în nici un caz, dacă li se administrează tratament cu darunavir. Fertilitatea La om, nu sunt disponibile date despre efectul darunavirului asupra fertilităţii. Nu s-a constatat niciun efect asupra capacităţii de împerechere sau asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu darunavir (vezi pct. 5.3).