RCP · CRESTOR 20 mg

Înainte de iniţierea tratamentului, pacientul trebuie să înceapă o dietă hipolipemiantă, care trebuie continuată în timpul tratamentului. Doza trebuie individualizată, în funcţie de obiectivul terapeutic şi de răspunsul pacientului, utilizând ghidurile clinice actuale.

Crestor poate fi administrat în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.

Tratamentul hipercolesterolemiei

Doza iniţială recomandată este de 5 mg sau 10 mg, administrată oral, o dată pe zi, atât la pacienţii care nu au mai urmat un tratament cu statine, cât şi la cei care schimbă tratamentul de la un alt inhibitor de HMG-CoA reductază, administrat anterior. La alegerea dozei iniţiale trebuie să se ia în considerare, pentru fiecare pacient în parte, concentraţia plasmatică a colesterolului şi riscul cardiovascular, precum şi riscul potenţial de reacţii adverse (vezi mai jos). Dacă este necesar, după 4 săptămâni se poate realiza ajustarea dozei, la următorul nivel de dozaj (vezi punctul 5.1). Datorită numărului crescut de raportări de reacţii adverse la doza de 40 mg, comparativ cu dozele mai mici (vezi pct. 4.8), stabilirea treptată a dozei până la doza maximă de 40 mg trebuie luată în considerare numai la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi risc cardiovascular crescut (în special cei cu hipercolesterolemie familială), la care nu este atins obiectivul terapeutic cu doza de 20 mg şi la care se vor efectua controale regulate, de rutină (vezi pct. 4.4). La iniţierea tratamentului cu doza de 40 mg, se recomandă supravegherea de către un medic specialist.

Prevenirea evenimentelor cardiovasculare

În studiul clinic ce a evaluat scăderea riscului de evenimente cardiovasculare, doza utilizată a fost de 20 mg pe zi (vezi pct. 5.1).

Utilizare la copii şi adolescenţi

Tratamentul la copii şi adolescenţi se face numai sub supraveghere medicală de specialitate.

Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani (stadiile Tanner II-V) Hipercolesterolemie familială heterozigotă La copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza iniţială recomandată este de 5 mg pe zi. • La copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 9 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza uzuală este de 5-10 mg o dată pe zi, administrată oral. Siguranța și eficacitatea administrării de doze mai mari de 10 mg nu au fost studiate la acest grup de vârstă. • La copii cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza uzuală este de 5-20 mg o dată pe zi, administrată oral. Siguranța și eficacitatea administrării de doze mai mari de 20 mg nu au fost studiate la acest grup de vârstă.

Doza trebuie crescută treptat în funcţie de răspunsul fiecărui pacient la tratament şi de tolerabilitate, conform ghidurilor terapeutice în vigoare cu privire la utilizarea la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.4). Înainte de iniţierea tratamentului cu rosuvastatină, copiii şi adolescenţii trebuie să treacă la regimul standard de reducere a colesterolului; acest regim trebuie continuat în timpul tratamentului cu rosuvastatină.

Hipercolesterolemie familială homozigotă La copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani cu hipercolesterolemie familială homozigotă, doza recomandată este 20 mg o dată pe zi.

Se recomandă o doză inițială de 5 - 10 mg o dată pe zi, în funcție de vârstă, greutate și utilizarea prealabilă de statine. La copii și adolescenți, creșterea treptată a dozei până la doza maximă de 20 mg o dată pe zi trebuie efectuată în funcție de răspunsul fiecărui pacient la tratament și de tolerabilitate, conform recomandărilor de tratament la copii și adolescenți (vezi pct. 4.4). Copiii şi adolescenţii trebuie trecuţi pe un regim alimentar standard de scădere a colesterolului înainte de iniţierea tratamentului cu rosuvastatină; acest regim alimentar trebuie continuat în timpul tratamentului cu rosuvastatină. La această populație, experiența cu doze diferite de cea de 20 mg este limitată.

Comprimatul filmat de 40 mg nu este adecvat pentru administrare la copii şi adolescenţi.

Copii cu vârsta sub 6 ani Siguranța și eficacitatea administrării la copii mai mici de 6 ani nu au fost studiate. Ca urmare, nu se recomandă administrarea Crestor la copii cu vârsta sub 6 ani.

Utilizare la pacienţii vârstnici

La pacienţii cu vârsta peste 70 ani, se recomandă administrarea unei doze iniţiale de 5 mg (vezi pct. 4.4). Nu este necesară nici un alt fel de ajustare a dozei, în funcţie de vârstă.

Doze la pacienţii cu insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance creatinină < 60 ml/min), doza iniţială recomandată este de 5 mg. Doza de 40 mg este contraindicată la aceşti pacienţi. La pacienţii cu insuficienţă renală severă, este contraindicată administrarea Crestor, în orice doză. (vezi pct. 4.3 şi pct. 5.2).

Doze la pacienţii cu insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh ≤ 7 nu s-a înregistrat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină. Totuşi, la pacienţii cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh de 8 şi respectiv, 9 a fost observată creşterea expunerii sistemice la rosuvastatină (vezi pct. 5.2). La aceşti pacienţi, trebuie avută în vedere o evaluare a funcţiei renale (vezi pct. 4.4). La pacienţii cu insuficienţă hepatică, cu scor Child-Pugh peste 9, nu există experienţă cu privire la administrarea Crestor. Crestor este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice active (vezi pct. 4.3).

Rasă

La subiecţii asiatici, au fost observate expuneri sistemice crescute (vezi pct. 4.3, 4.4 şi pct. 5.2). La pacienţii de origine asiatică, este recomandată administrarea unei doze iniţiale de 5 mg. La aceşti pacienţi este contraindicată administrarea dozei de 40 mg .

Polimorfisme genetice

Polimorfismele genetice specifice sunt cunoscute că pot conduce la o creştere a expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 5.2). Pentru pacienţii cunoscuţi ca având astfel de tipuri specifice de polimorfisme, se recomandă o doză zilnică de Crestor mai mică.

Doze la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie

La pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie, doza iniţială recomandată este de 5 mg (vezi pct. 4.4). La unii dintre aceşti pacienţi este contraindicată administrarea dozei de 40 mg (vezi pct. 4.3).

Terapie concomitentă

Rosuvastatina este un substrat al mai multor proteine transportoare (de exemplu, OATP1B1 şi BCRP). Riscul de miopatie (inclusiv rabdomioliză) este crescut în cazul în care Crestor este administrat concomitent cu anumite medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a rosuvastatinei din cauza interacţiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina şi anumiţi inhibitori de protează ce includ combinaţii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir şi/sau tipranavir; vezi punctele 4.4 şi 4.5). Este recomandat ca medicii prescriptori să consulte informația referitoare la produs când se ia în considerare administrarea unor astfel de produse împreună cu Crestor. Ori de câte ori este posibil, trebuie să fie luată în considerare administrarea unor medicamente alternative şi, dacă este necesar, întreruperea temporară a tratamentului cu Crestor. În situaţiile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu Crestor este inevitabilă, trebuie să se analizeze cu atenţie beneficiile şi riscurile tratamentului concomitent şi ajustarea dozei de Crestor (vezi pct. 4.5).

Efectul administrării concomitente de medicamente asupra rosuvastatinei Inhibitori de proteine transportoare: Rosuvastatina este un substrat al proteinelor transportoare incluzând transportorul de captare hepatică OATP1B1 şi transportorul de eflux BCRP. Administrarea concomitentă de Crestor şi alte medicamente care sunt inhibitori ai acestor proteine transportoare poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice de rosuvastatină şi un risc crescut de miopatie (vezi Tabelul 1 şi pct. 4.2, 4.4 și 4.5). Ciclosporină: în timpul tratamentului concomitent cu Crestor şi ciclosporină, valorile ASC pentru rosuvastatină au fost, în medie, de 7 ori mai mari decât cele observate la voluntari sănătoşi (vezi Tabelul 1). Crestor este contraindicat la pacienţii care primesc concomitent tratament cu ciclosporină (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă nu afectează concentraţiilor plasmatice de ciclosporină. Inhibitori de protează: Deşi nu se cunoaşte mecanismul exact al interacţiunilor, utilizarea concomitentă a inhibitorilor de protează determină o creştere semnificativă a expunerii la rosuvastatină (vezi Tabelul 1). De exemplu, într-un studiu de farmacocinetică, administrarea concomitentă a 10 mg de rosuvastatină şi o combinație de doi inhibitori de protează (300 mg atazanavir/ritonavir 100 mg) la voluntari sănătoşi a fost asociată cu o creştere pentru rosuvastatină de aproximativ trei ori a ASC și de 7 ori a Cmax. Utilizarea concomitentă a Crestor cu unele combinaţii de inhibitori de protează poate fi luată în considerare după o analiză atentă a ajustărilor dozelor de Crestor, pe baza creşterii preconizate a expunerii la rosuvastatină (Tabelul 1 şi pct. 4.2, 4.4 și 4.5). Gemfibrozil şi alte medicamente hipolipemiante: administrarea concomitentă de Crestor şi gemfibrozil a determinat o dublare a Cmax şi ASC pentru rosuvastatină (vezi pct. 4.4). Pe baza datelor obţinute din studii de interacţiune specifice, nu sunt de aşteptat interacţiuni farmacocinetice relevante cu fenofibratul, totuşi este posibilă o interacţiune farmacodinamică. Gemfibrozilul, fenofibratul, alţi fibraţi şi niacina (acid nicotinic) în doze hipolipemiante (≥ 1 g pe zi) cresc riscul de miopatie, în cazul administrării concomitente cu inhibitorii de HMG-CoA reductază, probabil deoarece aceştia pot produce miopatie şi în cazul administrării în monoterapie. Este contraindicată administrarea dozei de 40 mg concomitent cu un fibrat (vezi pct. 4.3 şi 4.4). De asemenea, aceşti pacienţi trebuie să înceapă tratamentul cu doza de 5 mg. Ezetimib: Utilizarea concomitentă a Crestor 10 mg cu ezetimib 10 mg a determinat o creştere de 1,2 ori în ceea ce priveşte parametrul ASC al rosuvastatinei la pacienţi cu hipercolesterolemie (Tabelul 1). Nu poate fi exclusă o interacţiune farmacodinamică între Crestor şi ezetimib, în ceea ce priveşte apariţia reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4). Antiacide: Administrarea Crestor concomitent cu o suspensie antiacidă conţinând hidroxid de aluminiu şi magneziu a determinat o reducere cu aproximativ 50% a concentraţiei plasmatice de rosuvastatină. Acest efect a fost ameliorat atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după Crestor. Nu a fost studiată relevanţa clinică a acestei interacţiuni. Eritromicină: Administrarea concomitentă de Crestor şi eritromicină a determinat o reducere cu 20% a ASC şi cu 30% a Cmax de rosuvastatină. Această interacţiune poate fi determinată de creşterea mobilităţii intestinale determinate de eritromicină. Enzimele citocromului P450: rezultatele studiilor in vitro şi in vivo indică faptul că rosuvastatina nu este nici inhibitor, nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un substrat slab pentru aceste izoenzime. Prin urmare, nu sunt de aşteptat interacţiuni medicamentoase care să rezulte din metabolizarea mediată de citocromul P450. Nu au fost observate interacţiuni relevante clinic între rosuvastatină şi fluconazol (inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4) sau ketoconazol (inhibitor al CYP2A6 şi CYP3A4). Interacţiuni care impun ajustarea dozelor de rosuvastatină (vezi, de asemenea, Tabelul 1): În cazul în care este necesar să se administreze concomitent Crestor cu alte medicamente cu efect cunoscut de creştere a expunerii la rosuvastatină, dozele de Crestor trebuie să fie ajustate. Este recomandat ca medicii prescriptori să consulte informația referitoare la produs când se ia în considerare administrarea unor astfel de produse împreună cu Crestor. Începeţi cu o doză de 5 mg de Crestor o dată pe zi, în cazul în care creşterea aşteptată a expunerii (ASC) este aproximativ dublă sau mai mare. Doza zilnică maximă de Crestor trebuie să fie ajustată astfel încât expunerea aşteptată la rosuvastatină să nu depăşească o doză zilnică de Crestor de 40 mg, luată fără alte medicamente cu care să interacţioneze, de exemplu, o doză de 20 mg de Crestor cu gemfibrozil (o creştere de 1,9 ori) şi o doză de 10 mg de Crestor cu o combinaţie de ritonavir/atazanavir (o creştere de 3,1 ori). Dacă se observă că medicamentul crește cu mai puțin de două ori valoarea ASC, nu este necesară reducerea dozei dar trebuie avută în vedere precauție în cazul creșterii dozei de Crestor peste 20 mg. Tabelul 1 Efectul administrării concomitente a medicamentelor asupra expunerii la rosuvastatină (ASC; în ordine descrescătoare) conform studiilor clinice publicate Creșterea de două ori sau mai mult a valorii ASC a rosuvastatinei Interacțiuni în diferite scheme de dozaj Doza de rosuvastatină Modificare a ASC-ului rosuvastatinei * Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg-100 mg-100 mg) + Voxilaprevir (100 mg) o dată pe zi pentru 15 zile

10 mg doză unică de 7,4 ori↑

Ciclosporină, de la 75 mg de două ori pe zi la 200 mg de două ori pe zi, 6 luni

10 mg o dată pe zi, 10 zile de 7,1 ori↑

Darolutamidă 600 mg de două ori pe zi, 5 zile 5 mg, doză unică de 5,2 ori↑ Regorafenib 160 mg, o dată pe zi, 14 zile 5 mg doză unică de 3,8 ori ↑ Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi,

8 zile

10 mg, doză unică de 3,1 ori↑

Velpatasvir 100 mg o dată pe zi 10 mg, doză unică de 2,7 ori ↑ Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/Ritonavir 100 mg o dată pe zi/dasabuvir 400 mg de două ori pe zi, 14 zile

5 mg, doză unică de 2,6 ori ↑

Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg o dată pe zi,

11 zile

10 mg, doză unică de 2,3 ori ↑

Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg o dată pe zi, 7 zile

5 mg o dată pe zi, 7 zile de 2,2 ori ↑

Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi, 17 zile

20 mg o dată pe zi, 7 zile de 2,1 ori↑

Clopidogrel 300 mg doza de încărcare, apoi 75 mg pe zi.

20 mg, doză unică de 2 ori↑

Gemfibrozil 600 mg de două ori pe zi, 7 zile 80 mg, doză unică de 1,9 ori↑ Creșterea mai puțin de două ori a valorii ASC a rosuvastatinei Interacțiuni în diferite scheme de dozaj Doza de rosuvastatină Modificare a ASC rosuvastatinei * Eltrombopag 75 mg o dată pe zi, 5 zile 10 mg, doză unică de 1,6 ori↑ Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi, 7 zile

10 mg o dată pe zi, 7 zile de 1,5 ori↑

Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg de două ori pe zi, 11 zile

10 mg, doză unică de 1,4 ori↑

Dronedaronă 400 mg de două ori pe zi Nu este disponibil de 1,4 ori↑ Itraconazol 200 mg o dată pe zi, 5 zile 10 mg, doză unică de 1,4 ori↑** Ezetimib 10 mg o dată pe zi, de 14 zile 10 mg o dată pe zi, 14 zile de 1,2 ori↑** Scăderea valorii ASC a rosuvastatinei Interacțiuni în diferite scheme de dozaj Doza de rosuvastatină Modificare a ASC rosuvastatinei * Eritromicină 500 mg de patru ori pe zi, 7 zile 80 mg, doză unică 20%↓ Baicalin 50 mg de trei ori pe zi, 14 zile 20 mg, doză unică 47%↓ * Datele exprimate ca modificare de x -ori reprezintă un raport simplu între valorile obţinute în cazul administrării concomitente şi valorile obţinute în cazul administrării rosuvastatinei în monoterapie. Datele exprimate ca modificare procentuală (%) reprezintă diferenţa procentuală (%) relativă, comparativ cu administrarea de rosuvastatină în monoterapie. Creşterea este indicată prin "↑", scăderea este indicată prin "↓". ** Au fost efectuate mai multe studii de interacţiune la doze diferite de Crestor; tabelul prezintă raportul cel mai semnificativ AUC = aria de sub curbă; OD = o dată pe zi; BID = de două ori pe zi; TID = de trei ori pe zi; QID = de patru ori pe zi Următoarele medicamente/combinații de medicamente nu au un efect cu semnificație clinică asupra raportului ASC al rosuvastatinei în cazul administrării concomitente: Aleglitazar 0,3 mg administrat timp 7 zile; Fenofibrat 67 mg de trei ori pe zi, administrat timp de 7 zile; Fluconazol 200 mg o dată pe zi, administrat timp de 11 zile; Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi, administrat timp de 8 zile; Ketoconazol 200 mg de două ori pe zi, administrat timp de 7 zile; Rifampin 450 mg o data pe zi, administrat timp de 7 zile; Silimarină 140 mg de trei ori pe zi, administrat timp de 5 zile. Efectul rosuvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent Antagonişti de vitamină K: similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, iniţierea tratamentului sau creşterea gradată a dozei de Crestor, la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti de vitamina K (de exemplu warfarina sau alte anticoagulante cumarinice) poate determina creşterea Raportului Internaţional Normalizat (International Normalised Ratio - INR). Întreruperea sau reducerea gradată a dozei de Crestor poate determina scăderea INR. În aceste situaţii este necesară monitorizarea corespunzătoare a INR. Contraceptive orale/tratament de substituţie hormonală (TSH): administrarea concomitentă de Crestor şi un contraceptiv oral a determinat creşterea concentraţiei plasmatice a etinil-estradiol şi norgestrel cu 26% şi respectiv cu 34%. Această creştere a nivelurilor plasmatice trebuie avută în vedere atunci când se stabilesc dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru pacienţii trataţi cu Crestor concomitent cu TSH şi, din acest motiv, nu poate fi exclus un efect similar. Totuşi, asocierea a fost evaluată extensiv în studii clinice şi a fost bine tolerată. Alte medicamente: Digoxină: Pe baza datelor din studii de interacţiune specifice, nu este de aşteptat nicio interacţiune semnificativă clinic cu digoxina. Acid fusidic: Nu au fost realizate studii de interacţiune cu rosuvastatină şi acid fusidic. Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate fi crescut prin administrarea concomitentă a acidului fusidic cu statine. Mecanismul acestei interacțiuni (dacă este farmacodinamică, farmacocinetică, sau ambele) nu este încă determinat. Au fost raportate cazuri (inclusiv unele letale) de rabdomioliză la pacienți care au primit această combinație. Dacă este necesar tratamentul sistemic cu acid fusidic, tratamentul cu Crestor trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic. Vezi și pct. 4.4. Copii şi adolescenţi: Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi. Gradul de interacţiune la copii şi adolescenţi nu este cunoscut.

Crestor este contraindicat în timpul sarcinii şi al alăptării. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace. Deoarece colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea fătului, riscul potenţial al inhibării HMG-CoA reductazei depăşeşte avantajul tratamentului în timpul sarcinii. Studiile la animale au furnizat dovezi limitate de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi punctul 5.3). În cazul în care o pacientă rămâne gravidă în timpul utilizării acestui medicament, tratamentul trebuie întrerupt imediat. Rosuvastatina se excretă în laptele femelelor de şobolan. Nu există date referitoare la excreţia în laptele uman (vezi pct. 4.3).