RCP · DARUNAVIR SANDOZ 800 mg

Terapia trebuie iniţiată de un specialist din domeniul sănătăţii cu experienţă în abordarea terapeutică a infecţiei cu HIV. După iniţierea terapiei cu Darunavir Sandoz, pacienţii trebuie sfătuiţi să nu modifice doza, forma farmaceutică, sau să nu întrerupă tratamentul fără a discuta cu medicul curant.

Profilul de interacțiune al darunavir depinde de faptul dacă ritonavir sau cobicistat este utilizat ca potențator farmacocinetic. Prin urmare, darunavir poate avea contraindicații și recomandări diferite pentru medicamentele administrate concomitent, în funcție de potențatorul utilizat, ritonavir sau cobicistat (vezi pct. 4.3, 4.4 și 4.5).

Doze

Darunavir Sandoz trebuie administrat întotdeauna pe cale orală împreună cu o doză mică de ritonavir, ca potenţator farmacocinetic, şi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. De aceea, înainte de iniţierea tratamentului cu Darunavir Sandoz, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cobicistat sau ritonavir, după caz. Cobicistat nu este indicat pentru utilizarea în scheme de tratament cu administrare de două ori pe zi sau pentru utilizare la copii și adolescenți cu vârsta sub 12 ani și greutate corporală mai mică de 40 kg.

Pacienți adulți care nu au fost tratați anterior cu TAR

Doza recomandată este de 800 mg o dată pe zi împreună cu cobicistat 150 mg o dată pe zi sau ritonavir 100 mg o dată pe zi, administrate împreună cu alimente. Darunavir Sandoz 400 mg 800 mg comprimate poate fi utilizat pentru a obține schema terapeutică cu doza de 800 mg o dată pe zi.

Pacienţi adulţi trataţi anterior cu TAR

Schemele de administrare recomandate sunt următoarele:

• La pacienţii adulţi trataţi anterior cu TAR, fără mutații asociate cu rezistență la darunavir (DRVRAMs)* și care au concentrații plasmatice de ARN HIV-1 < 100.000 copii/ml și numărul celulelor 106/lCD4+ ≥ 100 celule x (vezi pct. 4.1) poate fi utilizată o schemă de tratament cu doza de 800 mg, administrată o dată pe zi împreună cu cobicistat 150 mg o dată pe zi sau cu ritonavir 100 mg o dată pe zi, utilizate împreună cu alimente. Darunavir Sandoz 400 mg 800 mg comprimate pot fi utilizate pentru a obține schema terapeutică cu doza de 800 mg o dată pe zi.

• La toți ceilalți pacienți tratați anterior cu TAR sau dacă nu este disponibilă testarea genotipului HIV-1, doza recomandată este de 600 mg, de două ori pe zi, administrată împreună cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi, utilizate împreună cu alimente. Vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg sau 600 mg comprimate.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V și L89V

Pacienți copii și adolescenți care nu au fost tratați anterior cu TAR (cu vârsta între 3 și 17 ani și cu greutate corporală de cel puțin 40 kg)

Doza recomandată este de 800 mg, o dată pe zi, împreună cu ritonavir 100 mg o dată pe zi, administrate împreună cu alimente sau 800 mg darunavir, o dată pe zi, împreună cu 150 mg cobicistat, o dată pe zi, împreună cu alimente (la pacienți adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste). Darunavir Sandoz 400 mg și 800 mg comprimate poate fi folosit pentru a obține schema terapeutică cu doza de 800 mg o dată pe zi. Doza de cobicistat care poate fi utilizată împreună cu darunavir la copii cu vârsta mai mică de 12 ani nu a fost stabilită.

Pacienți copii și adolescenți care au fost tratați anterior cu TAR (cu vârsta între 3 și 17 ani și cu greutate corporală de cel puțin 40 kg)

Doza de cobicistat care poate fi utilizată împreună cu darunavir la copii cu vârsta mai mică de 12 ani nu a fost stabilită.

Schemele de administrare recomandate sunt următoarele:

• La pacienţii trataţi anterior cu TAR fără mutații asociate cu rezistență la darunavir (DRVRAMs)* și care au concentrații plasmatice de ARN HIV-1 < 100.000 copii/ml și numărul celulelor CD4+ ≥ 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.1) poate fi utilizată o schema de tratament cu doza de 800 mg, ritonavir 100 mg o dată pe zi, utilizate împreună cu alimente sau 800administrată o dată pe zi împreună mg o dată pe zi împreună cu 150 mg cobicistat, o dată pe zi, administrate împreună cu alimente (la pacienți adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste). Darunavir Sandoz 400 mg și 800 mg comprimate poate fi folosit pentru a obține schema terapeutică cu doza de 800 mg o dată pe zi

• Doza de cobicistat care poate fi utilizată împreună cu Darunavir Sandoz la copii cu vârsta mai mică de 12 ani nu a fost stabilită. La toți ceilalți pacienți tratați anterior cu TAR sau dacă nu este disponibilă testarea genotipului HIV-1, doza recomandată este descrisă în Rezumatul Caracteristicilor produsului pentru darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg sau 600 mg comprimate.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V și L89V

Recomandare cu privire la dozele omise

Dacă a fost omisă o doză zilnică de Darunavir Sandoz și/sau cobicistat sau ritonavir în interval de 12 ore de la momentul la care era administrată în mod obișnuit, pacienții trebuie instruiți să ia doza prescrisă de Darunavir Sandoz și cobicistat sau ritonavir împreună cu alimente, cât mai repede posibil. Dacă omisiunea a fost remarcată mai târziu de 12 ore de la momentul administrării obişnuite, doza omisă nu trebuie luată şi pacientul trebuie să se rezume la schema de tratament obişnuită.

Această recomandare are la bază timpul de înjumătăţire plasmatică al darunavir în prezența cobicistat sau ritonavir și intervalul recomandat între doze de aproximativ 24 ore.

Dacă pacientul prezintă vărsături la mai puțin de 4 ore de la administrarea medicamentului, trebuie administrată o altă doză de Darunavir Sandoz asociată cu cobicistat sau ritonavir, împreună cu alimente, cât mai repede posibil. Dacă pacientul prezintă vărsături la mai mult de 4 ore după administrarea medicamentului, pacientul nu trebuie sa ia o altă doză de Darunavir Sandoz asociat cu cobicistat sau ritonavir, până la următoarea doză conform schemei de tratament.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

La acest grup de pacienţi sunt disponibile informaţii limitate şi, de aceea, Darunavir Sandoz trebuie utilizat cu prudenţă la această grupă de vârstă (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Insuficiență hepatică

Darunavir este metabolizat de către sistemul hepatic. Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Clasă A Child-Pugh) sau moderată (Clasă B Child-Pugh), totuși, Darunavir Sandoz trebuie utilizat cu precauție la acești pacienți. Nu sunt sunt disponibile date farmacocinetice la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Insuficiența hepatică sevră poate duce la creșterea expunerii la darunavir și la o modificare a profilului de siguranță al acestuia. Prin urmare, Darunavir Sandoz nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Clasă C Child-Pugh) (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.2).

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozelor de darunavir/ritonavir la pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 4.4 și 5.2). Cobicistat nu a fost studiat la pacienții care efectuează ședințe de hemodializă și, prin urmare, nu se poate face o recomandare cu privire la utilizarea darunavir/cobicistat la acești pacienți.

Cobicistat inhibă secreția tubulară a creatininei și poate duce la creșteri modeste ale creatininei serice și scăderi modeste ale clearance-ului creatininei. Prin urmare, utilizarea clearance-ului creatininei pentru estimarea capacității de eliminare renală, poate induce în eroare. Prin urmare, tretamentul cu cobicistat, ca potențator farmacocinetic al darunavir, nu trebuie inițiat la pacienți cu clearance al creatininei mai mic de 70 ml/min, în cazul în care orice medicament administrat concomitent necesită ajustarea dozei în funcție de clearance-ul creatininei, de exemplu: emtricitabină, lamivudină, fumarat de tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat, fosfat sau succinat) sau adefovir dipovoxil. Pentru informații despre cobicistat, consultați Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru acesta.

Copii și adolescenți

Darunavir Sandoz nu trebuie utilizat la copii

- cu vârsta mai mică de 3 ani, din motive de siguranță (vezi pct. 4.4 și 5.3). sau

- cu greutate corporală mai mică de 15 kg, deoarece doza pentru această populație nu a fost studiată pe un număr suficient de pacienți (vezi pct. 5.1).

Darunavir Sandoz administrat împreună cu cobicistat nu trebuie utilizat la copii cu vârsta cuprinsă între 3 și 11 ani, cu greutate corporală < 40 kg deoarece doza de cobicistat nu a fost stabilită pentru utilizarea la acești copii (vezi pct. 4.4 și 5.3).

Darunavir Sandoz 400 și 800 mg comprimate nu sunt compatibile pentru această categorie de pacienți. Sunt disponibile ale formulări, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Darunavir Sandoz Darunavir Sandoz 600 mg comprimate.

Sarcină şi postpartum

Nu este necesară ajustarea dozei pentru darunavir/ritonavir în timpul sarcinii și postpartum. Darunavir Sandoz/ritonavir trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial (vezi pct. 4.4, 4.6 și 5.2).

Tratamentul cu darunavir / cobicistat 800/150 mg în timpul sarcinii are ca rezultat expunerea scăzută la darunavir (vezi pct. 4.4 și 5.2). Prin urmare, terapia cu Darunavir Sandoz/cobicistat nu trebuie inițiată în timpul sarcinii, iar femeile care rămân gravide în timpul tratamentului cu Darunavir Sandoz/ cobicistat trebuie să treacă la un regim alternativ (vezi pct. 4.4 și 4.6). Darunavir Sandoz/ritonavir poate fi considerat ca o alternativă.

Mod de administrare

Pacienţii trebuie instruiţi să ia Darunavir Sandoz împreună cu cobicistat sau cu o doză mică de ritonavir în interval de 30 minute după terminarea mesei. Tipul de alimente nu influențează expunerea la darunavir (vezi. 4.4, 4.5 și 5.2).

Profilul de interacțiune al darunavir poate diferi în funcție de utilizarea ritonavir sau cobicistat ca potenţator farmacocinetic. De aceea, recomandările privind utilizarea concomitentă a darunavir şi a altor medicamente pot varia în funcţie de utilizarea ca potenţator farmacocinetic pentru darunavir a ritonavir sau cobicistat (vezi pct. 4.3 şi 4.4); de asemenea, este necesară prudenţă pe durata primei perioade a tratamentului, în cazul în care se înlocuieşte ritonavir cu cobicistat ca potenţator farmacocinetic (vezi pct. 4.4). Medicamente care influenţează expunerea la darunavir (ritonavir ca potenţator farmacocinetic) Darunavir și ritonavir sunt metabolizate de către CYP3A. Este de aşteptat ca medicamentele cu efect inductor asupra activităţii CYP3A să crească clearance-ul darunavir şi ritonavir, fapt care determină scăderea concentraţiilor plasmatice ale acestora şi, prin urmare, scăderea concentraţiilor plasmatice de darunavir duce la pierderea efectului terapeutic şi la posibilitatea de apariţie a rezistenţei (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Inductorii CYP3A care sunt contraindicaţi includ de exemplu rifampicină, sunătoare şi lopinavir. Administrarea concomitentă a darunavir şi ritonavir cu alte medicamente care inhibă CYP3A poate scădea clearance-ul darunavir şi ritonavir, care ar putea duce la concentraţii plasmatice crescute de darunavir şi ritonavir. Nu este recomandată administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4 şi este necesară prudenţă; aceste interacţiuni sunt descrise în tabelul de interacţiuni care urmează (de exemplu indinavir, cu medicamente din clasa azolilor antifungici cum ar fi clotrimazol). Medicamente care influenţează expunerea la darunavir (cobicistat ca potenţator farmacocinetic) Darunavir și cobicistat sunt metabolizate de către CYP3A, iar administrarea concomitentă cu inductori ai CYP3A poate duce la expunere plasmatică subterapeutică la darunavir. Darunavir potenţat cu cobicistat este mai sensibil la prezenţa efectului de inducţie la nivelul CYP3A, decât darunavir potenţat cu ritonavir: administrarea concomitentă a darunavir/cobicistat cu medicamente care sunt inductori puternici ai CYP3A (de exemplu sunătoare, rifampicină, carbamazepină, fenobarbital şi fenitoină) este contraindicată (vezi pct. 4.3). Nu este recomandată administrarea concomitentă a darunavir/cobicistat cu inductori slabi până la moderaţi ai CYP3A (de exemplu efavirenz, etravirină, nevirapină, fluticazonă şi bosentan) (vezi tabelul de interacţiuni prezentat mai jos). În ceea ce priveşte administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4, se aplică aceleaşi recomandări, indiferent dacă se utilizează ritonavir sau cobicistat pentru potenţarea darunavir (vezi pct. de mai sus). Medicamente care pot fi influenţate de administrarea darunavir potenţat cu ritonavir Darunavir și ritonavir sunt inhibitori ai CYP3A, CYP2D6 și P-gp. Administrarea concomitentă de darunavir/ritonavir cu medicamente metabolizate în principal de CYP3A şi/sau CYP2D6 sau transportate de gp-P poate determina expunere sistemică crescută la astfel de medicamente, poate mări sau prelungi efectul lor terapeutic şi poate agrava sau crește incidența reacţiilor adverse. Darunavir administrat împreună cu o doză mică de ritonavir nu trebuie utilizat concomitent cu medicamente al căror clearance depinde în foarte mare măsură de CYP3A şi pentru care expunerea sistemică crescută este asociată cu evenimente grave şi/sau cu potenţial de a pune viaţa în pericol (indice terapeutic îngust) (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă de darunavir potențat cu medicamente care au metabolit(ți) activ(i) format(ți) de CYP3A pot duce la reducere concentrațiilor plasmatice ale acestui/acestor metabolit(ți), ceea ce poate duce la pierderea efectelor lor terapeutice (vezi tabelul de interacţiuni prezentat mai jos) Efectul de potenţare farmacocinetică globală al ritonavirului a fost o creştere de aproximativ 14 ori a expunerii sistemice la darunavir când o doză unică de 600 mg darunavir a fost administrată oral în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi. De aceea, darunavir trebuie utilizat numai în asociere cu un potenţator farmacocinetic (vezi pct. 4.4 și 5.2). Un studiu clinic efectuat cu o combinaţie de medicamente care sunt metabolizate de citocromii CYP2C9, CYP2C19 şi CYP2D6 a demonstrat o stimulare a activităţii citocromilor CYP2C9 şi CYP2C19 şi o inhibare a activităţii CYP2D6 în prezenţa darunavir/ritonavir, ce poate fi atribuită prezenţei unei doze mici de ritonavir. Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir cu medicamente care sunt metabolizate în principal de CYP2D6 (de exemplu flecainidă, propafenonă, metoprolol) poate determina concentraţii plasmatice crescute ale acestor medicamente, fapt ce le poate creşte sau prelungi efectul terapeutic şi poate agrava sau crește incidența reacţiilor adverse. Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir şi de medicamente metabolizate în principal de CYP2C9 (de exemplu warfarină) şi de CYP2C19 (de exemplu metadonă) poate avea ca rezultat o expunere sistemică scăzută la aceste medicamente, ce poate reduce sau scurta efectul lor terapeutic. Deşi efectul asupra CYP2C8 a fost studiat numai in vitro, administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir şi de medicamente metabolizate în principal de CYP2C8 (de exemplu paclitaxel, rosiglitazonă, rapaglinidă) poate avea ca rezultat o expunere sistemică scăzută la astfel de medicamente, ce poate reduce sau scurta efectul lor terapeutic. Ritonavir inhibă glicoproteina-P, OATP1B1 şi OATP1B3, care au rol de transportor, şi administrarea concomitentă cu substraturi ale acestora poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor substanţe (de exemplu dabigatran etexilat, digoxină, statine şi bosentan; vezi tabelul de interacţiuni medicamentoase prezentat mai jos). Medicamente care pot fi influenţate de darunavir potenţat cu cobicistat Recomandările privind administrarea darunavir potenţat cu ritonavir sunt similare cu cele privind administrarea darunavir potenţat cu cobicistat în ceea ce priveşte substraturile CYP3A4, CYP2D6, glicoproteina-P, OATP1B1 şi OATP1B3 (vezi contraindicaţiile şi recomandările prezentate la pct. anterior). Cobicistat 150 mg administrat cu darunavir 800 mg o dată pe zi potenţează parametrii farmacocinetici ai darunavirului în manieră comparabilă ritonavirului (vezi pct. 5.2). Spre deosebire de ritonavir, cobicistat nu are efect inductor asupra CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 sau UGT1A1. Pentru informaţii suplimentare privind cobicistat, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cobicistat. Tabel de interacţiuni Studii privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi. Câteva studii de interacţiune (indicate prin # în tabelul de mai jos) au fost efectuate cu doze de darunavir mai mici decât cele recomandate sau cu scheme terapeutice diferite (vezi pct. 4.2). Ca urmare, efectele asupra medicamentelor administrate concomitent pot fi subestimate şi se poate indica monitorizarea clinică a siguranţei în administrare. Profilul de interacțiune al darunavir poate diferi în funcție de utilizarea ritonavir sau cobicistat ca potenţator farmacocinetic. Astfel, pot exista recomandări diferite privind utilizarea concomitentă a darunavir şi a altor medicamente, în funcţie de potenţarea cu ritonavir sau cobicistat. Niciunul dintre studiile privind interacţiunile prezentate în tabel nu au fost efectuate cu darunavir potenţat cu cobicistat. Sunt valabile aceleaşi recomandări, dacă nu se indică în mod specific. Pentru informaţii suplimentare privind cobicistat, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cobicistat. În tabelul de mai jos sunt enumerate interacţiuni între darunavir/ritonavir şi medicamente antiretrovirale şi non-antiretrovirale. Sensul săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic este fundamentat pe intervalul de încredere de 90% al mediei geometrice fiind în interiorul (↔), sub (↓) sau deasupra (↑) intervalului de valori de 80-125% (nedeterminate prin “ND”). În tabelul de mai jos, când recomandările diferă, se specifică potenţatorul farmacocinetic. Când recomandarea este identică pentru Darunavir Sandoz administrat concomitent cu ritonavir în doză mică sau cu cobicistat, se utilizează termenul “Darunavir Sandoz potențat”. Lista de mai jos cu exemple de interacțiuni medicamentoase nu este atotcuprinzătoare și, prin urmare, trebuie consultat Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru fiecare medicament care este administrat concomitent cu darunavir pentru informații legate de metabolizare, căile de interacțiune, riscurile potențiale și acțiunile specifice care trebuie luate în ceea ce privește administrarea concomitentă. INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE SCHEME TERAPEUTICE ÎN CAZUL ADMINISTRĂRII CONCOMITENTE CU ALTE MEDICAMENTE Exemple de medicamente clasificate după aria terapeutică Interacţiune Modificarea mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă MEDICAMENTE ANTIRETROVIRALE ÎN INFECȚIA CU HIV Inhibitori ai transferului catenar al integrazei Dolutegravir dolutegravir ASC ↓ 22% dolutegravir C24ore 38% dolutegravir Cmax ↓ 11% darunavir ↔* * utilizând comparaţii între studii încrucişate şi date farmacocinetice istorice Darunavir Sandoz potențat și dolutegravir se pot utiliza fără ajustări ale dozei. Raltegravir Unele studii clinice sugerează că raltegravir poate determina o scădere moderată a concentraţiei plasmatice a darunavir. În prezent, efectul raltegravir asupra concentraţiei plasmatice a darunavir nu pare a fi relevant din punct de vedere clinic. Darunavir Sandoz potenţat şi raltegravir, pot fi utilizate fără ajustări ale dozei. Inhibitori nucleo(z/t)idici de reverstranscriptază (INRT) Didanozină 400 mg o dată pe zi didanozină ASC ↓ 9% didanozină Cmin ND didanozină Cmax ↓ 16% darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔ Asocierea Darunavir Sandoz potenţat şi didanozină poate fi utilizată fără ajustări ale dozei. Didanozina trebuie administrată pe stomacul gol, astfel trebuie administrată cu

1 oră înainte de sau cu 2 ore

după administrarea Darunavir Sandoz potenţat împreună cu alimente. Tenofovir disoproxil 245 mg o dată pe zi tenofovir ASC ↑ 22% tenofovir Cmin ↑ 37% tenofovir Cmax ↑ 24% #darunavir ASC ↑ 21% #darunavir Cmin ↑ 24% #darunavir Cmax ↑ 16% (↑ tenofovir din cauza efectului asupra transportului MDR-1 în tubii renali) Monitorizarea funcţiei renale poate fi indicată când Darunavir Sandoz potenţat este administrată în asociere cu tenofovir disoproxil, în special la pacienţi cu boli subiacente sistemice sau renale, sau la pacienţi care utilizează medicamente nefrotoxice. Darunavir Sandoz administrat concomitent cu cobicistat scade clearance-ul creatininei. Consultaţi pct. 4.4 dacă ajustarea dozei de tenofovir disoproxil se face în funcţie de clearance-ul creatininei. Emtricitabină/tenofovir alafenamidă Tenofovir alafenamidă ↔ Tenofovir ↑ Doza recomandată de emtricitabină/tenofovir alafenamidă este 200/10 mg o dată pe zi atunci când este utilizat împreună cu Darunavir Sandoz Sandoz potențat. Abacavir Emtricitabină Lamivudină Stavudină Zidovudină Nestudiată. Pe baza diferitelor căi de eliminare a altor INRT, zidovudina, emtricitabina, stavudina, lamivudina, care sunt excretate în principal pe cale renală, şi abacavirul, pentru care metabolizarea nu este mediată de către CYP450, nu sunt de anticipat niciun fel de interacţiuni pentru aceste substanţe active şi Darunavir Sandoz potenţat. Darunavir Sandoz potenţat poate fi uilizată împreună cu aceste INRT, fără a fi necesară ajustarea dozei. Darunavir Sandoz administrat concomitent cu cobicistat scade clearance-ul creatininei. Consultaţi pct. 4.4 dacă ajustarea dozei de emtricitabină sau lamivudină se face în funcţie de clearance-ul creatininei. Inhibitori non-nucleo(z/t)idici de revers transcriptază (INNRT) Efavirenz 600 mg o dată pe zi efavirenz ASC ↑ 21% efavirenz Cmin ↑ 17% efavirenz Cmax ↑ 15% #darunavir ASC ↓ 13% #darunavir C min ↓ 31% #darunavir Cmax ↓ 15% (↑ efavirenz din cauza inhibării CYP3A) (↓ darunavir datorită inducţiei CYP3A) Monitorizarea clinică pentru toxicitatea asupra sistemului nervos central asociată cu expunerea crescută la efavirenz poate fi indicată când Darunavir Sandoz administrat împreună cu o doză mică de ritonavir este utilizat în asociere cu efavirenz. Efavirenz în asociere cu Darunavir Sandoz/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi poate determina Cmin suboptime de darunavir. Dacă efavirenz se utilizează în asociere cu Darunavir Sandoz/ritonavir, trebuie utilizat Darunavir Sandoz/ritonavir 600 mg /100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4). Nu se recomandă administrarea concomitentă cu Darunavir Sandoz administrat împreună cu cobicistat (vezi pct. 4.4). Etravirină 100 mg de două ori pe zi etravirină ASC ↓ 37% etravirină Cmin ↓ 49% etravirină Cmax ↓ 32% darunavir ASC ↑ 15% darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔ Darunavir Sandoz administrat împreună cu o doză mică de ritonavir, poate fi administrată concomitent cu etravirină 200 mg de două ori pe zi fără ajustări ale dozei Nu se recomandă administrarea concomitentă cu Darunavir Sandoz administrat împreună cu cobicistat (vezi pct. 4.4). Nevirapină 200 mg de două ori pe zi nevirapină ASC ↑ 27% nevirapină Cmin ↑ 47% nevirapină Cmax ↑ 18% #darunavir: concentraţiile au fost în concordanţă cu datele obţinute anterior. (↑ nevirapină datorită inhibării CYP3A) Darunavir Sandoz, administrat împreună cu o doză mică de ritonavir poate fi utilizat concomitent cu nevirapină fără ajustări ale dozei. Nu se recomandă administrarea concomitentă cu Darunavir Sandoz administrat împreună cu cobicistat (vezi pct. 4.4). Rilpivirină 150 mg o dată pe zi rilpivirină ASC ↑ 130% rilpivirină Cmin ↑ 178% rilpivirină Cmax ↑ 79% darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax ↔ Darunavir Sandoz potenţat poate fi utilizat concomitant cu rilpivirină, fără ajustări ale dozei. Inhibitori de protează HIV (IP) - fără administrare suplimentară concomitentă cu o doză mică de ritonavir † Atazanavir 300 mg o dată pe zi atazanavir ASC ↔ atazanavir Cmin ↑ 52% atazanavir Cmax ↓ 11% #darunavir ASC ↔ #darunavir Cmin↔ #darunavir Cmax ↔ Atazanavir: comparaţie între atazanavir/ritonavir 300/100 mg o dată pe zi faţă de atazanavir 300 mg o dată pe zi în asociere cu darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi Darunavir: comparaţie între darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi faţă de darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi în asociere cu atazanavir 300 mg o dată pe zi. Darunavir Sandoz administrat împreună cu o doză mică de ritonavir poate fi utilizat concomitent cu atazanavir fără ajustări ale dozei. Darunavir Sandoz administrat împreună cu cobicistat nu trebuie utilizat în asociere cu alt medicament antiretroviral care necesită potenţare farmacocinetică prin intermediul administrării concomitente cu un inhibitor al CYP3A4 (vezi pct. 4.5). Indinavir 800 mg de două ori pe zi indinavir ASC ↑ 23% indinavir Cmin ↑ 125% indinavir Cmax↔ #darunavir ASC ↑ 24% #darunavir Cmin ↑ 44% # darunavir Cmax ↑ 11% Indinavir: comparaţie între indinavir/ritonavir 800/100 mg de două ori pe zi faţă de indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg de două ori pe zi Darunavir: comparaţie între darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi faţă de darunavir/ritonavir 400/100 mg în asociere cu indinavir 800 mg de două ori pe zi. Când este utilizat în asociere cu Darunavir Sandoz, administrat împreună cu o doză mică de ritonavir, poate fi necesară ajustarea dozei de indinavir de la 800 mg de două ori pe zi la 600 mg de două ori pe zi, în caz de intoleranţă. Darunavir Sandoz administrat împreună cu cobicistat nu trebuie utilizat în asociere cu alt medicament antiretroviral care necesită potenţare farmacocinetică prin intermediul administrării concomitente cu un inhibitor al CYP3A4 (vezi pct. 4.5). Saquinavir 1000 mg de două ori pe zi # darunavir ASC ↓ 26% # darunavir Cmin ↓ 42% # darunavir Cmax ↓ 17% saquinavir ASC ↓ 6% saquinavir Cmin ↓ 18% saquinavir Cmax ↓ 6% Saquinavir: comparaţie între saquinavir/ritonavir 1000/100 mg de două ori pe zi faţă de saquinavir/darunavir/ritonavir 1000/400/100 mg de două ori pe zi Darunavir: comparaţie între darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi faţă de darunavir/ritonavir 400/100 mg în asociere cu saquinavir 1000 mg de două ori pe zi Nu este recomandată asocierea Darunavir Sandoz, administrată împreună cu o doză mică de ritonavir, cu saquinavir. Darunavir Sandoz administrat împreună cu cobicistat nu trebuie utilizat în asociere cu alt medicament antiretroviral care necesită potenţare farmacocinetică prin intermediul administrării concomitente cu un inhibitor al CYP3A4 (vezi pct. 4.5). Inhibitori de protează HIV ( IP) - cu administrare concomitentă de doză mică de ritonavir† Lopinavir/ritonavir lopinavir ASC ↑ 9% Din cauza unei reduceri a expunerii (ASC) la darunavir cu 40%, nu s-au stabilit dozele adecvate în cazul administrării asocierii. De aceea, este contraindicată asocierea dintre Darunavir Sandoz potenţat şi medicamentul combinat lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.3). 400/100 mg de două ori lopinavir Cmin ↑ 23% pe zi lopinavir Cmax ↓ 2% darunavir ASC ↓38%‡ darunavir Cmin ↓ 51%‡ darunavir Cmax ↓ 21%‡ lopinavir ASC ↔ Lopinavir/ritonavir lopinavir Cmin ↑ 13% 533/133,3 mg de două ori lopinavir Cmax ↑11% pe zi darunavir ASC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21% ‡ pe baza valorilor non-normalizate cu doza ANTAGONIŞTI ai receptorului CCR5 Maraviroc maraviroc ASC ↑ 305% Doza de maraviroc trebuie să fie 150 mg de două ori pe zi maraviroc Cmin ND 150 mg de două ori pe zi când este maraviroc Cmax ↑ 129% administrat concomitent cu Concentraţiile de darunavir/ritonavir au Darunavir Sandoz potenţat. fost în concordanţă cu datele obţinute anterioare. ANTAGONIȘTI AI RECEPTORILOR α1-ADRENERGICI Alfuzosin Pe baza considerațiilor teoretice Darunavir Sandoz este de așteptat să crească concentrațiile plasmatice de alfuzosin. (inhibarea CYP3A) Administrarea concomitentă a Darunavir Sandoz potențat și alfuzosin este contraindicată (vezi pct. 4.3). ANESTEZICE Alfentanil Nestudiată. Metabolizarea alfentanil este mediată prin intermediul CYP3A, şi prin urmare poate fi inhibată de către Darunavir Sandoz potenţat. Utilizarea concomitent cu Darunavir Sandoz potenţat poate necesita scăderea dozei de alfentanil şi necesită monitorizare pentru apariţia riscului de deprimare respiratorie prelungită sau tardivă. ANTIANGINOASE/ ANTIARITMICE Disopiramidă Nestudiată. Se aşteaptă ca Darunavir Sandoz potenţat să crească concentraţiile plasmatice ale acestor antiaritmice. (inhibare a CYP3A și/sau CYP2D6) Este necesară prudenţă şi dacă este posibil se recomandă monitorizarea concentraţiei terapeutice a acestor antiaritmice în cazul administrării concomitente cu Darunavir Sandoz potenţat. Administrarea concomitentă de Darunavir Sandoz potenţat şi amiodaronă, bepridil, dronedaronă, ivabradină chinidină sau ranolazină este contraindicată (vezi pct. 4.3). Flecainidă Lidocaină (administrată sistemic) Mexiletină Propafenonă Amiodaronă Bepridil Dronedaronă I Ivabradină Chinidină Ranolazină Digoxină 0,4 mg doză unică digoxină ASC ↑ 61% digoxină Cmin ND digoxină Cmax ↑ 29% (↑ digoxină probabil datorită inhibării gp-P) Dat fiind că digoxina are un indice terapeutic îngust, este recomandat să fie prescrisă doza cea mai mică posibil de digoxină în caz că digoxina este administrată concomitent pacienţilor aflaţi în tratament cu Darunavir Sandoz potenţat. Doza de digoxină trebuie stabilită atent pentru a obţine efectul clinic dorit, în timp ce este evaluată starea clinică generală a pacientului. ANTIBIOTICE Claritromicină 500 mg de două ori pe zi claritromicină ASC ↑ 57% claritromicină Cmin ↑ 174% claritromicină Cmax ↑ 26% #darunavir ASC ↓ 13% #darunavir Cmin ↑ 1% #darunavir Cmax ↓ 17% Nu au fost detectabile concentraţiile metabolitului 14-OH-claritromicină când s-a administrat concomitent cu Darunavir Sandoz /ritonavir. (↑ claritromicină din cauza inhibării CYP3A şi a inhibării posibile a gp-P) Este necesară prudenţă în cazul administrării concomitente de claritromicină cu Darunavir Sandoz potenţat. În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor Produsului pentru doza recomandată de claritromicină. ANTICOAGULANTE/ANTIAGREGANTE PLACHETARE Apixaban Rivaroxaban Nestudiată. Administrarea Darunavir Sandoz potenţat concomitent cu aceste anticoagulante poate să crească concentraţiile plasmatice ale anticoagulantului (inhibarea CYP3A şi/sau P-gp). Nu este recomandată utilizarea Darunavir Sandoz potenţat concomitent cu un anticoagulant oral direct (AOD) care este metabolizat de CYP3A4 și transportat de gp-P, deoarece aceasta poate duce la un risc crescut de sângerare. Dabigatran etexilat Edoxaban Ticagrelor Clopidogrel dabigatran etexilat (150 mg): darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg doză unică: dabigatran ASC ↑ 72% dabigatran Cmax ↑ 64% darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi: dabigatran ASC ↑ 18% dabigatran Cmax ↑ 22% darunavir/cobicistat 800 mg/150 mg doză unică: dabigatran ASC ↑ 164% dabigatran Cmax ↑ 164% darunavir/cobicistat 800 mg/150 mg o dată pe zi: dabigatran ASC ↑ 88% dabigatran Cmax ↑ 99% Pe baza considerațiilor teoretice, administrarea concomitentă de Darunavir Sandoz potențat cu ticagrelor poate crește concentrațiile plasmatice de ticagrelor (inhibarea CYP3A și/sau a glicoproteinei P). Nestudiată. Administrarea concomitentă de clopidogrel cu Darunavir Sandoz potenţat poate scădea concentrația plasmatică a metabolitului activ al clopidogrelului, care poate reduce activitatea antitrombotică a clopidogrelului. Darunavir/ritonavir: Când Darunavir Sandoz este administrat concomitent cu ritonavir, trebuie avută în vedere monitorizarea clinică și/sau reducerea dozei de AOD atunci când AOD este transportat de gp-P dar nu este metabolizat de CYP3A4, inclusiv dabigatran etexilat și edoxaban. Darunavir/cobicistat: Când Darunavir Sandoz este administrat concomitent cu cobicistat, trebuie avută în vedere monitorizarea clinică și reducerea dozei atunci când AOD este transportat de gp-P dar nu este metabolizat de CYP3A4, inclusiv dabigatran etexilat și edoxaban. Este contraindicată administrarea concomitentă a Darunavir Sandoz potenţat cu ticagrelor (vezi pct. 4.3). Nu este recomandată administrarea concomitentă a clopidogrel cu Darunavir Sandoz potenţat. Este recomandată utilizarea altor antiagregante plachetare care nu sunt afectate de inhibarea sau inducţia CYP (de exemplu, prasugrel). Warfarină Nestudiată. În cazul administrării concomitente cu Darunavir Sandoz potenţat, pot fi modificate concentraţiile plasmatice de warfarină. Raportul internaţional normalizat (INR) trebuie monitorizat atunci când warfarina este administrată concomitent cu Darunavir Sandoz potenţat. ANTICONVULSIVANTE Fenobarbital Fenitoină Nestudiată. Fenobarbitalul şi fenitoina pot avea ca efect scăderea concentraţiilor plasmatice ale darunavirului şi potenţatorului farmacocinetic. (inducţia enzimelor CYP450) Darunavir Sandoz administrat împreună cu o doză mică de ritonavir nu trebuie utilizat concomitent cu aceste medicamente. Este contraindicată utilizarea concomitentă a acestor medicamente cu Darunavir Sandoz /cobicistat (vezi pct. 4.3). Carbamazepină 200 mg de două ori pe zi carbamazepina ASC ↑ 45% carbamazepina Cmin ↑ 54% carbamazepina Cmax ↑ 43% darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓ 15% darunavir Cmax ↔ Nu este recomandată nicio ajustare a dozei pentru Darunavir Sandoz/ritonavir. Dacă este necesar să se administreze concomitent Darunavir Sandoz/ritonavir şi carbamazepină, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru potenţiale evenimente adverse legate de carbamazepină. Concentraţiile plasmatice de carbamazepină trebuie monitorizate şi doza acesteia trebuie stabilită treptat pentru un răspuns adecvat. Pe baza acestor date, este posibil să fie necesară reducerea dozei de carbamazepină cu 25 până la 50% în prezenţa Darunavir Sandoz/ritonavir. Este contraindicată utilizarea concomitentă de carbamazepină cu Darunavir Sandoz administrat împreună cu cobicistat (vezi pct. 4.3). Clonazepam Nestudiată. Administrarea concomitentă a Darunavir Sandoz potențat împreună cu clonazepam poate crește concentrațiile de clonazepam. (inhibarea CYP3A) La administrarea concomitentă de Darunavir Sandoz potențat cu clonazepam se recomandă monitorizarea clinică. ANTIDEPRESIVE Paroxetină

20 mg o dată pe zi

paroxetină ASC ↓ 39% paroxetină Cmin ↓ 37% paroxetină Cmax ↓ 36% #darunavir ASC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ sertralină ASC ↓ 49% sertralină Cmin ↓ 49% sertralină Cmax ↓ 44% #darunavir ASC ↔ #darunavir Cmin ↓ 6% #darunavir Cmax ↔ În contrast cu aceste informații despre Darunavir Sandoz/ritonavir, În cazul în care antidepresivele se administrează concomitent cu Darunavir Sandoz potenţat, abordarea recomandată este titrarea dozei antidepresivului pe baza evaluării clinice a răspunsului antidepresiv. În plus, pacienţii tratați cu o doză stabilă din aceste antidepresive şi care încep tratamentul cu Darunavir Sandoz potenţat trebuie monitorizaţi pentru a observa răspunsul antidepresiv. Sertralină

50 mg o dată pe zi

asocierea Darunavir Sandoz/cobicistat poate creşte concentraţiile plasmatice ale acestor antidepresive (inhibarea CYP2D6 şi/sau CYP3A). Utilizarea Darunavir Sandoz potenţat concomitent cu aceste antidepresive poate creşte concentraţiile antidepresivului. (inhibarea CYP2D6 şi/sau CYP3A) În cazul administrării Darunavir Sandoz potenţat concomitent cu aceste antidepresive, se recomandă monitorizare clinică şi poate fi necesară ajustarea dozei antidepresivului. Amitriptilină Desipramină Imipramină Nortriptilină Trazodonă ANTIDIABETICE Metformin Nestudiată. Pe baza considerentelor teoretice, se aşteaptă ca Darunavir Sandoz administrat împreună cu cobicistat să crească concentraţiile plasmatice ale metforminului. (inhibarea MATE1) La pacienţii tratați cu Darunavir Sandoz administrat împreună cu cobicistat este recomandată monitorizarea atentă a pacientului şi ajustarea dozei de metformin (nu se aplică pentru Darunavir Sandoz administrat împreună cu ritonavir). ANTIEMETICE Domperidonă Nestudiată. Este contraindicată administrarea concomitentă de domperidonă cu Darunavir Sandoz potențat. ANTIFUNGICE Voriconazol Nestudiată. Ritonavirul poate să scadă concentraţiile plasmatice ale voriconazolului. (inducţia enzimelor CYP450) Concentraţiile de voriconazol pot creşte sau scădea în cazul administrării concomitente cu Darunavir Sandoz administrat împreună cu cobicistat. (inhibarea enzimelor CYP450). Voriconazolul nu trebuie administrat concomitent cu Darunavir Sandoz potenţat, cu excepţia cazului în care evaluarea raportului risc/beneficiu justifică utilizarea voriconazolului. Fluconazol Isavuconazol Itraconazol Posaconazol Clotrimazol Nestudiată. Darunavir Sandoz potențat poate crește concentrațiile plasmatice de antifungice, iar posaconazolul, isavuconazolul, itraconazolul, sau fluconazolul pot crește concentrațiile de darunavir. (inhibarea CYP3A și/sau gp-P) Nestudiată. Utilizarea sistemică concomitentă de clotrimazol şi Darunavir Sandoz potenţat poate creşte concentraţiile plasmatice de darunavir şi/sau clotrimazol. darunavir ASC24ore ↑ 33% (pe baza modelului farmacocinetic al populaţiei) Este necesară administrarea cu precauţie şi este recomandată monitorizarea clinică. Când este necesară administrarea concomitentă, doza zilnică de itraconazol nu trebuie să depăşească 200 mg. ANTIGUTOASE Colchicină Nestudiată. Utilizarea concomitentă de colchicină şi Darunavir Sandoz potenţat poate creşte expunerea la colchicină. (inhibarea CYP3A şi/ sau gp-P) La pacienţii cu funcţie renală şi hepatică normală se recomandată o scădere a dozei de colchicină sau o întrerupere a tratamentului cu colchicină dacă este necesară administrarea concomitentă de Darunavir Sandoz potenţat. La pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică este contraindicată administrarea de colchicină concomitent cu Darunavir Sandoz potenţat (vezi pct. 4.3 și 4.4). ANTIMALARICE Artemeter/ Lumefantrină 80/480 mg, 6 doze la 0, 8, 24, 36, 48, şi 60 de ore artemeter ASC ↓ 16% artemeter Cmin ↔ artemeter Cmax ↓ 18% dihidroartemisinină ASC ↓ 18% dihidroartemisinină Cmin ↔ dihidroartemisinină Cmax ↓ 18% lumefantrină ASC ↑ 175% lumefantrină Cmin ↑ 126% lumefantrină Cmax ↑ 65% darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓ 13% darunavir Cmax ↔ Administrarea concomitentă de Darunavir Sandoz potenţat şi artemeter/lumefantrină se poate utiliza fără ajustarea dozelor; totuşi, din cauza creşterii expunerii la lumefantrină, este necesară prudenţă. ANTIMICOBACTERIENE Rifampicină Rifapentină Nestudiată. Rifapentina şi rifampicina sunt inductori puternici ai activităţii CYP3A şi s-a demonstrat că determină o scădere marcată a concentraţiilor plasmatice ale altor inhibitori de protează, ceea ce poate avea ca rezultat pierderea răspunsului virologic şi o dezvoltare a rezistenţei (inducţia enzimelor CYP450). În încercările de a depăşi expunerea scăzută prin creşterea dozei altor inhibitori de protează împreună cu doze mici de ritonavir, în cazul rifampicinei a fost observată creşterea frecvenţei de apariţie a reacţiilor adverse hepatice. Administrarea concomitentă de rifapentină şi Darunavir Sandoz potenţat nu este recomandată. Administrarea concomitentă a de rifampicinnă şi Darunavir Sandoz potenţat este contraindicată (vezi pct. 4.3). Rifabutină 150 mg o dată la fiecare două zile rifabutina ASC** ↑ 55% rifabutina Cmin** ↑ ND rifabutina Cmax** ↔ darunavir ASC ↑ 53% darunavir Cmin ↑ 68% darunavir Cmax ↑ 39% ** suma părţilor active ale rifabutinei (medicamentul mamă + metabolitul 25-O-dezacetil) Studiul clinic de interacţiune medicamentoasă a demonstrat o expunere zilnică sistemică comparabilă pentru rifabutină între monoterapia cu doza de 300 mg o dată pe zi şi un tratament cu doza de 150 mg administrată la interval de două zile concomitent cu Darunavir Sandoz/ritonavir (600 mg/100 mg de două ori pe zi), cu o creştere de aproape 10 ori a expunerii zilnice la meabolitul activ 25-O- dezacetilrifabutină. În plus, ASC a sumei părţilor active ale rifabutinei (medicamentul mamă + metabolitul 25-O-dezacetilrifabutină) a crescut de 1,6 ori, în timp ce Cmax a rămas comparabilă. Lipsesc datele de comparaţie cu o doză de referinţă de 150 mg o dată pe zi. (Rifabutina este un inductor şi un substrat pentru CYP3A). O creştere a expunerii sistemice la darunavir a fost observată când Darunavir Sandoz administrată concomitent cu 100 mg ritonavir a fost administrată concomitent cu rifabutină (150 mg o dată la fiecare două zile). O reducere a dozei de rifabutină cu 75% din doza uzuală de 300 mg pe zi (adică rifabutină 150 mg la interval de două zile) şi monitorizarea atentă a evenimentelor adverse determinate de rifabutină este necesară la pacienţii cărora li se administrează concomitent Darunavir Sandoz administrat împreună cu ritonavir. În cazul unor probleme de siguranţă, trebuie avute în vedere o creştere ulterioară a intervalului dintre administrarea dozelor de rifabutină şi/sau monitorizarea concentraţiilor de rifabutină. Trebuie luate în considerare ghidurile oficiale privind tratamentul adecvat al tuberculozei la pacienţii infectaţi cu HIV. Pe baza profilului de siguranţă al Darunavir Sandoz/ritonavir, această creştere a expunerii la darunavir în prezenţa rifabutinei nu necesită ajustarea dozei pentru Darunavir Sandoz/ritonavir. Pe baza modelului farmacocinetic, această reducere de 75% a dozei este, de asemenea, aplicabilă dacă pacienţilor li se administrează rifabutină la alte doze decât 300 mg/zi. Nu este recomandată administrarea concomitentă de rifabutină cu Darunavir Sandoz administrat împreună cu cobicistat . ANTINEOPLAZICE Dasatinib Nestudiată. Se aşteaptă ca Darunavir Sandoz potenţat să crească concentraţiile plasmatice ale acestor antineoplazice. (inhibarea CYP3A) Concentraţiile acestor medicamente pot creşte administrate concomitent cu Darunavir Sandoz potenţat, cu posibila creştere a reacțiilor adverse asociate de obicei cu aceste medicamente. Se recomandă prudenţă la asocierea unuia din aceşti agenţi neoplazici cu Darunavir Sandoz potenţat. Nu este recomandată utilizarea concomitentă de everolimus sau irinotecan și Nilotinib Vinblastină Vincristină Everolimus Irinotecan Irinotecan Darunavir Sandoz potenţat. ANTIPSIHOTICE/NEUROLEPTICE Quetiapină Nestudiată. Se aşteaptă ca Darunavir Sandoz potenţat să crească concentraţiile plasmatice ale acestor antipsihotice. (inhibarea CYP3A) Administrarea concomitentă Darunavir Sandoz potenţat şi quetiapină este contraindicată deoarece poate creşte toxicitatea quetiapinei. Concentraţiile plasmatice crescute de quetiapină pot duce la comă. Vezi pct. 4.3. Perfenazină Risperidonă Tioridazină Lurasidonă Pimozidă Sertindol Nestudiată. Se aşteaptă ca Darunavir Sandoz potenţat să crească concentraţiile plasmatice ale acestor antipsihotice. (inhibarea CYP3A, CYP2D6 şi/sau gp- P) În cazul administrării concomitente cu Darunavir Sandoz potenţat, poate fi necesară o reducere a dozei acestor medicamente. Este contraindicată administrarea concomitentă de Darunavir Sandoz potenţat şi lurasidonă, pimozidă sau sertindol (vezi pct. 4.3). β-BLOCANTE Carvedilol Metoprolol Timolol Nestudiată. Se aşteaptă ca Darunavir Sandoz potenţat să crească concentraţiile plasmatice ale acestor β-blocante. (inhibarea CYP2D6) Este recomandată monitorizare clinică atunci când Darunavir Sandoz potenţat se administrează concomitent cu β-blocante. Trebuie avută în vedere reducerea dozei β-blocantului. BLOCANTE ALE CANALELOR DE CALCIU Amlodipină Diltiazem Felodipină Nicardipină Nifedipină Verapamil Nestudiată. Este posibil ca Darunavir Sandoz potenţat să crească concentraţiile plasmatice ale blocantelor canalelor de calciu. (inhibarea CYP3A şi/sau CYP2D6) Monitorizarea clinică a efectelor terapeutice şi reacţiilor adverse este recomandată când aceste medicamente sunt administrate concomitent cu Darunavir Sandoz potenţat. CORTICOSTEROIZI Corticosteroizii metabolizați în principal de către CYP3A (sunt incluse betametazonă, budesonid, fluticazonă, mometazonă, prednison, triamcinolon) Fluticazonă: într-un studiu clinic cu ritonavir 100 mg capsule de două ori pe zi administrat împreună cu 50 μg propionat de fluticazonă intranazal (de

4 ori pe zi) x 7 zile la subiecţi sănătoşi,

concentraţiile plasmatice de propionat de fluticazonă au crescut semnificativ, în vreme ce nivelul cortizolului endogen a scăzut cu aproximativ 86% (90% IÎ , 82-89%). Efecte mai intense pot fi așteptate când fluticazona este inhalată. La pacienţii în tratament cu ritonavir şi fluticazonă, intranazal sau inhalată, au fost raportate efecte sistemice ale corticosteroizilor, care includ sindrom Cushing şi supresia adrenală. Nu sunt cunoscute efectele unei expuneri sistemice crescute la fluticazonă asupra nivelurilor plasmatice ale ritonavir. Alți corticosteroizi: interacțiunea nu a fost studiată. Concentrațiile plasmatice ale acestor medicamente pot crește atunci cand sunt administrate concomitent cu Darunavir Sandoz potențat, avâd ca efect concentrații serice reduse ale cortizolului. Administrarea concomitentă de Darunavir Sandoz potenţat şi aceşti corticosteroizi(toate căile de administrare) care sunt metabolizați de CYP3A poate crește riscul de apariţie a efectelor sistemice de tip corticosteroid, inclusiv sindrom Cushing şi supresia glandelor suprarenale. Administrarea concomitentă cu corticosteroizi metabolizați de CYP3A nu este recomandată decât dacă beneficiul potențial pentru pacient depășește riscul, caz în care pacienții trebuie monitorizați pentru efectele sistemice ale corticosteroizilor. Corticosteroizi alternativi care sunt mai puțin dependenți de metabolismul CYP3A, de ex. beclometazona trebuie luați în considerare, în special pentru utilizarea pe termen lung. Dexametazonă cu administrare sistemică Nestudiată. Dexametazona poate să scadă concentraţiile plasmatice ale darunavirului. (inducţia CYP3A) Dexametazona administrată sistemic trebuie utilizată cu prudenţă concomitent cu Darunavir Sandoz potenţat. ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR ENDOTELINEI Bosentan Nestudiat. Utilizarea concomitentă de bosentan şi darunavir potenţat poate creşte concentraţiile plasmatice ale bosentanului. Se aşteaptă ca bosentan să scadă concentraţiile plasmatice ale darunavirului şi/sau ale potenţatorului său farmacocinetic. (inducţia CYP3A) Trebuie monitorizată tolerabilitatea pacienţilor la bosentan când se administrează concomitent cu Darunavir Sandoz împreună cu o doză mică de ritonavir. Nu este recomandată administrarea de Darunavir Sandoz potențat cu cobicistat concomitent bosentan. ANTIVIRALE CU ACŢIUNE DIRECTĂ ÎN HEPATITA CU VIRUS C (HVC) Inhibitori de protează NS3-4A Elbasvir/grazoprevir Darunavir Sandoz potențat poate crește expunerea la grazoprevir. (inhibarea CYP3A și OATP1B) Administrarea concomitentă de Darunavir Sandoz potenţat şi elbasvir/grazoprevir este contraindicată (vezi pct. 4.3). Glecaprevir/pibrentasvir Pe baza considerațiilor teoretice Darunavir Sandoz potențat poate crește expunerea la glecaprevir și pibrentasvir. (inhibarea gp-P, BCRP și/sau OATP1B1/3) Nu se recomandă administrarea concomitentă a Darunavir Sandoz potențat cu glecaprevir/pibrentasvir. PRODUSE PE BAZĂ DE PLANTE Sunătoare (Hypericum perforatum) Nestudiată. Este de aşteptat ca sunătoarea să scadă concentraţiile plasmatice ale darunavir sau ale potenţatorilor săi farmacocinetici. (inducţia CYP450) Darunavir Sandoz potenţat nu trebuie utilizat concomitent cu preparate din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum), (vezi pct. 4.3). Dacă un pacient utilizează deja sunătoare, se întrerupe administrarea acesteia şi, dacă este posibil, se verifică valorile viremiei. Expunerea la darunavir (şi, de asemenea, expunerea la ritonavir) poate creşte la întreruperea administrării sunătoarei. Efectul inductor enzimatic poate persista cel puţin

2 săptămâni după încetarea

tratamentului cu sunătoare. INHIBITORI AI HMG CO-A REDUCTAZEI Lovastatină Simvastatină Nestudiată. Este de aşteptat ca lovastatina şi simvastatina să aibă concentraţii plasmatice semnificativ crescute când sunt administrate concomitent cu Darunavir Sandoz potenţat. (inhibarea CYP3A) Concentraţiile plasmatice crescute de lovastatină sau simvastatină pot cauza miopatie și rabdomioliză. De aceea este contraindicată utilizarea concomitentă de Darunavir Sandoz potenţat cu lovastatină şi simvastatină (vezi pct. 4.3). Atorvastatină

10 mg o dată pe zi

atorvastatină ASC ↑ 3-4 ori atorvastatină Cmin ↑ ≈ 5,5-10 ori atorvastatină Cmax ↑ ≈2 ori # darunavir/ritonavir atorvastatină AUC ↑ 290% Ω atorvastatină Cmax ↑ 319% Ω atorvastatină Cmin ND Ω Ω cu darunavir/cobicistat 800/150 mg Când se intenționează administrarea concomitentă de atorvastatină cu Darunavir Sandoz potenţat, se recomandă iniţierea tratamentului cu o doză de 10 mg o dată pe zi. Creşterea treptată a dozei de atorvastatină poate fi ajustată după răspunsul clinic. Pravastatină

40 mg doză unică

pravastatină ASC ↑ 81%¶ pravastatină Cmin ND pravastatină Cmax ↑ 63% ¶ la un subgrup limitat de subiecţi a fost observată o creştere a expunerii de până la 5 ori. Când se intenționează administrarea concomitentă de pravastatină şi Darunavir Sandoz potenţat, se recomandă iniţierea tratamentului cu cea mai mică doză posibilă de pravastatină şi creşterea treptată a acesteia până la efectul clinic dorit, concomitent cu monitorizarea pentru siguranţă. Rosuvastatină

10 mg o dată pe zi

rosuvastatină ASC ↑ 48%║ rosuvastatină Cmax ↑ 144%║ ║ pe baza datelor existente pentru darunavir/ritonavir rosuvastatină AUC ↑ 93%§ rosuvastatină Cmax ↑ 277%§ rosuvastatină Cmin ND§ § cu darunavir/cobicistat 800/150 mg Când se intenționează administrarea concomitentă de rosuvastatină şi Darunavir Sandoz potenţat, se recomandă iniţierea tratamentului cu cea mai mică doză posibilă de rosuvastatină şi creşterea treptată a acesteia până la efectul clinic dorit, concomitent cu monitorizarea pentru siguranţă. ALTE MEDICAMENTE CARE MODIFICĂ PROFILUL LIPIDIC Lomitapidă Pe baza considerațiilor teoretice Darunavir Sandoz potențat este de așteptat să crească expunerea la lomitapidă în administrare concomitentă. (inhibarea CYP3A) Administrarea concomitentă este contraindicată (vezi pct. 4.3) ANTAGONIŞTII RECEPTORILOR H2 Ranitidină 150 mg de două ori pe zi #darunavir ASC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ Darunavir Sandoz potenţat poate fi administrat concomitent cu antagonişti ai receptorilor H2 fără ajustări ale dozei. IMUNOSUPRESIVE Ciclosporină Sirolimus Tacrolimus Everolimus Nestudiată. Expunerea la aceste imunosupresoare va fi mărită când acestea sunt administrate concomitent cu Darunavir Sandoz potenţat. (inhibarea CYP3A) În cazul administrării concomitente, este necesară monitorizarea terapeutică a imunosupresorului. Nu este recomandată utilizarea everolimus concomitent cu Darunavir Sandoz potenţat. BETA-AGONIŞTI INHALATORI Salmeterol Nestudiat. Utilizarea concomitentă de salmeterol şi darunavir potenţat poate creşte concentraţiile plasmatice ale salmeterolului. Nu este recomandată utilizarea concomitentă a salmeterolului şi Darunavir Sandoz potenţat. Administrarea concomitentă cu salmeterol poate determina creşterea riscului de evenimente adverse cardiovasculare, inclusiv prelungirea intervalului QT, palpitaţii şi tahicardie sinusală. ANALGEZICE PE BAZĂ DE NARCOTICE / TRATAMENTUL DEPENDENŢEI DE OPIOIDE Metadonă Doza individuală variază între 55 mg şi 150 mg o dată pe zi R(-) metadonă ASC ↓ 16% R(-) metadonă Cmin ↓ 15% R(-) metadonă Cmax ↓ 24% În contrast, Darunavir Sandoz/cobicistat poate să crească concentraţiile plasmatice de metadonă (vezi RCP cobicistat). Nu este necesară o ajustare a dozei de metadonă la începutul administrării concomitente cu Darunavir Sandoz potenţat. Totuşi, ajustarea dozei de metadonă poate fi necesară când sunt administrate concomitent o perioadă mai lungă de timp. De aceea, se recomandă monitorizarea clinică, deoarece terapia de întreţinere poate necesita adaptarea dozelor la unii pacienţi. Buprenorfină/naloxonă buprenorfină ASC ↓ 11% Importanţa clinică a creşterii parametrilor farmacocinetici ai norbuprenorfinei nu a fost stabilită. Este posibil să nu fie necesare ajustări ale dozei la administrarea concomitentă cu Darunavir Sandoz potenţat, dar se recomandă o monitorizare clinică atentă pentru semne de intoxicaţie cu opioizi. 8/2 mg–16/4 mg o dată pe buprenorfină Cmin ↔ zi buprenorfină Cmax ↓ 8% norbuprenorfină ASC ↑ 46% norbuprenorfină Cmin ↑ 71% norbuprenorfină Cmax ↑ 36% naloxonă ASC ↔ naloxonă Cmin ND naloxonă Cmax ↔ Fentanil Oxicodonă Tramadol Pe baza considerațiilor teoretice Darunavir Sandoz potențat poate crește concentrațiile plasmatice ale acestor analgezice. (inhibarea CYP2D6 și/sau CYP3A) Se recomandă monitorizarea clinică la administrarea concomitentă de Darunavir Sandoz potențat cu aceste analgezice. CONTRACEPTIVE CU ESTROGEN Drospirenonă Etinilestradiol (3 mg/0,02 mg o dată pe zi) Etinilestradiol Noretindronă

35 µg/1 mg o dată pe zi

drospirenonă AUC ↑ 58%€ drospirenonă Cmin ND€ drospirenonă Cmax ↑ 15%€ etinilestradiol AUC ↓ 30%€ etinilestradiol Cmin ND€ etinilestradiol Cmax ↓ 14%€ € cu darunavir/cobicistat etinilestradiol ASC ↓ 44%β etinilestradiol Cmin ↓ 62% β etinilestradiol Cmax ↓ 32%β noretindronă ASC ↓ 14% β noretindronă Cmin ↓ 30% β noretindronă Cmax ↔ β β cu darunavir/ritonavir Atunci când Darunavir Sandoz se administrează concomitent cu medicamente care conțin drospirenonă, se recomandă monitorizarea clinică datorită unei posibile hipokaliemii. Măsurile contraceptive alternative sau suplimentare se recomandă când contraceptivele cu estrogeni sunt administrate concomitent cu Darunavir Sandoz potenţat. Pacientele care utilizează estrogeni ca terapie de substituţie hormonală trebuie monitorizate clinic pentru semne de insuficienţă estrogenică. OPIOZI ANTAGONISTI Naloxegol Nestudiată. Este contraindicată administrarea concomitentă de darunavir potențat și naloxegol INHIBITORI AI FOSFODIESTERAZEI, TIPUL 5 (PDE-5) Pentru tratamentul disfuncţiei erectile Avanafil Sildenafil Tadalafil Vardenafil Într-un studiu de interacţiune #, a fost observată o expunere sistemică comparabilă la sidenafil în cazul administrării unei doze unice de 100 mg sildenafil şi administrării unei doze unice de 25 mg sildenafil concomitent cu Darunavir Sandoz cu o doză mică de ritonavir. Este contraindicată combinația de avanafil şi Darunavir Sandoz potenţat (vezi pct. 4.3). Utilizarea concomitentă a altor inhibitori de PDE-5, pentru tratamentul disfuncţiei erectile, cu Darunavir Sandoz potenţat trebuie efectuată cu prudenţă. Dacă este indicată utilizarea Darunavir Sandoz potenţat concomitent cu sildenafil, vardenafil sau tadalafil, se recomandă ca sildenafil în doză unică să nu depăşească 25 mg în

48 de ore, vardenafil în doză

unică să nu depăşească 2,5 mg în

72 ore sau tadalafil în doză unică

să nu depăşească 10 mg în 72 ore. Pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare Sildenafil Tadalafil Nestudiat. Utilizarea concomitentă de sildenafil sau tadalafil, pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare şi Darunavir Sandoz potenţat poate creşte concentraţiile plasmatice ale sildenafilului sau tadalafilului. (inhibarea CYP3A) Pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare nu a fost stabilită o doză sigură şi eficace de sildenafil administrat concomitent cu Darunavir Sandoz potenţat. Există un potenţial crescut de evenimente adverse asociate cu sildenafil (includ tulburări de vedere, hipotensiune arterială, erecţie prelungită şi sincopă). Prin urmare, este contraindicată administrarea concomitentă de Darunavir Sandoz potenţat şi sildenafil pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (vezi pct. 4.3). Pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, nu este recomandată administrarea concomitentă de tadalafil cu Darunavir Sandoz potenţat. INHIBITORI AI POMPEI DE PROTONI Omeprazol

20 mg o dată pe zi

#darunavir ASC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ Darunavir Sandoz potenţat poate fi administrat concomitent cu inhibitorii pompei de protoni fără ajustări ale dozei. SEDATIVE/HIPNOTICE Buspironă Clorazepat Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (parenteral) Zolpidem Midazolam (oral) Triazolam Nestudiată. Sedativele/hipnoticele sunt metabolizate în proporţie mare prin intermediul CYP3A. Administrarea concomitentă cu Darunavir Sandoz potenţat poate determina o creştere mare a concentraţiei plasmatice a acestor medicamente. În cazul în care midazolam administrat parenteral este administrat concomitent cu Darunavir Sandoz potenţat în asociere cu o doză mică de ritonavir, acesta poate determina o creştere mare a concentraţiei acestei benzodiazepine. Datele obţinute în cazul utilizării concomitente de midazolam parenteral cu alţi inhibitori de protează sugerează o posibilă creştere de 3-4 ori a concentraţiilor plasmatice de midazolam. Este recomandată monitorizare clinică în cazul administrării Darunavir Sandoz potenţat concomitent cu aceste sedative/hipnotice şi trebuie avută în vedere o doză mai mică acestor sedative/hipnotice. Administrarea de midazolam parenteral concomitent cu Darunavir Sandoz potenţat trebuie efectuată într-o unitate de terapie intensivă (UTI) sau unitate similară, care asigură monitorizare clinică atentă şi abordare medicală adecvată în caz de deprimare respiratorie şi/sau sedare prelungită. Trebuie luată în considerare ajustarea dozei de midazolam, în special dacă este administrată mai mult de o doză de midazolam. Este contraindicată administrarea de Darunavir Sandoz potenţat concomitent cu triazolam sau midazolam utilizat oral (vezi pct. 4.3). TRATAMENT EJACULARE PREMATURĂ Dapoxetină Nestudiată. Administrarea concomitentă de darunavir potențat cu dapoxetină este contraindicată. MEDICAMENTE UROLOGICE Fesoterodină, solifenacin Nestudiată. Utilizați cu prudență. Se recomandă monitorizare suplimentară pentru reacțiile adverse ale fesoterodinei sau solifenacinei. Poate fi necesară reducerea dozei de fesoterodină sau solifenacin. # studiile au fost realizate la doze mai mici decât dozele recomandate de darunavir sau la un regim de dozare diferit (vezi pct. 4.2 Mod de administrare). † Eficacitatea și siguranța utilizării darunavir cu 100 mg ritonavir sau orice alte IP HIV (de exemplu (fos)amprenavir și tipranavir) nu au fost stabilite la pacienții infectați cu HIV. În conformitate cu ghidurile terapeutice actuale, în general, nu se recomandă terapia duală cu inhibitori de protează. ‡ Studiul a fost efectuat cu fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg o dată pe zi.

Sarcina Ca regulă generală, atunci când se decide utilizarea medicamentelor antiretrovirale în tratamentul infecţiei HIV la femei gravide şi pentru reducerea riscului consecutiv de transmisie verticală a infecţiei HIV la nou- născut, trebuie luate în considerare atât datele obţinute la animale cât şi experienţa clinică la femeile gravide. La femeile gravide nu au fost efectuate studii cu darunavir adecvate și bine controlate asupra evoluţiei sarcinii. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte nocive directe asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, parturiției sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Darunavir Sandoz administrat împreună cu o doză mică de ritonavir, trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial. Tratamentul cu darunavir/cobicistat 800 mg/150 mg în timpul sarcinii determină expunerea scăzută la darunavir (vezi pct. 5.2), care poate fi asociată cu un risc crescut de eșec terapeutic și un risc crescut de transmitere a infecției cu HIV la copil. Tratamentul cu Darunavir Sandoz/ cobicistat nu trebuie inițiat în timpul sarcinii, iar femeile care rămân însărcinate în timpul tratamentului cu Darunavir Sandoz/cobicistat trebuie să treacă la un regim alternativ (vezi pct. 4.2 și 4.4). Alăptarea Nu se cunoaşte dacă darunavir este excretat în laptele uman. Studiile la şobolani au demonstrat că darunavir este excretat în lapte şi la concentraţii mari (1000 mg/kg / zi) are acţiune toxică asupra puilor. Din cauza potenţialului de reacţii adverse la copiii alăptaţi, femeile trebuie instruite să nu alăpteze, dacă li se administrează tratament cu Darunavir Sandoz. Pentru a evita transmiterea infecției cu HIV la sugar, se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu își alăpteze copiii. Fertilitatea La om, nu sunt disponibile date despre efectul darunavirului asupra fertilităţii. Nu s-a constatat niciun efect asupra capacităţii de împerechere sau asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu darunavir (vezi pct. 5.3).