RCP · DARUNAVIR SANDOZ 600 mg

Terapia trebuie iniţiată de un specialist din domeniul sănătăţii cu experienţă în abordarea terapeutică a infecţiei cu HIV. După iniţierea tratamentului cu Darunavir Sandoz, pacienţii trebuie informaţi să nu modifice doza, forma farmaceutică sau să întrerupă tratamentul fără a discuta cu medicul curant.

Doze

Darunavir Sandoz trebuie administrat întotdeauna pe cale orală împreună cu o doză mică de ritonavir, ca potenţator farmacocinetic şi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. De aceea, înainte de iniţierea tratamentului cu Darunavir Sandoz, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ritonavir.

Pacienți adulți tratați anterior cu TAR

Doza recomandată este de 600 mg de două ori pe zi, administrată în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi şi cu alimente. Darunavir Sandoz comprimate 600 mg se poate utiliza pentru a obține schema de tratament cu doza de 600 mg, administrată de două ori pe zi.

Pacienți adulți care nu au fost tratați anterior cu TAR

Pentru doza recomandată la pacienții care nu au fost tratați anterior cu TAR, consultați Rezumatul Caracteristicilor produsului pentru Darunavir Sandoz comprimate 400 mg și 800 mg.

Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 15 kilograme) netrataţi anterior cu TAR

Doza de Darunavir Sandoz şi ritonavir administrată la copii şi adolescenţi în funcţie de greutatea corporală este prezentată în tabelul de mai jos.

a ritonavir soluţie orală: 80 mg/ml

Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 15 kilograme) trataţi anterior cu TAR

De obicei se recomandă administrarea de Darunavir Sandoz de două ori pe zi, luat în asociere cu ritonavir și împreună cu alimente.

Regimul de administrare a dozei de Darunavir Sandoz în asociere cu ritonavir și împreună cu alimente se poate utiliza la pacienții tratați anterior cu medicamente antiretrovirale, însă fără mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (DRV-MAR)* şi care prezintă în plasmă ARN HIV-1 < 100000 106/l.copii/ml şi numărul de celule CD4+ ≥ 100 celule x * DRV-MAR: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V și L89V

Doza de Darunavir Sandoz administrată împreună cu ritonavir la copii şi adolescenţi, în funcţie de greutatea corporală, este prezentată în tabelul de mai jos. Doza recomandată de Darunavir Sandoz administrată împreună cu o doză mică de ritonavir nu trebuie să depășească doza recomandată pentru adulți (600/100 mg de două ori pe zi sau 800/100 mg o dată pe zi).

(kg)

a ritonavir soluţie orală: 80 mg/ml

La pacienţii copii şi adolescenţi trataţi anterior cu TAR se recomandă testarea genotipului HIV. Cu toate acestea, în cazurile în care nu este posibilă testarea genotipului HIV, este recomandată schema de tratament Darunavir Sandoz/ritonavir cu administrare o dată pe zi la pacienții copii și adolescenți care nu au fost tratați anterior cu inhibitori de protează HIV iar schema cu administrare de două ori pe zi este recomandată la pacienţii copii și adolescenți trataţi anterior cu inhibitori de protează HIV.

Recomandare cu privire la dozele omise

Dacă a fost omisă o doză de Darunavir Sandoz şi/sau ritonavir în decurs de 6 ore faţă de momentul când este administrată de obicei, pacienţii trebuie instruiţi să ia doza prescrisă de Darunavir Sandoz şi ritonavir, cât mai curând posibil, împreună cu alimente. Dacă omisiunea a fost remarcată mai târziu de 6 ore faţă de momentul administrării obişnuite, doza omisă nu trebuie luată şi pacientul trebuie să se rezume la schema de tratament obişnuită.

Această recomandare are la bază timpul de înjumătăţire de 15 ore al darunavirului în prezenţa ritonavirului şi intervalul recomandat între doze, de aproximativ 12 ore.

Dacă pacientul prezintă vărsături la mai puțin de 4 ore de la administrarea medicamentului, trebuie administrată o altă doză de Darunavir Sandoz asociată cu ritonavir, împreună cu alimente, cât mai curând posibil. Dacă pacientul prezintă vărsături la mai mult de 4 ore după administrarea medicamentului, pacientul nu trebuie sa ia o altă doză de Darunavir Sandoz asociat cu ritonavir, până la următoarea doză conform schemei de tratament.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

La acest grup de pacienţi sunt disponibile informaţii limitate şi, de aceea, Darunavir Sandoz trebuie utilizat cu precauţie la acest grup de vârstă (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Insuficienţă hepatică

Darunavir este metabolizat de sistemul hepatic. Nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Clasa A în clasificarea Child-Pugh) sau moderată (Clasa B în clasificarea Child-Pugh), totuşi, Darunavir Sandoz trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu sunt disponibile niciun fel de date de farmacocinetică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Insuficienţa hepatică severă poate determina creşterea expunerii la darunavir şi o agravarea profilului de siguranţă al acestuia. Din această cauză, Darunavir Sandoz nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficienţă hepatică severă (Clasa C în clasificarea Child-Pugh) (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).

Insuficienţă renală

Nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Copii și adolescenți

Asocierea Darunavir Sandoz/ritonavir nu trebuie utilizată la copii cu o greutate corporală sub 15 kg, deoarece pentru această categorie de populație nu a fost stabilită doza pentru un număr suficient de pacienți (vezi secțiunea 5.1).

Asocierea Darunavir Sandoz/ritonavir nu ar trebui utilizată la copii cu vârsta sub 3 ani, din motive de siguranță (vezi secțiunile 4.4 și 5.3).

Schema de dozare pentru Darunavir Sandoz și ritonavir în funcție de greutatea corporală este prezentată în tabelele de mai sus.

Sarcina şi postpartum

Nu este necesară ajustarea dozei pentru asocierea darunavir/ritonavir în timpul sarcinii și postpartum. Darunavir Sandoz/ritonavir trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial (vezi pct. 4.4, 4.6 și 5.2).

Mod de administrare

Pacienţii trebuie instruiţi să ia Darunavir Sandoz împreună cu o doză mică de ritonavir în decurs de 30 minute după masă. Tipul de alimente nu influențează expunerea la darunavir (vezi pct. 4.4, 4.5 şi 5.2).

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi. Medicamente care pot fi afectate de darunavir potențat cu ritonavir Darunavir şi ritonavir sunt inhibitori ai CYP3A, CYP2D6 şi gp-P. Administrarea concomitentă de darunavir/ritonavir cu medicamente metabolizate în principal de CYP3A şi/sau CYP2D6 sau transportate de gp-P poate determina expunere sistemică crescută la astfel de medicamente, care poate accentua sau prelungi efectul lor terapeutic şi poate agrava sau crește incidența reacţiilor adverse. Administrarea concomitentă de darunavir/ritonavir cu medicamente care au metabolit(ți) activ(i) format(ți) de CYP3A poate determina reducerea concentrațiilor plasmatice ale acestui/acestor metabolit(ți), ceea ce poate duce la pierderea efectelor lor terapeutice (vezi tabelul de interacţiuni prezentat mai jos) Darunavir Sandoz administrat împreună cu o doză mică de ritonavir nu trebuie utilizat concomitent cu medicamente al căror clearance depinde în foarte mare măsură de CYP3A şi pentru care expunerea sistemică crescută este asociată cu evenimente grave şi/sau cu potenţial de a pune viaţa în pericol (indice terapeutic îngust) (vezi pct. 4.3). Efectul de potenţare farmacocinetică globală al ritonavirului a determinat o creştere de aproximativ

14 ori a expunerii sistemice la darunavir când o doză unică de 600 mg darunavir a fost administrată

oral în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi. De aceea, Darunavir Sandoz trebuie utilizat numai în asociere cu o doză mică de ritonavir ca potenţator farmacocinetic (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Un studiu clinic efectuat cu o combinaţie de medicamente care sunt metabolizate de citocromii CYP2C9, CYP2C19 şi CYP2D6 a demonstrat o stimulare a activităţii citocromilor CYP2C9 şi CYP2C19 şi o inhibare a activităţii CYP2D6 în prezenţa darunavir/ritonavir, ce pot fi atribuite prezenţei unei doze mici de ritonavir. Administrarea concomitentă de darunavir/ritonavir cu medicamente care sunt metabolizate în principal de CYP2D6 (de exemplu flecainidă, propafenonă, metoprolol) poate determina concentraţii plasmatice crescute ale acestor medicamente, fapt ce poate creşte sau prelungi efectul terapeutic şi poate agrava sau crește incidența reacţiilor adverse. Administrarea concomitentă de darunavir/ritonavir cu medicamente metabolizate în principal de CYP2C9 (de exemplu warfarină) şi de CYP2C19 (de exemplu metadonă) poate avea ca rezultat o expunere sistemică scăzută la aceste medicamente, ceea ce poate reduce sau scurta efectul lor terapeutic. Deşi efectul asupra CYP2C8 a fost studiat numai in vitro, administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir şi de medicamente metabolizate în principal de CYP2C8 (de exemplu paclitaxel, rosiglitazonă, rapaglinidă) poate avea ca rezultat o expunere sistemică scăzută la astfel de medicamente, ceea ce poate reduce sau scurta efectul lor terapeutic. Ritonavir inhibă transportorii glicoproteinei P, OATP1B1 și OATP1B3, și administrarea concomitentă cu substraturi ale acestor transportori poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice ale acestor compuși (de exemplu dabigatran etexilat, digoxină, statine și bosentan; vezi tabelul privind Interacțiunile de mai jos). Medicamente care afectează expunerea la darunavir/ritonavir Darunavir şi ritonavir sunt metabolizate de CYP3A. Este de aşteptat ca medicamentele care au efect inductor asupra CYP3A să mărească clearance-ul darunavirului şi ritonavirului, având ca rezultat concentraţii plasmatice mai mici de darunavir şi ritonavir (de exemplu: rifampicină, sunătoare, lopinavir). Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir, precum şi de alte medicamente care inhibă CYP3A poate să scadă clearance-ul darunavirului şi ritonavirului şi poate determina concentraţii plasmatice crescute de darunavir şi ritonavir (de exemplu: indinavir, antifungice azolice, ca de exemplu clotrimazol). Aceste interacţiuni sunt descrise în tabelul de interacţiuni medicamentoase de mai jos. Tabel de interacţiuni În tabelul de mai jos sunt enumerate interacţiuni între Darunavir Sandoz/ritonavir şi medicamente antiretrovirale şi non-antiretrovirale. Sensul săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic este fundamentat pe intervalul de încredere de 90% al mediei geometrice fiind în interiorul (↔), sub (↓) sau deasupra (↑) intervalului de valori de 80-125% (nedeterminate prin „ND”). Câteva studii de interacţiune (indicate prin # în tabelul de mai jos) au fost efectuate cu doze de darunavir mai mici decât cele recomandate sau cu scheme terapeutice diferite (vezi pct. 4.2. Doze şi mod de administrare). Efectele asupra medicamentelor administrate concomitent pot fi totuși subestimate, prin urmare se recomandă monitorizarea clinică de siguranță. Lista de mai jos cu exemple de interacțiuni medicamentoase nu este atotcuprinzătoare și, prin urmare, trebuie consultat Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru fiecare medicament care este administrat concomitent cu darunavir pentru informații legate de metabolizare, căile de interacțiune, riscurile potențiale și acțiunile specifice care trebuie luate în ceea ce privește administrarea concomitentă. INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE SCHEME TERAPEUTICE ÎN CAZUL ADMINISTRĂRII CONCOMITENTE CU ALTE MEDICAMENTE Exemple de medicamente clasificate după aria terapeutică Interacțiune Modificarea mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă MEDICAMENTE ANTIRETROVIRALE ÎN HIV Inhibitori ai transferului catenar al integrazei Dolutegravir dolutegravir ASC ↓ 22% dolutegravir C24ore 38% dolutegravir Cmax ↓ 11% darunavir ↔* * utilizând comparaţii între studii încrucişate şi date farmacocinetice istorice Darunavir Sandoz administrat în asociere cu o doză mică de ritonavir și dolutegravir - poate fi utilizat fără ajustări ale dozei. Raltegravir Unele studii clinice sugerează că raltegravir poate determina o scădere moderată a concentraţiei plasmatice a darunavir. În prezent, efectul raltegravir asupra concentraţiei plasmatice a darunavir nu pare a fi relevant din punct de vedere clinic. Darunavir Sandoz administrat în asociere cu o doză mică de ritonavir și raltegravir poate fi utilizat fără ajustări ale dozei. Inhibitori nucleo(z/t)idici de reverstranscriptază (INRT) Didanozină 400 mg o dată pe zi didanozină ASC ↓ 9% didanozină Cmin ND didanozină Cmax ↓ 16% darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔ Darunavir Sandoz administrat în asociere cu o doză mică de ritonavir și didanozină poate fi utilizat fără ajustări ale dozei. Didanozina trebuie administrată pe stomacul gol, ca urmare trebuie administrată cu 1 oră înainte de sau cu 2 ore după administrarea Darunavir Sandoz/ritonavir împreună cu alimente. Tenofovir disoproxil 245 mg o dată pe zi tenofovir ASC ↑ 22% tenofovir Cmin ↑ 37% tenofovir Cmax ↑ 24% #darunavir ASC ↑ 21% # darunavir Cmin ↑ 24% # darunavir Cmax ↑ 16% (↑ tenofovir datorită efectului asupra transportului MDR-1 în tubii renali) Monitorizarea funcţiei renale poate fi indicată când Darunavir Sandoz asociat cu o doză mică de ritonavir este luat în asociere cu tenofovir disoproxil, în special la pacienţi cu boli subiacente sistemice sau renale, sau la pacienţi care utilizează medicamente nefrotoxice. Emtricitabină/tenofovir alafenamidă Tenofovir alafenamidă ↔ Tenofovir ↑ Doza recomandată de emtricitabină/tenofovir alafenamidă este 200/10 mg o dată pe zi atunci când este utilizat împreună cu Darunavir Sandoz în asociere cu o doză mică de ritonavir. Abacavir Emtricitabină Lamivudină Stavudină Zidovudină Nestudiată. Pe baza diferitelor căi de eliminare a altor INRT, zidovudina, emtricitabina, stavudina, lamivudina, care sunt excretate în principal pe cale renală, şi abacavir, pentru care metabolizarea nu este mediată de către CYP450, nu sunt de anticipat niciun fel de interacţiuni pentru aceste substanţe active şi Darunavir Sandoz administrat în asociere cu o doză mică de ritonavir. Darunavir Sandoz administrat în asociere cu o doză mică de ritonavir poate fi uilizat împreună cu aceste INRT, fără a fi necesară ajustarea dozei. Inhibitori non-nucleo(z/t)idici de revers transcriptază (INNRT) Efavirenz 600 mg o dată pe zi efavirenz ASC ↑ 21% efavirenz Cmin ↑ 17% efavirenz Cmax ↑ 15% #darunavir ASC ↓ 13% #darunavir Cmin ↓ 31% #darunavir Cmax ↓ 15% (↑ efavirenz datorită inhibării CYP3A ) (↓ darunavir datorită inducţiei CYP3A ) Monitorizarea clinică pentru toxicitatea asupra sistemului nervos central asociată cu expunerea crescută la efavirenz poate fi indicată când Darunavir Sandoz administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir este utilizat în asociere cu efavirenz. Efavirenz în asociere cu Darunavir Sandoz/ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi poate determina Cmin suboptime de darunavir. Dacă efavirenz se utilizează în asociere cu Darunavir Sandoz/ritonavir, trebuie utilizată schema de tratament Darunavir Sandoz/ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4). Etravirină 100 mg de două ori pe zi etravirină ASC ↓ 37% etravirină Cmin ↓ 49% etravirină Cmax ↓ 32% darunavir ASC ↑ 15% darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔ Darunavir Sandoz administrat în asociere cu o doză mică de ritonavir și etravirină 200 mg de două ori pe zi poate fi utilizat fără ajustări ale dozei. Nevirapină 200 mg de două ori pe zi nevirapină ASC ↑ 27% nevirapină Cmin ↑ 47% nevirapină Cmax ↑ 18% #darunavir: concentraţiile au fost în concordanţă cu datele obţinute anterior. (↑ nevirapină datorită inhibării CYP3A ) Darunavir Sandoz administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, cu nevirapină - poate fi utilizat fără ajustări ale dozei. Rilpivirină 150 mg o dată pe zi rilpivirină ASC ↑ 130% rilpivirină Cmin ↑ 178% rilpivirină Cmax ↑ 79% darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax ↔ Darunavir Sandoz administrat în asociere cu o doză mică de ritonavir și rilpivirină poate fi utilizat fără ajustări ale dozei. Inhibitori de protează HIV (IP) - fără administrare suplimentară concomitentă cu o doză mică de ritonavir) † Atazanavir 300 mg o dată pe zi atazanavir ASC ↔ atazanavir Cmin ↑ 52% atazanavir Cmax ↓ 11% #darunavir ASC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ Atazanavir: comparaţie între atazanavir/ritonavir 300/100 mg o dată pe zi faţă de atazanavir 300 mg o dată pe zi în asociere cu darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi. Darunavir: comparaţie între darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi faţă de darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi în asociere cu atazanavir 300 mg o dată pe zi. Darunavir Sandoz administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir şi atazanavir poate fi utilizat fără ajustări ale dozei. Indinavir 800 mg de două ori pe zi indinavir ASC ↑ 23% indinavir Cmin ↑ 125% indinavir Cmax ↔ #darunavir ASC ↑ 24% #darunavir Cmin ↑ 44% #darunavir Cmax ↑ 11% Indinavir: comparaţie între indinavir/ritonavir 800/100 mg de două ori pe zi faţă de indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg de două ori pe zi Darunavir: comparaţie între darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi faţă de darunavir/ritonavir 400/100 mg în asociere cu indinavir 800 mg de două ori pe zi Când este utilizat în asociere cu Darunavir Sandoz, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, poate fi necesară ajustarea dozei de indinavir de la 800 mg de două ori pe zi la 600 mg de două ori pe zi, în caz de intoleranţă. Saquinavir 1000 mg de două ori pe zi #darunavir ASC ↓ 26% #darunavir Cmin ↓ 42% #darunavir Cmax ↓ 17% saquinavir ASC ↓ 6% saquinavir Cmin ↓ 18% saquinavir Cmax ↓ 6% Saquinavir: comparaţie între saquinavir/ritonavir 1000/100 mg de două ori pe zi faţă de saquinavir/darunavir/ritonavir 1000/400/100 mg de două ori pe zi. Darunavir: comparaţie între darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi faţă de darunavir/ritonavir 400/100 mg în asociere cu saquinavir1000 mg de două ori pe zi. Nu este recomandată asocierea Darunavir Sandoz, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, cu saquinavir. Inhibitori de protează HIV ( IP) - cu administrare concomitentă de doză mică de ritonavir)† Lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi Lopinavir/ritonavir 533/133,3 mg de două ori pe zi lopinavir ASC ↑ 9% lopinavir Cmin ↑ 23% lopinavir Cmax ↓ 2% darunavir ASC ↓ 38%‡ darunavir Cmin ↓ 51%‡ darunavir Cmax ↓ 21%‡ lopinavir ASC ↔ lopinavir Cmin ↑ 13% lopinavir Cmax ↑ 11% darunavir ASC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21% ‡pe baza valorilor non-normalizate cu doza Din cauza unei reduceri a expunerii (ASC) la darunavir cu 40%, nu s-au stabilit dozele adecvate ale asocierii. De aceea, este contraindicată asocierea Darunavir Sandoz împreună cu o doză mică de ritonavir cu asocierea medicamentoasă lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.3). ANTAGONIŞTI ai receptorului CCR5 Maraviroc 150 mg de două ori pe zi maraviroc ASC ↑ 305% maraviroc Cmin ND maraviroc Cmax ↑ 129% Concentraţiile de darunavir/ritonavir au fost în concordanţă cu datele obţinute anterior. Doza de maraviroc trebuie să fie 150 mg de două ori pe zi când este administrat concomitent cu Darunavir Sandoz asociat cu o doză mică de ritonavir. ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR α1-ADRENERGICI Alfuzosin Pe baza considerațiilor teoretice Darunavir Sandoz este de așteptat să crească concentrațiile plasmatice de alfuzosin. (inhibarea CYP3A) Administrarea concomitentă a Darunavir Sandoz cu o doză mică de ritonavir și alfuzosin este contraindicată (vezi pct. 4.3). ANESTEZICE Alfentanil Nestudiată. Metabolizarea alfentanil este mediată prin intermediul CYP3A, şi prin urmare poate fi inhibată de către Darunavir Sandoz asociat cu o doză mică de ritonavir. Utilizarea concomitentă cu Darunavir Sandoz asociat cu o doză mică de ritonavir poate necesita scăderea dozei de alfentanil şi necesită monitorizare pentru apariţia riscului de deprimare respiratorie prelungită sau tardivă. ANTIANGINOASE/ANTIARITMICE Disopiramidă Flecainidă Lidocaină (administrată sistemic) Mexiletină Propafenonă Amiodaronă Bepridil Dronedaronă IvabradinăChinidină Ranolazină Nestudiată. Se aşteaptă ca Darunavir Sandoz să crească concentraţiile plasmatice ale acestor antiaritmice (inhibarea CYP3A și/sau CYP2D6). Este necesară prudenţă şi dacă este posibil se recomandă monitorizarea concentraţiei terapeutice a acestor antiaritmice în cazul administrării concomitente cu Darunavir Sandoz asociat cu o doză mică de ritonavir. Este contraindicată administrarea Darunavir Sandoz asociat cu o doză mică de ritonavir cu amiodaronă, bepridil, dronedaronă, ivabradină, chinidină sau ranolazină (vezi pct. 4.3). Digoxină 0,4 mg doză unică digoxină ASC ↑ 61% digoxină Cmin ND digoxină Cmax ↑ 29% (↑ digoxină probabil datorită inhibării gp-P) Dat fiind că digoxina are un indice terapeutic îngust, este recomandat să fie prescrisă doza de digoxină cea mai mică posibil în cazul în care digoxina este administrată pacienţilor aflaţi în tratament cu darunavir/ritonavir. Doza de digoxină trebuie să fie stabilită atent pentru a obţine efectul clinic dorit, în timp ce este evaluată starea clinică generală a pacientului. ANTIBIOTICE Claritromicină 500 mg de două ori pe zi claritromicină ASC ↑ 57% claritromicină Cmin ↑ 174% claritromicină Cmax ↑ 26% #darunavir ASC ↓ 13% #darunavir Cmin ↑ 1% #darunavir Cmax ↓ 17% Concentraţiile metabolitului 14-OH- claritromicină nu au fost detectabile atunci când s-a asociat Darunavir Sandoz/ritonavir. (↑ claritromicină datorită inhibării CYP3A şi a inhibării posibile a gp- P) Este necesară prudenţă în cazul administrării concomitente de claritromicină cu Darunavir Sandoz asociat cu o doză mică de ritonavir. Pentru pacienții cu insuficiență renală trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru claritromicină pentru doza recomandată. ANTICOAGULANTE/ANTIAGREGANTE PLACHETARE Apixaban Rivaroxaban Nestudiată. Administrarea Darunavir Sandoz potențat concomitent cu aceste anticoagulante poate să crească concentraţiile plasmatice ale anticoagulantului. (inhibarea CYP3A şi/sau a gp-P) Nu este recomandată utilizarea Darunavir Sandoz potențat concomitent cu un anticoagulant oral direct (AOD) care este metabolizat de CYP3A4 și transportat de gp-P, deoarece aceasta poate duce la un risc crescut de sângerare. Dabigatran etexilat Edoxaban Ticagrelor Clopidogrel dabigatran etexilat (150 mg): darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg doză unică: dabigatran ASC ↑ 72% dabigatran Cmax ↑ 64% darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi: dabigatran ASC ↑ 18% dabigatran Cmax ↑ 22% Pe baza considerațiilor teoretice, administrarea concomitentă de Darunavir Sandoz potențat cu ticagrelor poate crește concentrațiile plasmatice de ticagrelor (inhibarea CYP3A și/sau a glicoproteinei P). Nestudiată. Administrarea concomitentă de clopidogrel cu Darunavir Sandoz potenţat poate scădea concentrația plasmatică a metabolitului activ al clopidogrelului, care poate reduce activitatea antitrombocitară a clopidogrelului. Darunavir/ritonavir: Cand Darunavir Sandoz este administrat concomitent cu ritonavir, trebuie avută în vedere monitorizarea clinică și/sau reducerea dozei de AOD atunci când AOD este transportat de gp-P dar nu este metabolizat de CYP3A4, inclusiv dabigatran etexilat și edoxaban. Administrarea concomitentă de Darunavir Sandoz potențat împreună cu ticagrelor este contraindicată (vezi pct. 4.3). Nu este recomandată administrarea concomitentă a clopidogrel cu Darunavir Sandoz potenţat. Este recomandată utilizarea altor antiagregante plachetare care nu sunt afectate de inhibarea sau inducţia CYP (de exemplu, prasugrel). Warfarină Nestudiată. În cazul administrării concomitente cu Darunavir Sandoz asociat cu o doză mică de ritonavir, pot fi modificate concentraţiile plasmatice de warfarină. Se recomandă ca raportul internaţional normalizat (INR) să fie monitorizat atunci când warfarina este asociată cu Darunavir Sandoz asociat cu o doză mică de ritonavir. ANTICONVULSIVANTE Fenobarbital Fenitoină Nestudiată. Fenobarbitalul şi fenitoina pot avea ca efect scăderea concentraţiilor plasmatice de darunavir şi a potenţatorului farmacocinetic. (inducţia enzimelor CYP450) Darunavir Sandoz administrat împreună cu o doză mică de ritonavir nu trebuie utilizat concomitent cu aceste medicamente. Carbamazepină 200 mg de două ori pe zi carbamazepină ASC ↑ 45% carbamazepină Cmin ↑ 54% carbamazepină Cmax ↑ 43% darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓ 15% darunavir Cmax ↔ Nu este recomandată nicio ajustare a dozei pentru Darunavir Sandoz/ritonavir. Dacă este necesar să se administreze concomitent Darunavir Sandoz/ritonavir şi carbamazepină, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru potenţiale evenimente adverse legate de carbamazepină. Concentraţiile plasmatice de carbamazepină trebuie monitorizate şi doza acesteia trebuie stabilită treptat pentru un răspuns adecvat. Pe baza acestor date, este posibil să fie necesară reducerea dozei de carbamazepină cu 25 până la 50% în prezenţa Darunavir Sandoz/ritonavir. Clonazepam Nestudiată. Administrarea concomitentă a Darunavir Sandoz potențat împreună cu clonazepam poate crește concentrațiile de clonazepam. (inhibarea CYP3A) La administrarea concomitentă de Darunavir Sandoz potențat cu clonazepam se recomandă monitorizarea clinică. ANTIDEPRESIVE Paroxetină 20 mg o dată pe zi Sertralină 50 mg o dată pe zi Amitriptilină Desipramină Imipramină Nortriptilină Trazodonă paroxetină ASC ↓ 39% paroxetină Cmin ↓ 37% paroxetină Cmax ↓ 36% #darunavir ASC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ sertralină ASC ↓ 49% sertralină Cmin ↓ 49% sertralină Cmax ↓ 44% #darunavir ASC ↔ #darunavir Cmin ↓ 6% #darunavir Cmax ↔ Utilizarea Darunavir Sandoz administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir concomitent cu aceste antidepresive poate creşte concentraţiile antidepresivului. (inhibarea CYP2D6 şi/sau CYP3A) În cazul în care antidepresivele se administrează concomitent cu Darunavir Sandoz administrat împreună cu o doză mică de ritonavir, abordarea recomandată este scăderea dozei antidepresivului pe baza evaluării clinice a răspunsului antidepresiv. În plus, pacienţii tratați cu o doză stabilă din aceste antidepresive şi care încep tratamentul cu Darunavir Sandoz administrat împreună cu o doză mică de ritonavir trebuie monitorizaţi pentru a observa răspunsul antidepresiv. În cazul administrării Darunavir Sandoz împreună cu o doză mică de ritonavir concomitent cu aceste antidepresive, se recomandă monitorizare clinică şi poate fi necesară ajustarea dozei antidepresivului. ANTIEMETICE Domperidonă Nestudiată. Este contraindicată administrarea concomitentă de domperidonă cu darunavir potențat. ANTIFUNGICE Voriconazol Nestudiată. Ritonavirul poate să scadă concentraţiile plasmatice ale voriconazolului. (inducţia enzimelor CYP450) Voriconazolul nu trebuie să fie administrat concomitent cu Darunavir Sandoz administrat împreună cu o doză mică de ritonavir, cu excepţia cazului în care evaluarea raportului risc/beneficiu justifică utilizarea voriconazolului. Fluconazol Isavuconazol Itraconazol Posaconazol Clotrimazol Nestudiată. Darunavir Sandoz poate crește concentrațiile plasmatice de antifungice, iar posaconazol, isavuconazol, itraconazol, sau fluconazol pot crește concentrațiile de darunavir. (inhibarea CYP3A și/sau gp-P) Nestudiată. Utilizarea sistemică concomitentă a clotrimazolului şi Darunavir Sandoz administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir poate creşte concentraţiile plasmatice ale darunavirului şi/sau clotrimazolului. darunavir ASC24h ↑ 33% (Bazat pe modelul farmacocinetic populaţional) Este necesară administrarea cu precauţie şi este recomandată monitorizarea clinică. Când este necesară administrarea concomitentă, doza zilnică de itraconazol nu trebuie să depăşească 200 mg. ANTIGUTOASE Colchicină Nestudiată. Utilizarea concomitentă de colchicină şi darunavir administrat în asociere cu o doză mică de ritonavir poate creşte expunerea la colchicină. (inhibarea CYP3A și/sau gp-P) La pacienţii cu funcţie renală şi hepatică normală se recomandată o scădere a dozei de colchicină sau o întrerupere a tratamentului cu colchicină dacă este necesară administrarea concomitentă de Darunavir Sandoz administrat împreună cu o doză mică de ritonavir. Pentru pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică este contraindicată administrarea concomitentă de colchicină cu Darunavir Sandoz administrat împreună cu o doză mică de ritonavir (vezi pct. 4.3 și 4.4). ANTIMALARICE Artemeter/Lumefantrină 80/480 mg, 6 doze la 0, 8, 24, 36, 48, și 60 ore artemeter ASC ↓ 16% artemeter Cmin ↔ artemeter Cmax ↓ 18% dihidroartemisinină ASC ↓ 18% dihidroartemisinină Cmin ↔ dihidroartemisinină Cmax ↓ 18% lumefantrină ASC ↑ 175% lumefantrină Cmin ↑ 126% lumefantrină Cmax ↑ 65% darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓ 13% darunavir Cmax ↔ Administrarea concomitentă de Darunavir Sandoz şi artemeter/lumefantrină se poate utiliza fără ajustarea dozelor; totuşi, din cauza creşterii expunerii la lumefantrină, administrarea concomitentă trebuie utilizată cu prudenţă. ANTIMICOBACTERIENE Rifampicină Rifapentină Nestudiată. Rifapentina şi rifampicina sunt inductori puternici ai activităţii CYP3A şi s-a demonstrat că determină o scădere marcată a concentraţiilor altor inhibitori de protează, ceea ce poate avea ca rezultat pierderea răspunsului virologic şi o dezvoltare a rezistenţei (inducţia enzimelor CYP450). În încercările de a depăşi expunerea scăzută prin creşterea dozei altor inhibitori deprotează cu ritonavir, în cazul rifampicinei a fost observată creşterea frecvenţei de apariţie a reacţiilor hepatice. Administrarea concomitentă de rifapentină şi Darunavir Sandoz administrat împreună cu o doză mică de ritonavir nu este recomandată. Administrarea concomitentă de rifampicină şi Darunavir Sandoz administrat împreună cu o doză mică de ritonavir este contraindicată (vezi pct. 4.3). Rifabutină 150 mg o dată la fiecare două zile rifabutină ASC** ↑ 55% rifabutină Cmin** ↑ ND rifabutină Cmax ** ↔ darunavir ASC ↑ 53% darunavir Cmin ↑ 68% darunavir Cmax ↑ 39% ** suma părţilor active ale rifabutinei (medicamentul mamă + metabolitul 25-O-dezacetil) Studiul clinic de interacţiune medicamentoasă a demonstrat o expunere zilnică sistemică comparabilă pentru rifabutină între monoterapia cu doza de 300 mg o dată pe zi şi un tratament cu doza de 150 mg administrată la interval de două zile concomitent cu Darunavir Sandoz/ritonavir (600 mg/100 mg de două ori pe zi), cu o creştere de aproape 10 ori a expunerii zilnice la meabolitul activ 25-O- dezacetilrifabutină. În plus, ASC a sumei părţilor active ale rifabutinei (medicamentul mamă +metabolitul 25-O-dezacetilrifabutină) a crescut de 1,6 ori, în timp ce Cmax a rămas comparabilă. Lipsesc datele de comparaţie cu o doză de referinţă de 150 mg administrată o dată pe zi. (Rifabutina este un inductor şi un substrat pentru CYP3A). O creştere a expunerii sistemice la darunavir a fost observată când Darunavir Sandoz administrat împreună cu 100 mg ritonavir a fost utilizat concomitent cu rifabutină (150 mg o dată la fiecare două zile). O reducere a dozei de rifabutină cu 75% din doza uzuală de 300 mg pe zi (adică rifabutină 150 mg la interval de două zile) şi monitorizarea atentă a evenimentelor adverse determinate de rifabutină este necesară la pacienţii cărora li se administrează concomitent cu Darunavir Sandoz administrat concomitent cu ritonavir. În cazul unor probleme de siguranţă, trebuie avute în vedere o creştere ulterioară a intervalului dintre administrarea dozelor de rifabutină şi/sau monitorizarea concentraţiilor plasmatice de rifabutină. Trebuie luate în considerare ghidurile oficiale privind tratamentul adecvat al tuberculozei la pacienţii infectaţi cu HIV. Pe baza profilului de siguranţă al Darunavir Sandoz/ritonavir, această creştere a expunerii la darunavir în prezenţa rifabutinei nu necesită ajustarea dozei pentru Darunavir Sandoz/ritonavir. Pe baza modelului farmacocinetic, această reducere de 75% a dozei este, de asemenea, aplicabilă dacă pacienţilor li se administrează rifabutină la alte doze decât 300 mg/zi. ANTINEOPLAZICE Dasatinib Nilotinib Vinblastină Vincristină Everolimus, Irinotecan Nestudiată. Se aşteaptă ca Darunavir Sandoz să crească concentraţiile plasmatice ale acestor antineoplazice. (inhibarea CYP3A) Concentraţiile plasmatice ale acestor medicamente pot creşte în cazul administrării concomitente cu Darunavir Sandoz administrat cu o doză mică de ritonavir ceea ce conduce la un potenţial de creştere a evenimentelor adverse asociate de obicei cu aceste medicamente. Se recomandă prudenţă la asocierea unuia dintre aceşti agenţi neoplazici şi Darunavir Sandoz administrat cu o doză mică de ritonavir. Nu este recomandată utilizarea concomitentă de everolimus sau irinotecan şi Darunavir Sandoz administrat cu o doză mică de ritonavir. ANTIPSIHOTICE/NEUROLEPTICE Quetiapină Nestudiată. Darunavir Sandoz este de așteptat să crească concentrațiile plasmatice ale acestor antipsihotice. (inhibarea CYP3A) Administrarea concomitentă Darunavir Sandoz administrat cu o doză mică de ritonavir şi quetiapină este contraindicată deoarece poate creşte toxicitatea quetiapinei. Concentraţiile plasmatice crescute de quetiapină pot duce la comă. (vezi pct. 4.3) Perfenazină Risperidonă Tioridazină Lurasidonă Pimozidă Sertindol Nestudiată. Se aşteaptă ca Darunavir Sandoz să crească concentraţiile plasmatice ale acestor antipsihotice. (inhibarea CYP3A, CYP2D6 şi/sau gp-P) În cazul administrării concomitente cu Darunavir Sandoz administrat cu o doză mică de ritonavir, poate fi necesară o reducere a dozei acestor medicamente. Este contraindicată administrarea Darunavir Sandoz cu o doză mică de ritonavir concomitent cu lurasidonă, pimozidă sau sertindol (vezi pct. 4.3). β-BLOCANTE Carvedilol Metoprolol Timolol Nestudiată. Se aşteaptă ca Darunavir Sandoz potenţat să crească concentraţiile plasmatice ale acestor β-blocante. (inhibarea CYP2D6) Este recomandată monitorizarea clinică atunci când Darunavir Sandoz se administrează concomitent cu β-blocante. Trebuie avută în vedere reducerea dozei β- blocantului. BLOCANTE ALE CANALELOR DE CALCIU Amlodipină Diltiazem Felodipină Nicardipină Nifedipină Verapamil Nestudiată. Darunavir Sandoz administrat cu o doză mică de ritonavir este de aşteptat să crească concentraţiile plasmatice ale blocantelor canalului de calciu. (inhibarea CYP3A şi/sau CYP2D6) Monitorizarea clinică a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse este recomandată când aceste medicamente sunt administrate concomitent cu Darunavir Sandoz administrat cu o doză mică de ritonavir. CORTICOSTEROIZI Corticosteroizii metabolizați în principal de către CYP3A (care includ betametazonă, budesonid, fluticazonă, mometazonă, prednison, triamcinolon) Fluticazonă: Într-un studiu clinic, în care au fost administrate concomitent capsule de 100 mg ritonavir de două ori pe zi cu 50 μg propionat de fluticazonă intranazal (de 4 ori pe zi) timp de 7 zile la subiecţi sănătoşi, concentraţiile plasmatice de propionat de fluticazonă au crescut semnificativ, în vreme ce valorile cortizolului endogen au scăzut cu aproximativ 86% (IÎ 90% , 82-89%). Efecte mai mari pot fi anticipate la administrarea inhalatorie a fluticazonei. La pacienţii în tratament cu ritonavir şi fluticazonă, intranazal sau inhalator, au fost raportate efecte sistemice ale corticosteroizilor, care includ sindrom Cushing şi supresia adrenală. În prezent, nu se cunosc efectele unei expuneri sistemice crescute la fluticazonă asupra concentraţiilor plasmatice de ritonavir. Alți corticosteroizi: interacțiune nestudiată. Concentrațiile plasmatice ale acestor medicamente pot crește atunci cand sunt administrate concomitent cu Darunavir Sandoz administrat cu doza mici de ritonavir, avînd ca efect concentrații serice scăzute de cortizol. Darunavir Sandoz administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir şi corticosteroizi (toate căile de administrare), care sunt metabolizați de CYP3A, poate crește riscul de apariţie a efectelor sistemice de tip corticosteroid, ce includ sindrom Cushing şi supresia adrenală. Nu este recomandată administrarea concomitentă de corticosteroizi metabolizați de CYP3A, cu excepţia cazului în care beneficiul potenţial pentru pacient depăşeşte riscul de reacţii adverse, caz în care pacienții trebuie monitorizați pentru efectele sistemice de tip corticosteroid. Trebuie luați în considerare corticosteroizi alternativi care sunt mai puțin dependenți de metabolizarea CYP3A, de exemplu beclometazona, în special pentru utilizarea pe termen lung. Dexametazonă cu administrare sistemică Nestudiată. Dexametazona poate scădea concentraţiile plasmatice ale darunavirului. (inducţia CYP3A) Dexametazona administrată sistemic trebuie utilizată cu prudenţă concomitent cu Darunavir Sandoz administrat cu o doză mică de ritonavir. ANTAGONIŞTII RECEPTORILOR ENDOTELINEI Bosentan Nestudiată. Utilizarea concomitentă de bosentan şi darunavir administrat cu o doză mică de ritonavir poate creşte concentraţiile plasmatice ale bosentanului. Este de așteptat ca bosentanul să scadă concentrațiile plasmatice ale darunavirului și/sau potențatorului său farmacologic. (inhibarea CYP3A) Trebuie monitorizată tolerabilitatea pacienţilor la bosentan când se administrează concomitent cu Darunavir Sandoz şi o doză mică de ritonavir. MEDICAMENTE ANTIVIRALE CU ACŢIUNE DIRECTĂ ÎN HEPATITA CU VIRUS C (HVC) Inhibitori de protează NS3-4A Elbasvir/grazoprevir Darunavir Sandoz administrat cu doze mici de ritonavir poate crește expunerea la grazoprevir. (inhibarea CYP3A și OATP1B) Administrarea concomitentă de Darunavir Sandoz cu doze mici de ritonavir și elbasvir/grazoprevir este contraindicată (vezi pct. 4.3). Glecaprevir/pibrentasvir Pe baza considerațiilor teoretice Darunavir Sandoz potențat poate crește expunerea la glecaprevir și pibrentasvir. (inhibarea gp-P, BCRP și/sau OATP1B1/3) Nu se recomandă administrarea concomitentă a Darunavir Sandoz potențat cu glecaprevir/pibrentasvir. PRODUSE PE BAZĂ DE PLANTE Sunătoare (Hypericum perforatum) Nestudiată. Este de aşteptat ca sunătoarea să scadă concentraţiile plasmatice ale darunavir și ritonavir. (inducţia CYP450) Darunavir Sandoz cu o doză mică de ritonavir nu trebuie utilizat concomitent cu preparate pe bază de plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum), (vezi pct. 4.3). Dacă un pacient utilizează deja sunătoare, se întrerupe administrarea acesteia şi, dacă este posibil, se verifică valorile viremiei. Expunerea la darunavir (şi, de asemenea, expunerea la ritonavir) poate creşte la întreruperea administrării sunătoarei. Efectul inductor enzimatic poate persista cel puţin

2 săptămâni după încetarea

tratamentului cu sunătoare. INHIBITORI AI HMG CO-A REDUCTAZEI Lovastatină Simvastatină Nestudiată. Este de aşteptat ca lovastatina şi simvastatina să aibă concentraţii plasmatice semnificativ crescute când sunt administrate concomitent cu darunavir administrat cu o doză mică de ritonavir. (inhibarea CYP3A) Concentraţiile plasmatice crescute de lovastatină sau simvastatină pot cauza miopatie, inclusiv rabdomioliză. Prin urmare, utilizarea concomitentă de Darunavir Sandoz administrat cu o doză mică de ritonavir cu lovastatină și simvastatină este contraindicată (vezi pct. 4.3). Atorvastatină

10 mg o dată pe zi

atorvastatină ASC ↑ 3-4 ori atorvastatină Cmin ↑ ≈5.5-10 ori atorvastatină Cmax ↑ ≈2 ori #darunavir/ritonavir Când se intenționează administrarea concomitentă de atorvastatină cu Darunavir Sandoz administrat cu o doză mică de ritonavir, se recomandă iniţierea tratamentului cu o doză de 10 mg atorvastatină o dată pe zi. Creşterea treptată a dozei de atorvastatină poate fi ajustată după răspunsul clinic. Pravastatină

40 mg doză unică

pravastatină ASC ↑ 81%¶ pravastatină Cmin ND pravastatină Cmax ↑ 63% ¶ la un subgrup limitat de subiecţi a fost observată o creştere a expunerii de până la 5 ori. Când se intenționează administrarea concomitentă de pravastatină şi Darunavir Sandoz administrat cu o doză mică de ritonavir, se recomandă iniţierea tratamentului cu cea mai mică doză posibilă de pravastatină şi creşterea treptată a acesteia până la efectul clinic dorit, concomitent cu monitorizarea pentru siguranţă. Rosuvastatină

10 mg o dată pe zi

rosuvastatină ASC ↑ 48%║ rosuvastatină Cmax ↑ 144%║ ║ pe baza datelor publicate pentru darunavir/ritonavir Când se intenționează administrarea concomitentă de rosuvastatină şi Darunavir Sandoz administrat cu o doză mică de ritonavir, se recomandă iniţierea tratamentului cu cea mai mică doză posibilă de rosuvastatină şi creşterea treptată a acesteia până la efectul clinic dorit, concomitent cu monitorizarea pentru siguranţă. ALTE MEDICAMENTE CARE MODIFICĂ PROFILUL LIPIDIC Lomitapidă Pe baza considerațiilor teoretice Darunavir Sandoz potențat este de așteptat să crească expunerea lomitapidei în administrare concomitentă. (inhibarea CYP3A) Administrarea concomitentă este contraindicată (vezi pct. 4.3) ANTAGONIŞTII RECEPTORILOR H2 Ranitidină 150 mg de două ori pe zi #darunavir ASC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ Darunavir Sandoz administrat cu o doză mică de ritonavir poate fi administrat concomitent cu antagonişti ai receptorilor H2 fără ajustări ale dozei. IMUNOSUPRESOARE Ciclosporină Sirolimus Tacrolimus Everolimus Nestudiată. Expunerea la aceste imunosupresoare va fi crescută când acestea sunt administrate concomitent cu Darunavir Sandoz administrat cu o doză mică de ritonavir. (inhibarea CYP3A) În cazul administrării concomitente, este necesară monitorizarea terapeutică a imunosupresorului. Nu este recomandată utilizarea concomitentă de everolimus şi Darunavir Sandoz administrat cu o doză mică de ritonavir. BETA-AGONIŞTI INHALATORI Salmeterol Nestudiată. Utilizarea sistemică concomitentă de salmeterol şi darunavir administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir poate creşte concentraţiile plasmatice ale salmeterolului. Nu este recomandată utilizarea concomitentă de salmeterol şi Darunavir Sandoz administrat cu o doză mică de ritonavir. Administrarea concomitentă cu salmeterol poate determina creşterea riscului de evenimente adverse cardiovasculare, inclusiv prelungirea intervalului QT, palpitaţii şi tahicardie sinusală. ANALGEZICE PE BAZĂ DE NARCOTICE / TRATAMENTUL DEPENDENŢEI DE OPIOIDE Metadonă Doza individuală variază între 55 mg şi 150 mg o dată pe zi. R(-) metadonă ASC ↓ 16% R(-) metadonă Cmin ↓ 15% R(-) metadonă Cmax ↓ 24% Nu este necesară o ajustare a dozei de metadonă la începutul administrării concomitente cu Darunavir Sandoz/ritonavir. Totuşi, ajustarea dozei de metadonă poate fi necesară când sunt administrate concomitent o perioadă mai lungă de timp, din cauza inducerii metabolizării de către ritonavir. De aceea, se recomandă monitorizarea clinică, deoarece poate fi necesar ca terapia de întreţinere să fie ajustată la unii pacienți unii pacienţi. Buprenorfină/naloxonă 8/2 mg–16/4 mg o dată pe zi buprenorfină ASC ↓ 11% buprenorfină Cmin ↔ buprenorfină Cmax ↓ 8% norbuprenorfină ASC ↑ 46% norbuprenorfină Cmin ↑ 71% norbuprenorfină Cmax ↑ 36% naloxonă ASC ↔ naloxonă Cmin ND naloxonă Cmax ↔ Importanţa clinică a creşterii parametrilor farmacocinetici ai norbuprenorfinei nu a fost stabilită. Este posibil ca la administrarea concomitentă cu Darunavir Sandoz/ritonavir să nu fie necesare ajustări ale dozei, dar se recomandă o monitorizare clinică atentă pentru semne de intoxicaţie cu opioizi. Fentanil Oxicodonă Tramadol Pe baza considerațiilor teoretice Darunavir Sandoz potențat poate crește concentrațiile plasmatice ale acestor analgezice. (inhibarea CYP2D6 și/sau CYP3A) Se recomandă monitorizarea clinică la administrarea concomitentă de Darunavir Sandoz potențat cu aceste analgezice. CONTRACEPTIVE CU ESTROGEN Drospirenonă Etinilestradiol (3 mg/0,02 mg o dată pe zi) Noretindronă

35 µg/1 mg o dată pe

zi Nestudiată pentru darunavir/ritonavir etinilestradiol ASC ↓ 44% β etinilestradiol Cmin ↓ 62% β etinilestradiol Cmax ↓ 32%β noretindronă ASC ↓ 14% β noretindronă Cmin ↓ 30% β noretindronă Cmax ↔ β β cu darunavir/ritonavir Când Darunavir Sandoz se administrează concomitent cu medicamente care conțin drospirenonă, se recomandă monitorizarea clinică datorită unei posibile hiperkaliemii. Măsurile contraceptive alternative sau suplimentare sunt recomandate când contraceptivele cu estrogeni sunt administrate concomitent cu Darunavir Sandoz și o doză mică de ritonavir. Pacientele care folosesc estrogeni ca terapie de substituţie hormonală trebuie monitorizate clinic pentru semne de insuficienţă estrogenică. OPIOZI ANTAGONISTI Naloxegol Nestudiată. Este contraindicată administrarea concomitentă de darunavir potențat și naloxegol INHIBITORI AI FOSFODIESTERAZEI, TIPUL 5 (PDE-5) Pentru tratamentul disfuncţiei erectile Avanafil Sildenafil Tadalafil Vardenafil Într-un studiu de interacţiune #, a fost observată o expunere sistemică comparabilă la sidenafil în cazul administrării unice de 100 mg sildenafil şi administrării unice de

25 mg sildenafil administrate

concomitent cu Darunavir Sandoz şi o doză mică de ritonavir. Este contraindicată administrarea concomitentă de avanafil şi Darunavir Sandoz şi o doză mică de ritonavir (vezi pct. 4.3). Utilizarea concomitentă a altor inhibitori de PDE-5, pentru tratamentul disfuncţiei erectile cu Darunavir Sandoz administrat cu o doză mică de ritonavir trebuie efectuată cu prudenţă. Dacă este indicată utilizarea Darunavir Sandoz administrat cu o doză mică de ritonavir concomitent cu sildenafil, vardenafil sau tadalafil, se recomandă ca sildenafil în doză unică să nu depăşească 25 mg în

48 de ore, vardenafil în doză unică

să nu depăşească 2,5 mg în 72 ore sau tadalafil în doză unică să nu depăşească 10 mg în 72 ore. Pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare Sildenafil Tadalafil Nestudiată. Utilizarea concomitentă de sildenafil sau tadalafil, pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare şi darunavir administrat cu o doză mică de ritonavir poate creşte concentraţiile plasmatice ale sildenafilului sau tadalafilului. (inhibarea CYP3A) Pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare nu a fost stabilită o doză sigură şi eficace de sildenafil utilizat concomitent cu Darunavir Sandoz administrat cu o doză mică de ritonavir. Există un potenţial crescut de evenimente adverse asociate cu sildenafil (inclusiv tulburări de vedere, hipotensiune arterială, erecţie prelungită şi sincopă). Prin urmare, este contraindicată administrarea concomitentă de Darunavir Sandoz administrat cu o doză mică de ritonavir şi sildenafil administrat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (vezi pct. 4.3). Pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, nu este recomandată administrarea concomitentă de tadalafil cu Darunavir Sandoz administrat cu o doză mică de ritonavir. INHIBITORI AI POMPEI DE PROTONI Omeprazol

20 mg o dată pe zi

#darunavir ASC ↔ # darunavir Cmin ↔ # darunavir Cmax ↔ Darunavir Sandoz administrat cu o doză mică de ritonavir poate fi administrat concomitent cu inhibitorii pompei de protoni fără ajustări ale dozei. SEDATIVE/HIPNOTICE Buspironă Clorazepat Diazepam Estazolam Flurazepam Triazolam Midazolam (parenteral) Zolpidem Midazolam (oral) Nestudiată. Sedativele/hipnoticele sunt metabolizate în proporţie mare prin intermediul CYP3A Administrarea concomitentă cu Darunavir Sandoz/ritonavir poate determina o creştere mare a concentraţiei acestor medicamente. În cazul în care midazolam administrat parenteral este administrat concomitent cu Darunavir Sandoz în asociere cu o doză mică de ritonavir, acesta poate determina o creştere mare a concentraţiei acestei benzodiazepine. Datele obţinute în cazul utilizării concomitente de midazolam parenteral cu alţi inhibitori de protează sugerează o posibilă creştere de 3-4 ori a concentraţiilor plasmatice de midazolam. Este recomandată monitorizare clinică în cazul administrării Darunavir Sandoz potenţat concomitent cu aceste sedative/hipnotice şi trebuie avută în vedere scăderea dozei acestor sedative/hipnotice. Dacă midazolam este administrat parenteral concomitent cu Darunavir Sandoz administrat cu o doză mică de ritonavir, această administrare trebuie efectuată într- o unitate de terapie intensivă (UTI) sau unitate similară, care asigură monitorizare clinică atentă şi abordare medicală adecvată în caz de deprimare respiratorie şi/sau sedare prelungită. Trebuie luată în considerare o ajustare a dozei de midazolam, în special dacă este administrată mai mult de o doză de midazolam. Este contraindicată administrarea concomitentă de Darunavir Sandoz administrat cu doze mici de ritonavir și cu triazolam sau midazolam administrat pe cale orală (vezi pct. 4.3). TRATAMENTUL EJACULĂRII PREMATURE Dapoxetină Nestudiată. Administrarea concomitentă de darunavir potențat cu dapoxetină este contraindicată. MEDICAMENTE UROLOGICE Fesoterodină, solifenacin Nestudiată. Utilizați cu prudență. Se recomandă monitorizare suplimentară pentru reacțiile adverse ale fesoterodinei sau solifenacinului. Poate fi necesară reducerea dozei de fesoterodină sau solifenacin. # studiile au fost realizate la doze mai mici decât dozele recomandate de darunavir sau la un regim de dozare diferit (vezi pct. 4.2). † Eficacitatea și siguranța utilizarii Darunavir Sandoz cu 100 mg ritonavir sau orice alte HIV PI (de exemplu (fos)amprenavir și tipranavir) nu au fost stabilite la pacienții infectați cu HIV. În conformitate cu ghidurile terapeutice actuale, în general, nu se recomandă terapia duală cu inhibitori de protează. ‡ Studiul a fost efectuat cu 300 mg fumarat de tenofovir disoproxil o dată pe zi.

Sarcina Ca regulă generală, atunci când se decide utilizarea medicamentelor antiretrovirale în tratamentul infecţiei HIV la femei gravide şi, prin urmare, pentru reducerea riscului de transmisie verticală a infecţiei HIV la nou-născut, trebuie luate în considerare atât datele obţinute la animale cât şi experienţa clinică la femeile gravide. La gravide nu s-au efectuat studii cu darunavir, adecvate și bine controlate, asupra evoluţiei sarcinii. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte nocive directe asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, parturiției sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Darunavir Sandoz administrat împreună cu o doză mică de ritonavir trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă darunavir este excretat în laptele uman. Studiile la şobolani au demonstrat că darunavir este excretat în lapte, iar la concentraţii mari (1000 mg/kg / zi) are acţiune toxică asupra puilor. Din cauza potenţialului de reacţii adverse la copiii alăptaţi, femeile trebuie instruite să nu alăpteze, dacă li se administrează tratament cu Darunavir Sandoz. Pentru a evita transmiterea infecției cu HIV la sugar, se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu își alăpteze copiii. Fertilitatea La om, nu sunt disponibile date despre efectul darunavirului asupra fertilităţii. Nu s-a constatat niciun efect asupra capacităţii de împerechere sau asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu darunavir (vezi pct. 5.3).