RCP · DANURIT 4 mg/1,25mg

Doze

Un comprimat Danurit pe zi, administrat în doză unică, de preferat dimineaţa, înainte de masă.

Când este posibil, se recomandă stabilirea treptată a dozei pentru componentele active.

Danurit 4 mg/1,25 mg comprimate trebuie utilizat atunci când tensiunea arterială nu este controlată adecvat cu Danurit 2 mg/0,625 mg comprimate (când este posibil).

Atunci când este adecvat din punct de vedere clinic, poate fi luată în considerare trecerea directă de la monoterapia cu perindopril la Danurit comprimate.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici (vezi pct. 4.4)

Tratamentul trebuie iniţiat după luarea în considerare a răspunsului la tratament al tensiunii arteriale şi al funcţiei renale.

Insuficienţă renală (vezi pct. 4.4)

Tratamentul este contraindicat în caz de insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min). La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei cuprins între 30-60 ml/min), se recomandă iniţierea tratamentului cu doze adecvate ale medicamentelor administrate individual concomitent.

La pacienţi cu clearance-ul creatininei mai mare sau egal cu 60 ml/min, nu este necesară ajustarea dozei.

Urmărirea medicală de rutină include monitorizarea frecventă a creatininemiei şi a kaliemiei.

Insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2)

Tratamentul este contraindicat în insuficienţa hepatică severă.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, nu este necesară ajustarea dozei.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea administrării Danurit la copii şi adolescenţi nu au fost încă stabilite. Nu sunt date disponibile.

Danurit nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi.

Mod de administrare

Administrare orală.

Comune perindoprilulul şi indapamidei Asocieri nerecomandate • Litiu: în timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA s-au observat creşteri reversibile ale concentraţiei plasmatice a litiului şi ale toxicităţii acestuia. Nu se recomandă utilizarea combinaţiei în doză fixă de perindopril cu indapamidă concomitent cu litiu, dar dacă administrarea concomitentă se dovedeşte necesară, trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile plasmatice ale litiului (vezi punctul 4.4). Asocieri care necesită prudenţă deosebită • Baclofen: creștere a efectului de scădere a tensiunii arteriale. Monitorizați tensiunea arterială şi, dacă este necesar, ajustați doza medicamentului antihipertensiv. • Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), (inclusiv acid acetilsalicilic≥3 g/zi): atunci când inhibitorii ECA sunt administraţi simultan cu medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (de exemplu acid acetilsalicilic în doze terapeutice antiinflamatoare, inhibitori COX-2 şi AINS neselectivi) poate apare reducerea efectului antihipertensiv. Administrarea concomitentă de inhibitori ECA şi AINS poate determina un risc crescut de deteriorare ulterioară a funcţiei renale, inclusiv de insuficienţă renală acută posibilă, şi o creştere a potasemiei, în special la pacienţii cu funcţia renală compromisă. Combinaţia în doză fixă trebuie administrată cu precauţie, în special la vârstnici. După iniţierea terapiei asociate şi, în continuare, periodic, pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi se va lua în considerare monitorizarea funcţiei renale. Asocieri care necesită oarecare prudenţă • Antidepresive similare imipraminei (triciclice), neuroleptice: creştere a efectului antihipertensiv şi risc crescut de hipotensiune arterială ortostatică (efect aditiv). Determinate de perindopril Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină- angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1). Medicamente care cresc riscul de angioedem Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată, deoarece crește riscul de angioedem (vezi pct. 4.3 și 4.4). Sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat decât după 36 de ore de la administrarea ultimei doze de perindoprilterapie. Terapia cu perindopril nu trebuie începută până la

36 de ore după administrarea ultimei doze de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu racecadotril, inhibitori mTOR (d.e. sirolimus, everolimus, temsirolimus) și gliptine (d.e. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) poate duce la un risc crescut de angioedem (vezi pct. 4.4). Medicamente care induc hiperkaliemia Anumite medicamente sau clase terapeutice pot crește incidența apariției hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiu (d.e. spironolactonă, triamteren sau amilorid), inhibitori ai ECA, blocanți ai receptorilor de angiotensină II, AINS, heparine, medicamente imunosupresoare cum sunt ciclosporina sau tacrolimus, trimetoprim. Asocierea dintre aceste medicamente crește riscul de hiperkaliemie. Prin urmare, nu se recomandă asocierea Danurit cu medicamentele menționate mai sus. În cazul în care este indicată utilizarea concomitentă, acestea trebuie utilizate cu prudență și cu monitorizarea frecventă a potasiului seric. Administrare concomitentă contraindicată (vezi pct. 4.3) • Aliskiren: la pacienții cu diabet zaharat sau cu afectare renală cresc riscul de hiperkaliemie, de agravare a funcției renale, precum și morbiditate și mortalitatea cardiovasculară. • Tratamente extracorporale: tratamentele extracorporale care determină contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ, cum sunt dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane cu flux crescut (de exemplu membrane din poliacrilonitril) și afereza lipoproteinelor cu densitate joasă cu dextran sulfat, din cauza riscului crescut de reacții anafilactoide severe (vezi pct. 4.3). Dacă este necesar un astfel de tratament, trebuie luată în considerare utilizarea unui tip diferit de membrană de dializă sau a unei clase diferite de medicamente antihipertensive. • Sacubitril/valsartan: administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată deoarece inhibarea concomitentă a neprilisinei și a ECA poate crește riscul de angioedem. Sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore de la ultima doză de perindopril. Perindoprilul nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore de la ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.4). Asocieri nerecomandate • Aliskiren: la alți pacienți, în afara celor cu diabet zaharat sau cu afectare renală, cresc riscul de hiperkaliemie, de agravare a funcției renale, precum și morbiditate și mortalitatea cardiovasculară (vezi pct. 4.4). • Tratamentul concomitent cu inhibitor al ECA și blocant al receptorilor angiotensinei: au fost raportări în literatură că, la pacienții cu boală aterosclerotică stabilită, insuficiență cardiacă sau cu diabet zaharat cu leziune de organe, tratamentul concomitent cu inhibitor al ECA și blocant al receptorilor angiotensinei este asociat cu o frecvență mai mare a hipotensiunii arteriale, sincopei, hiperkaliemiei, și agravare a funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută), comparativ cu utilizarea în monoterapie a unui medicament care acționează pe sistemul renină-angiotensină- aldosteron. Blocarea dublă (de exemplu prin asocierea unui inhibitor al ECA cu un blocant al receptorilor angiotensinei II) trebuie limitată la cazuri individuale, cu monitorizarea atentă a funcției renale, a concentrațiilor de potasiu și a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4). • Estramustină: risc de creștere a reacțiilor adverse, cum este edemul angioneurotic (angioedemul). • Cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol): pacienții trataţi concomitent cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) pot prezenta un risc crescut de hiperkaliemie deoarece trimetoprimul este cunoscut că acționează ca un diuretic care economisește potasiu, cum ar fi amiloridul. Prin urmare, nu se recomandă combinarea perindoprilului cu medicamentele menționate mai sus. Dacă utilizarea concomitentă este indicată din cauza hipokaliemiei diagnosticate, acestea trebuie utilizate cu prudență și cu monitorizare frecventă a concentraţiei plasmatice a potasiului şi a ECG. • Diuretice care economisesc potasiul (de exemplu: triamteren, amilorid), potasiu (săruri): hiperkaliemie (cu potențial letal), în special în legătură cu insuficiența renală (efecte hiperkaliemice aditive). Nu se recomandă asocierea perindoprilului cu medicamentele menționate mai sus (vezi pct. 4.4). Dacă, cu toate acestea, utilizarea concomitentă este indicată, acestea trebuie utilizate cu prudență și cu monitorizare frecventă a concentraţiei plasmatice a potasiului. Referitor la utilizarea spironolactonei în insuficiența cardiacă, vezi secțiunea Asocieri care necesită prudenţă deosebită. Asocieri care necesită prudenţă deosebită • Medicamente antidiabetice (insulină, sulfonamide hipoglicemiante): studiile epidemiologice au sugerat faptul că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu medicamente antidiabetice (insuline, medicamente hipoglicemiante orale) poate cauza un efect crescut de scădere a glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Se pare că probabilitatea ca acest fenomen să apară este mai mare în primele săptămâni de tratament combinat și la pacienții cu insuficiență renală. • Diuretice care nu economisesc potasiul: pacienții care utilizează diuretice, și în special cei care au depleție volemică și/sau de sare, pot prezenta reducere excesivă a tensiunii arteriale după inițierea tratamentului cu inhibitor ECA. Posibilitatea efectelor hipotensive poate fi redusă prin întreruperea administrării diureticului, prin creșterea volemiei sau a aportului de sare înaintea inițierii tratamentului cu doze mici de perindopril, crescute progresiv. În cazul hipertensiunii arteriale, când este posibil ca administrarea anterioară a tratamentului diuretic să fi cauzat depleția de sare/ volemică, fie trebuie întreruptă administrarea diureticului înaintea inițierii inhibitorului ECA, caz în care poate fi reintrodus ulterior un diuretic care nu economisește potasiul, fie inhibitorul ECA trebuie inițiat cu doză mică, crescută progresiv. În insuficiența cardiacă congestivă tratată cu diuretic, inhibitorul ECA trebuie inițiat cu doză foarte mică, posibil după reducerea dozei diureticului asociat care nu economisește potasiul. În toate cazurile trebuie monitorizată funcția renală (concentrațiile creatininei) în primele săptămâni ale tratamentului cu inhibitor ECA. • Diuretice care economisesc potasiul (epleronă, spironolactonă): cu epleronă sau spironolactonă în doze cuprinse între 12,5 mg și 50 mg pe zi și cu doze reduse de inhibitor ECA: În tratamentul insuficienței cardiace clasa II-IV (NYHA) cu o fracție a ejecției <40%, și cu tratament anterior cu inhibitor ECA și diuretice de ansă, risc de hiperkaliemie, cu potențial letal, mai ales în cazul în care nu se consultă recomandările de prescriere privind această combinație. Înaintea inițierii combinației verificați absența hiperkaliemiei și a insuficienței renale. Se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei și creatininemiei în prima lună de tratament, la început săptămânal și ulterior o dată pe lună. Asocieri care necesită oarecare prudenţă • Medicamente antihipertensive și vasodilatatoare: utilizarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectele hipotensoare ale perindoprilului. Utilizarea concomitentă cu nitroglicerină şi alţi nitraţi sau alte vasodilatatoare poate reduce şi mai mult valorile tensionale. • Alopurinol, citostatice sau medicamente imunosupresoare, corticosteroizi cu administrare sistemică sau procainamidă: administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA poate determina creşterea riscului de leucopenie (vezi pct. 4.4). • Medicamente anestezice: inhibitorii ECA pot creşte efectul hipotensiv al anumitor medicamente anestezice (vezi pct. 4.4). • Simpatomimetice: simpatomimeticele pot reduce efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA. • Aur: reacţiile de tip nitric (cu simptome incluzând eritem facial tranzitoriu, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială) au fost raportate rar la pacienţii la care se administrează injectabil aur (aurotiomalat de sodiu) care utilizează concomitent inhibitori ai ECA, incluzând perindopril. Determinate de indapamidă Asocieri care necesită prudenţă deosebită • Medicamente care determină torsada vârfurilor: din cauza riscului de hipokaliemie, indapamida trebuie administrată cu precauţie atunci când este asociată cu medicamente care induc torsada vârfurilor, cum ar fi, dar fără a se limita la: • medicamentele antiaritmice din clasa IA (d.e. chinidină, hidrochinidină, disopiramidă); • medicamentele antiaritmice din clasa III (d.e. amiodaronă, dofetilidă, ibutilidă, bretiliu, sotalol); • unele neuroleptice, fenotiazin (d.e. clorpromazină, ciamemazină, levomepromazină, tioridazină, trifluoperazină); benzamide (d.e. amisulpridă, sulpiridă, sultapridă, tiapridă), butirofenone (d.e. droperidol, haloperidol), alte antipsihotice (d.e. pimozidă); • alte substanţe (d.e. bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină administrată intravenos, halofantrină, mizolastină, moxifloxacină, pentamidină, sparfloxacină, vincamină administrată intravenos, metadonă, astemizol, terfenadină). • Se recomandă prevenirea valorilor mici de potasiu şi corectarea acestora, dacă este necesar, precum şi monitorizarea intervalului QT. • Medicamente cu efect de scădere a concentraţiei plasmatice a potasiului: amfotericină B (administrare intravenoasă), glucocorticoizi şi mineralocorticoizi (administrare sistemică), tetracosactidă, laxative stimulante: risc crescut de hipokaliemie (efect aditiv). Se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice a potasiului şi corectarea acesteia, dacă este necesar; prudenţă deosebită în cazul tratamentului cu glicozide cardiace. Trebuie utilizate laxative non- stimulante. • Preparate digitalice: Hipokaliemia și/sau hipomagneziemia favorizează efectele toxice ale digitalicelor. Se recomandă monitorizarea potasemiei, a magneziemiei, a ECG şi, dacă este necesar, ajustarea tratamentului. • Alopurinol: tratamentul concomitent cu indapamidă poate cauza creșterea incidenței de apariție a reacțiilor de hipersensibilitate la alopurinol. Asocieri care necesită oarecare prudenţă • Diuretice care economisesc potasiu (amilorid, spironolactonă, triamteren): chiar dacă asocierile raţionale sunt utile la anumiţi pacienţi, poate apărea totuşi hipokaliemie sau hiperkaliemie (în special la pacienţii cu insuficienţă renală sau diabet zaharat). Kaliemia şi ECG trebuie monitorizate şi, dacă este necesar, tratamentul trebuie reevaluat. • Metformin: acidoză lactică indusă de metformin, determinată de o posibilă insuficienţă renală funcţională legată de utilizarea diureticelor, în special a diureticelor de ansă. A nu se utiliza metformin atunci când concentraţia plasmatică a creatininei depăşeşte 15 mg/l (135 micromol/l) la bărbaţi şi 12 mg/l (110 micromol/l) la femei. • Substanţe de contrast iodate: în caz de deshidratare determinată de diuretice, există un risc crescut de insuficienţă renală acută, în special când se utilizează doze mari de substanţe de contrast iodate. Rehidratarea trebuie efectuată înainte de administrarea substanţei de contrast iodate. • Calciu (săruri): risc de creştere a calcemiei din cauza scăderii eliminării renale a calciului. • Ciclosporină, tacrolimus: risc de creştere a concentraţiei plasmatice a creatininei, fără modificarea concentraţiei plasmatice a ciclosporinei, chiar în absenţa depleţiei hidrosaline. • Corticosteroizi, tetracosactidă (administrare sistemică): scădere a efectului antihipertensiv (retenţie de apă/sodiu datorată corticosteroizilor).

Din cauza efectelor fiecărei componente a combinaţiei în doză fixă asupra sarcinii şi alăptării, Danurit nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină. Utilizarea Danurit este contraindicată în timpul trimestrelor doi şi trei de sarcină. Utilizarea Danurit nu este recomandat în timpul alăptării. Decizia de întrerupere a alăptării sau de întrerupere a tratamentului cu Danurit trebuie luată ţinând cont de importanţa acestui tratament pentru mamă. Sarcina Legate de perindopril Utilizarea de inhibitori ECA nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea de inhibitori ECA este contraindicată în timpul celui de al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate, ca urmare a expunerii la inhibitori ai ECA în timpul primului trimestru de sarcină, nu sunt concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o creştere mică a acestui risc. Cu excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute la tratamente antihipertensive alternative, cu un profil de siguranţă dovedit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Când sarcina este confirmată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar, se iniţiază terapia alternativă. La om, este cunoscut faptul că expunerea la terapia cu inhibitori ai ECA în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină induce fetotoxicitate (reducere a funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere a osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie), (vezi punctul 5.3). Dacă expunerea la inhibitori ai ECA s-a produs începând cu trimestrul al doilea de sarcină, se recomandă verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Sugarii ale căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie monitorizaţi strict pentru hipotensiune arterială (vezi punctul 4.3 şi 4.4). Legate de indapamidă Datele privind utilizarea indapamidei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puțin de 300 de rezultate privind sarcina). Expunerea prelungită la diuretice tiazidice în timpul trimestrului al treilea de sarcină poate reduce volumul plasmatic matern, precum şi fluxul sanguin utero-placentar, ceea ce poate determina ischemie feto-placentară şi întârziere a creşterii. Studiile efectuate la animale nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte privind toxicitatea asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauție, este preferabil să se evite utilizarea indapamidei în timpul sarcinii. Alăptarea Danurit nu este recomandat în timpul alăptării. Legate de perindopril Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea perindoprilului în timpul alăptării, nu se recomandă utilizarea perindoprilului şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării unui nou-născut sau prematur. Legate de indapamidă Există informaţii insuficiente cu privire la excreţia indapamidei/metaboliţilor acesteia în laptele uman. Poate să apară hipersensibilitate la medicamente derivate din sulfonamide și hipokaliemie. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari. Indapamida este strâns înrudită cu diureticele tiazidice, care au fost asociate, în cazul administrării în timpul alăptării, cu reducerea sau chiar suprimarea lactaţiei. Indapamida nu este recomandat în timpul alăptării. Fertilitatea Comune pentru perindopril și indapamidă Studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere nu au evidențiat niciun efect asupra fertilității la femelele și masculii de șobolan (vezi pct. 5.3). Nu se anticipează niciun efect asupra fertilității la om.