RCP · DABIGATRAN ETEXILAT GEMAX PHARMA 110 mg

Doze

Dabigatran Etexilat Gemax Pharma capsule poate fi utilizat la adulți și pacienți copii și adolescenți cu vârsta de 8 ani și peste, care pot înghiți capsulele întregi.

Există și alte forme de dozare adecvate vârstei pentru tratamentul copiilor cu vârsta sub 8 ani.

Atunci când treceți de la o formă farmaceutică la alta, este posibil să fie necesară modificarea dozei prescrise. Doza menționată în tabelul de dozare corespunzător formei farmaceutice trebuie prescrisă în funcție de greutatea și vârsta copilului.

Prevenția primară a ETV în chirurgia ortopedică

Dozele recomandate de dabigatran etexilat și durata tratamentului pentru prevenția primară a tromboemboliei venoase în chirurgia ortopedică sunt prezentate în tabelul 1.

Tabelul 1: Recomandări privind dozele și durata tratamentului pentru prevenția primară a ETV în chirurgia ortopedică

*Pentru pacienții cu insuficiență renală moderată cărora li se administrează concomitent verapamil, vezi Grupe speciale de pacienți

În ambele tipuri de intervenții chirurgicale, dacă nu se realizează hemostaza, inițierea tratamentului trebuie amânată. Dacă tratamentul nu este inițiat în ziua intervenției chirurgicale, atunci tratamentul trebuie inițiat cu 2 capsule o dată pe zi.

Evaluarea funcției renale înainte de începerea tratamentului cu dabigatran etexilat și pe parcursul acestuia

La toți pacienții și mai ales la vârstnici (> 75 ani), deoarece insuficiența renală poate fi mai frecventă la această grupă de vârstă:

• Funcția renală trebuie evaluată prin calcularea clearance-ului creatininei (ClCr) înainte de inițierea tratamentului cu dabigatran etexilat pentru a exclude pacienții cu insuficiență renală severă (respectiv, ClCr < 30 ml/minut) (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.2).

• Funcția renală trebuie, de asemenea, evaluată atunci când apare suspiciunea de afectare a funcției renale pe parcursul tratamentului (de exemplu, hipovolemie, deshidratare și în cazul administrării concomitente a anumitor medicamente).

Metoda care trebuie utilizată pentru estimarea funcției renale (ClCr în ml/minut) este metoda Cockcroft-Gault.

Doza omisă

Se recomandă continuarea administrării dozelor zilnice rămase de dabigatran etexilat la aceeași oră în ziua următoare.

Nu trebuie administrată o doză dublă pentru a compensa dozele individuale omise.

Întreruperea administrării de dabigatran etexilat

Tratamentul cu dabigatran etexilat nu trebuie întrerupt fără recomandarea medicului. Pacienții trebuie instruiți să se adreseze medicului curant în cazul în care prezintă simptome gastro-intestinale, de exemplu, dispepsie (vezi pct. 4.8).

Schimbarea tratamentului

De la tratamentul cu dabigatran etexilat la un anticoagulant parenteral:

Se recomandă păstrarea unui interval de 24 ore între administrarea ultimei doze și schimbarea de la tratamentul cu dabigatran etexilat la un anticoagulant parenteral (vezi pct. 4.5).

De la tratamentul cu anticoagulante parenterale la dabigatran etexilat:

Tratamentul cu anticoagulant parenteral trebuie întrerupt și administrarea dabigatranului etexilat trebuie începută cu 0-2 ore înainte de momentul administrării următoarei doze de tratament alternativ sau în momentul întreruperii acestuia, în cazul tratamentului continuu (de exemplu, heparină nefracționată (HNF) administrată intravenos) (vezi pct. 4.5).

Grupe speciale de pacienți

Insuficiență renală

La pacienți cu insuficiență renală severă (ClCr < 30 ml/minut) tratamentul cu dabigatran etexilat este contraindicat (vezi pct. 4.3).

Se recomandă reducerea dozei în cazul pacienților cu insuficiență renală moderată (ClCr 30-50 ml/minut) (vezi tabelul 1 de mai sus și pct. 4.4 și 5.1).

Administrarea concomitentă a dabigatranului etexilat cu inhibitori slabi până la moderați ai glicoproteinei P (P-gp), adică amiodaronă, chinidină sau verapamil

Doza trebuie redusă după cum este indicat în tabelul 1 (vezi și pct. 4.4 și 4.5). În această situație, dabigatranul etexilat și aceste medicamente trebuie administrate în același timp.

La pacienții cu insuficiență renală moderată tratați concomitent cu verapamil, trebuie luată în considerare o reducere a dozei de dabigatran etexilat la 75 mg zilnic (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Vârstnici

La pacienții vârstnici (> 75 ani) se recomandă reducerea dozei (vezi tabelul 1 de mai sus și pct. 4.4 și 5.1).

Greutate

Experiența clinică este foarte limitată în cazul pacienților cu o greutate corporală < 50 kg sau > 110 kg la dozele recomandate. Având în vedere datele clinice și cinetice disponibile, nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2), dar se recomandă monitorizarea clinică atentă (vezi pct. 4.4).

Sex

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Nu există date relevante privind utilizarea dabigatranului etexilat la copii și adolescenți pentru indicația de prevenția primară a ETV la pacienții care au suferit o intervenție chirurgicală electivă de înlocuire completă a articulației șoldului sau o intervenție chirurgicală de înlocuire completă a genunchiului.

Prevenția AVC și a emboliei sistemice la pacienți adulți cu FANV cu unul sau mai mulți factori de risc (prevenția AVC în FA)

Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) și al emboliei pulmonare (EP) și prevenția recurenței TVP și a EP la adulți (TVP/EP)

Dozele recomandate de dabigatran etexilat în indicațiile prevenția AVC în FA, TVP și EP sunt prezentate în tabelul 2.

Tabelul 2: Recomandări privind dozele pentru prevenția AVC în FA, TVP și EP

Pentru TVP/EP recomandarea de utilizare a dozei de 220 mg de dabigatran etexilat, administrat sub formă de o capsulă de 110 mg de două ori pe zi, se bazează pe analize farmacocinetice și farmacodinamice și nu a fost investigată în acest context clinic. Vezi mai jos și pct. 4.4, 4.5, 5.1 și 5.2.

În caz de intoleranță la dabigatran etexilat, pacienții trebuie instruiți să se adreseze imediat medicului curant pentru a li se înlocui tratamentul cu o opțiune terapeutică alternativă acceptabilă pentru prevenția accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice asociate cu fibrilația atrială sau cu TVP/EP.

Evaluarea funcției renale înainte de inițierea tratamentului cu dabigatran etexilat și pe parcursul acestuia

La toți pacienții și mai ales la vârstnici (> 75 ani), deoarece insuficiența renală poate fi mai frecventă la această grupă de vârstă:

• Funcția renală trebuie evaluată prin calcularea clearance-ului creatininei (ClCr) înainte de inițierea tratamentului cu dabigatran etexilat pentru a exclude pacienții cu insuficiență renală severă (respectiv, ClCr < 30 ml/minut) (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.2).

• Funcția renală trebuie de asemenea evaluată atunci când apare suspiciunea de afectare a funcției renale pe parcursul tratamentului (de exemplu, hipovolemie, deshidratare și în cazul administrării concomitente a anumitor medicamente).

Cerințe suplimentare la pacienți cu insuficiență renală ușoară până la moderată și la pacienți cu vârsta peste 75 ani:

• Funcția renală trebuie evaluată în timpul tratamentului cu dabigatran etexilat cel puțin o dată pe an sau mai frecvent, așa cum este necesar în anumite situații clinice unde există suspiciunea că funcția renală poate fi afectată sau deteriorată (de exemplu, hipovolemie, deshidratare și în cazul administrării concomitente de anumite medicamente).

Metoda care trebuie utilizată pentru estimarea funcției renale (ClCr în ml/minut) este metoda Cockcroft-Gault.

Durata de utilizare

Durata de utilizare a dabigatranului etexilat în indicațiile prevenția AVC în FA, TVP și EP sunt prezentate în tabelul 3.

Tabelul 3: Durata de utilizare pentru prevenția AVC în FA și TVP/EP

Doze omise

O doză omisă de dabigatran etexilat poate fi încă administrată cu până la 6 ore înainte de următoarea doză programată. Începând cu 6 ore înainte de administrarea următoarei doze planificate, doza omisă nu mai trebuie administrată.

Nu trebuie administrată o doză dublă pentru a compensa dozele individuale omise.

Întreruperea administrării de dabigatran etexilat

Tratamentul cu dabigatran etexilat nu trebuie întrerupt fără recomandarea medicului. Pacienții trebuie instruiți să se adreseze medicului curant în cazul în care prezintă simptome gastro-intestinale, de exemplu, dispepsie (vezi pct. 4.8).

Schimbarea tratamentului

De la tratamentul cu dabigatran etexilat la un anticoagulant parenteral:

Se recomandă păstrarea unui interval de 12 ore între administrarea ultimei doze și schimbarea de la tratamentul cu dabigatran etexilat la un anticoagulant parenteral (vezi pct. 4.5).

De la tratamentul cu anticoagulante parenterale la dabigatran etexilat:

Tratamentul cu anticoagulant parenteral trebuie întrerupt și administrarea dabigatranului etexilat trebuie începută cu 0-2 ore înainte de momentul administrării următoarei doze de tratament alternativ sau în momentul întreruperii acestuia, în cazul tratamentului continuu (de exemplu, heparină nefracționată (HNF) administrată intravenos) (vezi pct. 4.5).

De la tratamentul cu dabigatran etexilat la antagoniști ai vitaminei K (AVK):

Momentul inițierii tratamentului cu AVK trebuie ajustat pe baza valorilor ClCr, după cum urmează:

• ClCr ≥ 50 ml/minut, administrarea AVK trebuie începută cu 3 zile înainte de întreruperea tratamentului cu dabigatran etexilat

• ClCr ≥ 30-< 50 ml/minut, administrarea AVK trebuie începută cu 2 zile înainte de întreruperea tratamentului cu dabigatran etexilat.

Deoarece dabigatranul etexilat poate influența valoarea raportului internațional normalizat (INR), valoarea INR va reflecta mai bine efectul AVK numai după ce administrarea dabigatranului etexilat a fost întreruptă timp de cel puțin 2 zile. Până atunci, valorile INR trebuie interpretate cu prudență.

De la tratamentul cu AVK la dabigatran etexilat:

Tratamentul cu AVK trebuie oprit. Dabigatranul etexilat poate fi administrat imediat ce valoarea INR este < 2,0.

Cardioversia (prevenția AVC în FA)

Pacienții pot continua tratamentul cu dabigatran etexilat în timpul efectuării procedurii de cardioversie.

Ablație prin cateter pentru fibrilație atrială (prevenția AVC în FA)

Nu sunt disponibile date pentru tratamentul cu 110 mg de dabigatran etexilat administrat de două ori pe zi.

Intervenție coronariană percutanată (ICP) cu implantare de stent (prevenție AVC în FA)

Pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară cărora li se efectuează o intervenție ICP cu implantare de stent pot fi tratați cu dabigatran etexilat în asociere cu antiagregante plachetare după realizarea hemostazei (vezi pct. 5.1).

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Pentru modificările de doze la această grupă de pacienți, vezi tabelul 2 de mai sus.

Pacienți cu risc de sângerare

Pacienții cu risc crescut de sângerare (vezi pct. 4.4, 4.5, 5.1 și 5.2) trebuie atent monitorizați clinic (urmărindu-se semne de sângerare sau anemie). Ajustarea dozelor trebuie decisă de către medic, în urma evaluării beneficiilor și riscurilor potențiale pentru fiecare pacient în parte (vezi tabelul 2 de mai sus). Un test de coagulare (vezi pct. 4.4) poate fi util la identificarea pacienților cu risc crescut de sângerare cauzat de expunerea excesivă la dabigatran. Atunci când expunerea excesivă la dabigatran este identificată la pacienți cu risc crescut de sângerare se recomandă o doză redusă de 220 mg administrată sub formă de o capsulă de 110 mg de două ori pe zi. În momentul apariției unei sângerări relevante din punct de vedere clinic, tratamentul trebuie întrerupt.

La pacienții cu gastrită, esofagită sau reflux gastro-esofagian, din cauza riscului crescut de apariție a sângerărilor gastro-intestinale majore trebuie avută în vedere reducerea dozei (vezi tabelul 2 de mai sus și pct. 4.4).

Insuficiență renală

La pacienți cu insuficiență renală severă (ClCr < 30 ml/minut) tratamentul cu dabigatran etexilat este contraindicat (vezi pct. 4.3).

La pacienți cu insuficiență renală ușoară (ClCr 50-≤ 80 ml/minut) nu este necesară ajustarea dozei. La pacienți cu insuficiență renală moderată (ClCr 30-50 ml/minut), doza recomandată de dabigatran etexilat este, de asemenea, de 300 mg administrată sub formă de o capsulă de 150 mg de două ori pe zi. Cu toate acestea, la pacienți cu risc crescut de sângerare, trebuie luată în considerare reducerea dozei de dabigatran etexilat la 220 mg, administrat sub formă de o capsulă de 110 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4 și 5.2). La pacienți cu insuficiență renală se recomandă o monitorizare clinică atentă.

Administrarea concomitentă a dabigatranului etexilat cu inhibitori slabi spre moderați ai glicoproteinei P (P-gp), respectiv, amiodaronă, chinidină sau verapamil

Nu este necesară ajustarea dozei în cazul administrării concomitente de amiodaronă sau chinidină (vezi pct. 4.4, 4.5 și 5.2).

Se recomandă reducerea dozei la pacienții cărora li se administrează concomitent verapamil (vezi tabelul 2 de mai sus și pct. 4.4 și 4.5). În această situație, dabigatran etexilat și verapamil trebuie administrate în același timp.

Greutate

Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2), dar este recomandată monitorizarea clinică atentă a pacienților cu greutate corporală < 50 kg (vezi pct. 4.4).

Sex

Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Nu există date relevante privind utilizarea dabigatranului etexilat la copii și adolescenți pentru indicația de prevenție a accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienți cu FANV.

Tratamentul ETV și prevenția ETV recurente la pacienții copii și adolescenți

În cazul tratamentului ETV la pacienții copii și adolescenți, tratamentul trebuie inițiat după tratamentul cu un anticoagulant administrat parenteral timp de cel puțin 5 zile. Pentru prevenția ETV recurente, tratamentul trebuie inițiat după tratamentul anterior.

Dabigatran etexilat capsule trebuie administrat de două ori pe zi, o doză dimineața și o doză seara, la aproximativ aceeași oră în fiecare zi. Intervalul dintre doze trebuie să fie, pe cât posibil, cât mai apropiat de 12 ore.

Doza recomandată de dabigatran etexilat capsule se bazează pe greutatea și vârsta pacientului, așa cum este prezentat în tabelul 4. Doza trebuie ajustată în funcție de greutate și vârstă, pe măsură ce tratamentul avansează.

Pentru combinațiile de greutate și vârstă care nu sunt menționate în tabelul cu doze nu pot fi furnizate recomandări privind administrarea dozelor.

Tabelul 4: Doze unice și zilnice totale de dabigatran etexilat în miligrame (mg) în funcție de greutatea în kilograme (kg) și vârsta în ani a pacientului

Doze unice care necesită combinații cu mai mult de o capsulă:

300 mg: două capsule de 150 mg sau patru capsule de 75 mg 260 mg: o capsulă de 110 mg plus o capsulă de 150 mg sau o capsulă de 110 mg plus două capsule de 75 mg 220 mg: sub formă de două capsule de 110 mg 185 mg: sub formă de o capsulă de 75 mg plus o capsulă de 110 mg 150 mg: sub formă de o capsulă de 150 mg sau două capsule de 75 mg

Evaluarea funcției renale înainte de inițierea tratamentului și în timpul acestuia

Înainte de inițierea tratamentului, trebuie să se calculeze rata de filtrare glomerulară estimată (RFGe) folosind formula Schwartz (metodă utilizată pentru evaluarea creatininei care trebuie verificată împreună cu laboratorul local).

Tratamentul cu dabigatran etexilat este contraindicat la pacienți copii și adolescenți cu o valoare a RFGe < 50 ml/minut/1,73 m2 (vezi pct. 4.3).

m2Pacienții cu o valoare a RFGe ≥ 50 ml/minut/1,73 trebuie tratați cu o doză conform tabelului 4.

Funcția renală trebuie evaluată în timpul tratamentului în anumite situații clinice unde există suspiciunea că funcția renală poate fi afectată sau deteriorată (de exemplu, hipovolemie, deshidratare și în cazul administrării concomitente a anumitor medicamente, etc.).

Durata de utilizare

Durata tratamentului trebuie individualizată, pe baza evaluării raportului beneficiu-risc.

Doze omise

O doză omisă de dabigatran etexilat poate fi încă administrată cu până la 6 ore înainte de următoarea doză programată. Începând cu 6 ore înainte de administrarea următoarei doze planificate, doza omisă nu mai trebuie administrată.

Nu trebuie niciodată administrată o doză dublă pentru a compensa dozele individuale omise.

Întreruperea administrării de dabigatran etexilat

Tratamentul cu dabigatran etexilat nu trebuie întrerupt fără recomandarea medicului. Pacienții sau îngrijitorii acestora trebuie instruiți să se adreseze medicului curant în cazul în care pacientul prezintă simptome gastro-intestinale, de exemplu, dispepsie (vezi pct. 4.8).

Schimbarea tratamentului

De la tratamentul cu dabigatran etexilat la anticoagulant parenteral:

Se recomandă păstrarea unui interval de 12 ore între administrarea ultimei doze și schimbarea de la tratamentul cu dabigatran etexilat la un anticoagulant parenteral (vezi pct. 4.5).

De la tratamentul cu anticoagulante parenterale la dabigatran etexilat:

Tratamentul cu anticoagulant parenteral trebuie întrerupt și administrarea dabigatranului etexilat trebuie începută cu 0-2 ore înainte de momentul administrării următoarei doze de tratament alternativ sau în momentul întreruperii acestuia, în cazul tratamentului continuu (de exemplu, heparină nefracționată (HNF) administrată intravenos) (vezi pct. 4.5).

De la tratamentul cu dabigatran etexilat la antagoniști ai vitaminei K (AVK):

Pacienții trebuie să înceapă administrarea de AVK cu 3 zile înainte de a întrerupe administrarea de dabigatran etexilat.

Deoarece dabigatranul etexilat poate influența valoarea raportului internațional normalizat (INR), valoarea INR va reflecta mai bine efectul AVK numai după ce administrarea de dabigatran etexilat a fost întreruptă timp de cel puțin 2 zile. Până atunci, valorile INR trebuie interpretate cu prudență.

De la tratamentul cu AVK la dabigatran etexilat:

Tratamentul cu AVK trebuie oprit. Dabigatranul etexilat poate fi administrat imediat ce valoarea INR este < 2,0.

Mod de administrare

Acest medicament este pentru administrare orală.

Capsulele pot fi administrate cu sau fără alimente. Capsulele trebuie înghițite întregi cu un pahar cu apă, pentru a ușura transportul către stomac.

Pacienții trebuie instruiți să nu deschidă capsula deoarece acest lucru poate crește riscul de sângerare (vezi pct. 5.2 și 6.6).

Pentru pacienții copii și adolescenți cu vârsta sub 8 ani sau pacienții vârstnici care au dificultăți la înghițire sau nu știu cum să înghită, alte forme de administrare corespunzătoare vârstei sunt disponibile pe piață, cum ar fi:

- granule drajefiate de Dabigatran Etexilat care pot fi administrate la copii cu vârsta sub 12 ani imediat ce copilul poate înghiți alimente moi.

- Dabigatran Etexilat pulbere și solvent pentru soluție orală trebuie administrat numai la copii cu vârsta sub 1 an.

nteracțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Interacțiuni privind transportorul

Dabigatranul etexilat este un substrat pentru transportorul de eflux P-gp. Este de așteptat ca administrarea concomitentă de inhibitori ai P-gp (vezi tabelul 9) să producă o creștere a concentrațiilor plasmatice de dabigatran. Dacă nu este menționat altfel în mod specific, în cazul administrării concomitente a dabigatranului cu inhibitori puternici ai P-gp este necesară monitorizare clinică atentă (în vederea decelării semnelor de sângerare sau anemie). Poate fi necesară reducerea dozei în asociere cu unii inhibitori ai P-gp (vezi pct. 4.2, 4.3, 4.4 și 5.1).

Tabelul 9: Interacțiuni privind transportorul

Inhibitori ai P-gp

Utilizarea concomitentă este contraindicată (vezi pct. 4.3)

Ketoconazol Administrarea de ketoconazol crește valorile totale ale ASC0-∞ și Cmax pentru dabigatran de 2,38 ori, respectiv de 2,35 ori după o doză orală unică de 400 mg și de 2,53 ori, respectiv de 2,49 ori după multiple administrări orale de 400 mg ketoconazol o dată pe zi. Dronedaronă Atunci când dabigatran etexilat și dronedaronă au fost administrate în același timp, valorile ASC0-∞ și Cmax ale dabigatranului total cresc de aproximativ 2,4 ori, respectiv de 2,3 ori, după multiple doze de dronedaronă 400 mg de două ori pe zi și de 2,1 ori, respectiv 1,9 ori după administrarea unei doze unice de 400 mg. Itraconazol, Pe baza rezultatelor in vitro poate fi de așteptat un efect similar cu al ciclosporină ketoconazolului. Glecaprevir / S-a demonstrat că utilizarea concomitentă de dabigatran etexilat cu combinația în pibrentasvir doze fixe a inhibitorilor P-gp glecaprevir/pibrentasvir determină creșterea expunerii la dabigatran și poate crește riscul de sângerare.

Utilizarea concomitentă nu este recomandată

Tacrolimus A fost evidențiat in vitro că tacrolimus are un efect inhibitor asupra P-gp similar celui observat cu itraconazol și ciclosporină. Dabigatran etexilat nu a fost studiat din punct de vedere clinic împreună cu tacrolimus. Cu toate acestea, datele clinice limitate cu un alt substrat al P-gp (everolimus) sugerează că inhibarea P-gp de

15 către tacrolimus este mai slabă decât cea observată în cazul inhibitorilor puternici ai P-gp.

Este necesară prudență în cazul utilizării concomitente (vezi pct. 4.2 și 4.4)

Verapamil Când dabigatran etexilat (150 mg) a fost administrat pe cale orală în asociere cu verapamil, Cmax și ASC ale dabigatranului au fost crescute, dar amplitudinea acestor modificări diferă în funcție de momentul administrării și forma farmaceutică a verapamilului (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Cea mai mare creștere a expunerii la dabigatran a fost observată odată cu prima doză de verapamil cu eliberare imediată administrată cu o oră înainte de administrarea dabigatranului etexilat (creșterea Cmax de aproximativ 2,8 ori și a ASC de aproximativ 2,5 ori). Efectul a fost progresiv descrescător odată cu administrarea unei forme cu eliberare prelungită (creșterea Cmax de aproximativ 1,9 ori și a ASC de aproximativ 1,7 ori) sau administrarea de doze repetate de verapamil (creșterea Cmax de aproximativ 1,6 ori și a ASC de aproximativ 1,5 ori).

Nu a fost observată nicio interacțiune semnificativă la administrarea verapamilului în interval de 2 ore după dabigatran etexilat (creșterea Cmax de aproximativ 1,1 ori și a ASC de aproximativ 1,2 ori). Acest lucru este explicat prin absorbția completă a dabigatranului după 2 ore. Amiodaronă Când dabigatranul etexilat a fost administrat în asociere cu o doză orală unică de amiodaronă 600 mg, mărimea și viteza de absorbție a amiodaronei și a metabolitului său activ, DEA, nu au fost modificate semnificativ. ASC și Cmax ale dabigatranului au fost crescute de aproximativ 1,6 ori, respectiv 1,5 ori. Având în vedere timpul lung de înjumătățire plasmatică al amiodaronei, posibilitatea unei interacțiuni poate exista câteva săptămâni după întreruperea administrării amiodaronei (vezi pct. 4.2 și 4.4). Chinidină Chinidina a fost administrată în doze de 200 mg la interval de două ore până la o doză totală de 1 000 mg. Dabigatran etexilat a fost administrat de două ori pe zi timp de trei zile consecutiv, în cea de-a treia zi cu sau fără chinidină. La administrarea concomitentă a chinidinei, parametrii ASCτ,ss și Cmax,ss au crescut în medie de 1,53 ori și, respectiv, 1,56 ori (vezi pct. 4.2 și 4.4). Claritromicină La administrarea concomitentă de claritromicină (500 mg de două ori pe zi) și dabigatran etexilat la voluntari sănătoși, a fost observată o creștere a ASC de aproximativ 1,19 ori și a Cmax de aproximativ 1,15 ori. Ticagrelor La administrarea concomitentă a unei doze unice de 75 mg dabigatran etexilat cu o doză de încărcare de 180 mg ticagrelor, ASC și Cmax ale dabigatranului au crescut de 1,73 ori și, respectiv, 1,95 ori. După administrarea de doze multiple de ticagrelor 90 mg de două ori pe zi, expunerea la dabigatran a crescut de 1,56 ori și, respectiv, 1,46 ori pentru Cmax și ASC.

Administrarea concomitentă a unei doze de încărcare de 180 mg ticagrelor și 110 mg dabigatran etexilat (la starea de echilibru) a crescut ASCτ,ss și Cmax,ss ale dabigatranului de 1,49 ori și, respectiv, 1,65 ori comparativ cu administrarea dabigatranului etexilat în monoterapie. La administrarea unei doze de încărcare de 180 mg ticagrelor după 2 ore de la administrarea a 110 mg dabigatran etexilat (la starea de echilibru), creșterea ASCτ,ss și Cmax,ss ale dabigatranului a fost redusă la 1,27 ori și, respectiv, 1,23 ori comparativ cu administrarea dabigatranului etexilat în monoterapie. Această administrare eșalonată este administrarea recomandată pentru inițierea ticagrelorului cu o doză de încărcare.

Administrarea concomitentă a 90 mg ticagrelor de două ori pe zi (doza de întreținere) cu 110 mg dabigatran etexilat crește ASCτ,ss și Cmax,ss ajustate de 1,26 ori și, respectiv, 1,29 ori, comparativ cu dabigatranul etexilat administrat în

16 monoterapie. Posaconazol Posaconazolul are, de asemenea, efect inhibitor asupra P-gp până la un punct, dar acest aspect nu a fost studiat clinic. Administrarea concomitentă a dabigatranului etexilat cu posaconazol trebuie făcută cu prudență.

Inductori ai P-gp

Utilizarea concomitentă trebuie evitată.

de exemplu Administrarea concomitentă este de așteptat să producă o scădere a rifampicină, concentrațiilor de dabigatran. sunătoare (Hypericum Predozarea inductorului rifampicină utilizat ca referință la o doză de 600 mg o perforatum), dată pe zi timp de 7 zile a diminuat concentrația plasmatică maximă totală și carbamazepină expunerea totală a dabigatranului cu 65,5 % și, respectiv, 67 %. Efectul inductor sau fenitoină a fost scăzut rezultând o expunere la dabigatran apropiată referinței în ziua 7 după întreruperea tratamentului cu rifampicină. Nu s-a observat nicio creștere consecutivă a biodisponibilității în următoarele 7 zile.

Inhibitori de protează cum este ritonavir

Utilizarea concomitentă nu este recomandată

de exemplu Acestea influențează P-gp (fie sub formă de inhibitori, fie ca inductori). Acțiunea ritonavir și acestora nu a fost studiată și, de aceea, nu se recomandă administrarea lor combinațiile concomitent cu dabigatran etexilat. sale cu alți inhibitori de proteaze Substratul P-gp

Digoxină Într-un studiu efectuat la 24 de subiecți sănătoși, atunci când dabigatran etexilat a fost administrat concomitent cu digoxina, nu s-au observat modificări în expunerea la digoxină și nici modificări relevante clinic în expunerea la dabigatran.

Medicamente anticoagulante și antiagregante plachetare

Nu există sau există experiență limitată în cazul următoarelor tratamente care pot crește riscul de sângerare atunci când sunt administrate concomitent cu dabigatran etexilat: anticoagulante, cum sunt heparină nefracționată (HNF), heparine cu greutate moleculară mică (HGMM) și derivați de heparină (fondaparinux, desirudină), medicamente trombolitice și antagoniști ai vitaminei K, rivaroxaban sau alte anticoagulante orale (vezi pct. 4.3), și alte medicamente antiagregante plachetare, cum sunt antagoniști ai receptorilor GPIIb/IIIa, ticlopidină, prasugrel, ticagrelor, dextran și sulfinpirazonă (vezi pct. 4.4).

Din datele colectate din studiul de fază III RE-LY (vezi pct. 5.1) s-a observat că administrarea concomitentă a altor anticoagulante orale sau parenterale atât cu dabigatran etexilat, cât și cu warfarină crește rata sângerărilor majore de aproximativ 2,5 ori, mai ales în situația în care tratamentul a fost schimbat de la un anticoagulant la altul (vezi pct. 4.3). Mai mult, administrarea concomitentă de medicamente antiplachetare, AAS sau clopidogrel, atât cu dabigatran etexilat, cât și cu warfarină a dublat aproximativ rata sângerărilor majore (vezi pct. 4.4).

HNF poate fi administrată în doze necesare pentru menținerea unui cateter venos central sau arterial neobliterat sau în timpul ablației prin cateter pentru fibrilație atrială (vezi pct. 4.3).

17 Tabelul 10: Interacțiuni cu medicamente anticoagulante și antiagregante plachetare

AINS S-a demonstrat că administrarea AINS ca analgezice pentru o perioadă scurtă de timp nu se asociază cu un risc crescut de sângerare atunci când au fost administrate concomitent cu dabigatranul etexilat. Utilizarea de lungă durată a AINS în cadrul studiului RE-LY, a crescut riscul de sângerare cu aproximativ 50 % atât pentru dabigatran etexilat, cât și pentru warfarină. Clopidogrel Într-un studiu efectuat la voluntari tineri, sănătoși, de sex masculin, administrarea concomitentă de dabigatran etexilat și clopidogrel nu a produs o prelungire suplimentară a timpilor de sângerare la nivelul capilarelor comparativ cu administrarea clopidogrelului în monoterapie. În plus, ASCτ,ss și Cmax,ss și măsurătorile parametrilor de coagulare pentru efectul dabigatranului sau inhibarea agregării plachetare ca măsură a efectului clopidogrelului au rămas în esență nemodificate comparând tratamentul asociat cu monoterapia. La o doză de încărcare de 300 mg sau 600 mg clopidogrel, ASCτ,ss și Cmax,ss ale dabigatranului au crescut cu aproximativ 30-40 % (vezi pct. 4.4). AAS Administrarea concomitentă de AAS și 150 mg dabigatran etexilat de două ori pe zi poate crește riscul pentru orice sângerare de la 12 % pănă la 18 % și 24 % cu 81 mg și, respectiv, 325 mg AAS (vezi pct. 4.4). HGMM Administrarea concomitentă a HGMM, cum sunt enoxaparina și dabigatranul etexilat, nu a fost investigată în mod specific. După trecerea de la tratamentul de 3 zile cu o doză unică de 40 mg enoxaparină pe zi, administrată s.c., la 24 ore după administrarea ultimei doze de enoxaparină expunerea la dabigatran a fost ușor mai scăzută decât după administrarea în monoterapie a dabigatranului etexilat (doză unică de 220 mg). După administrarea dabigatranului etexilat cu un tratament prealabil cu enoxaparină a fost observată o activitate anti-FXa/FIIa mai accentuată comparativ cu cea observată după tratamentul cu dabigatran etexilat în monoterapie. Se consideră că acest lucru se datorează efectului de carry-over (rezidual) al tratamentului cu enoxaparină și este considerat nesemnificativ din punct de vedere clinic. Alte teste de anticoagulare corelate cu dabigatran nu au fost modificate semnificativ de tratamentul prealabil cu enoxaparină.

Alte interacțiuni

Tabelul 11: Alte interacțiuni

Inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei (ISRS) sau inhibitori selectivi de recaptare a serotonin-norepinefrinei (IRSN)

ISRS, IRSN ISRS și IRSN au crescut riscul de sângerare în cadrul studiului RE-LY la toate grupurile de tratament.

Substanțe care influențează pH­ul gastric

Pantoprazol Atunci când dabigatran etexilat a fost administrat concomitent cu pantoprazol, s-a observat o scădere de aproximativ 30 % a ASC a dabigatranului. În studiile clinice, pantoprazolul și alți inhibitori ai pompei de protoni (IPP) au fost administrați concomitent cu dabigatran etexilat, iar acest tratament concomitent cu IPP nu a părut să reducă eficacitatea dabigatranului etexilat. Ranitidină Administrarea ranitidinei împreună cu dabigatran etexilat nu a avut niciun efect clinic relevant asupra gradului de absorbție al dabigatranului.

Interacțiuni legate de profilul metabolic al dabigatranului etexilat și al dabigatranului

Dabigatranul etexilat și dabigatranul nu sunt metabolizate de sistemul citocromului P450 și nu au

18 efecte in vitro asupra enzimelor citocromului uman P450. Prin urmare, nu sunt de așteptat interacțiuni medicamentoase în cazul dabigatranului.

Copii și adolescenți Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

ertilitatea, sarcina și alăptarea

Femei în perioada fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să evite sarcina pe durata tratamentului cu Dabigatran Etexilat Gemax Pharma.

Sarcina

Datele provenite din utilizarea Dabigatran Etexilat Gemax Pharma la femeile gravide sunt limitate. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potențial pentru om este necunoscut.

Dabigatran Etexilat Gemax Pharma nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia cazului în care este absolut necesar.

Alăptarea Nu există date clinice privind efectul dabigatranului asupra nou-născuților pe durata alăptării. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Dabigatran Etexilat Gemax Pharma.

Fertilitatea

Nu există date disponibile la om.

În studiile efectuate la animale privind efectele asupra fertilității la femele a fost observată o scădere a implantărilor și o creștere a pierderii pre-implantare la doze de 70 mg/kg (reprezentând o expunere plasmatică de 5 ori mai mare decât expunerea la pacienți). Nu au fost observate alte efecte asupra fertilității la femele. Nu s-a observat niciun efect asupra fertilității la masculi. La doze maternale toxice (reprezentând o expunere plasmatică de 5-10 ori mai mare decât expunerea la pacienți), a fost observată o scădere a masei corporale fetale și a viabilității embriofetale precum și o creștere a malformațiilor fetale la șobolani și iepuri. În studiile pre- și post-natale a fost observată o creștere a mortalității fetale la doze care au fost toxice pentru femelele gestante (o doză corespunzătoare unui nivel de expunere plasmatică de 4 ori mai mare decât expunerea la pacienți).