RCP · COTELLIC 20 mg

Tratamentul cu Cotellic în asociere cu vemurafenib trebuie iniţiat şi monitorizat doar de un medic specialist cu experienţă în administrarea tratamentelor antineoplazice.

Înainte de iniţierea acestui tratament, pacienţilor trebuie să li se confirme prin intermediul unui test validat prezenţa la nivelul tumorii a mutaţiei BRAF V600 (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

Doze

Doza recomandată de Cotellic este de 60 mg (3 comprimate de 20 mg) administrată o dată pe zi.

Tratamentul cu Cotellic se administrează în cadrul unui ciclu de 28 de zile. Fiecare doză este alcătuită din trei comprimate de 20 mg (60 mg) şi trebuie administrată o dată pe zi timp de 21 de zile consecutive (Zilele 1 – 21 de tratament); urmate de o pauză de 7 zile (Zilele 22 – 28 de pauză fără tratament). Fiecare ciclu ulterior de tratament cu Cotellic trebuie început după încheierea perioadei de pauză, fără tratament, cu durata de 7 zile.

Pentru informaţii privind utilizarea vemurafenib, citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului acestuia.

Durata tratamentului

Tratamentul cu Cotellic trebuie să continue până când acesta nu mai oferă beneficii pacientului sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile (vezi Tabelul 1 de mai jos).

Doze omise

Dacă se omite o doză, aceasta poate fi administrată cu maximum 12 ore înainte de momentul la care trebuie administrată următoarea doză, pentru a menţine schema de administrare de o dată pe zi.

Vărsături

În cazul în care apar vărsături după administrarea Cotellic, pacientul nu trebuie să ia o altă doză în ziua respectivă şi tratamentul trebuie continuat conform planificării, în ziua următoare.

Modificări generale ale dozei

Decizia de scădere a dozei unuia sau ambelor medicamente trebuie să se bazeze pe evaluarea de către medicul prescriptor a profilului individual de siguranţă sau de tolerabilitate a pacientului. Modificarea dozei de Cotellic este independentă de modificarea dozei de vemurafenib.

Dacă se omit doze din cauza toxicităţii, acestea nu trebuie administrate ulterior. Dacă doza a fost redusă, aceasta nu trebuie crescută ulterior.

Tabelul 1 oferă recomandări generale privind modificarea dozei de Cotellic.

Tabelul 1 Recomandări privind modificarea dozei de Cotellic

*Severitatea evenimentelor adverse clinice apreciată conform Criteriilor de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse, versiunea 4.0 (CTC-AE - Common Terminology Criteria for Adverse evenimente v4.0)

Recomandări privind modificarea dozei în cazul hemoragiilor

Evenimente de grad 4 sau hemoragie cerebrală: Tratamentul cu Cotellic trebuie întrerupt. Tratamentul cu Cotellic trebuie oprit permanent în cazul în care evenimentele hemoragice sunt atribuite medicamentului Cotellic.

Evenimente de grad 3: Tratamentul cu Cotellic trebuie întrerupt în timpul evaluării pentru a evita orice potenţial efect asupra acestor evenimente. Nu există date privind eficacitatea modificării dozelor de Cotellic în cazul evenimentelor hemoragice. Se va aplica raţiunea clinică în cazul în care se ia în considerare reluarea tratamentului cu Cotellic. Tratamentul cu vemurafenib poate fi continuat atunci când se întrerupe tratamentul cu medicamentul Cotellic, dacă starea clinică o impune.

Recomandări privind modificarea dozei în cazul disfuncţiei ventriculare stângi

Se va avea în vedere întreruperea permanentă a tratamentului cu Cotellic în cazul în care simptomele cardiace sunt atribuite medicamentului Cotellic şi nu se reduc după întreruperea temporară.

Tabelul 2 Recomandări privind modificarea dozei de Cotellic la pacienţi cu scăderea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) faţă de momentul începerii tratamentului

N/A = Neaplicabil

Tratamentul cu vemurafenib poate fi continuat în cazul în care se modifică doza de Cotellic, dacă starea clinică o impune.

Recomandări privind modificări ale dozei în cazul apariţiei rabdomiolizei şi a creşterilor valorilor creatin fosfokinazei (CPK)

Rabdomioliză sau creşteri simptomatice ale valorilor CPK

Tratamentul cu Cotellic trebuie întrerupt. Dacă rabdomioliza sau creşterile simptomatice ale valorilor CPK nu se ameliorează în decurs de 4 săptămâni, tratamentul cu Cotellic trebuie oprit permanent. În cazul în care severitatea se reduce cu cel puţin un grad în interval de 4 săptămâni, tratamentul cu Cotellic poate fi reluat cu o doză cu 20 mg mai mică, dacă starea clinică o impune. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi. Tratamentul cu vemurafenib poate fi continuat în condiţiile în care apar modificări ale tratamentului cu Cotellic.

Creşteri asimptomatice ale valorilor CPK

Grad 4: Tratamentul cu Cotellic trebuie întrerupt. În cazul în care creşterile valorilor CPK nu scad până la grad ≤3 în interval de 4 săptămâni după întreruperea temporară a administrării, tratamentul cu Cotellic trebuie oprit permanent. În cazul îmbunătăţirii valorilor CPK până la grad ≤3 în interval de 4 săptămâni şi dacă starea clinică o impune, tratamentul cu Cotellic poate fi reluat cu o doză cu 20 mg mai mică, iar pacientul trebuie atent monitorizat. Tratamentul cu vemurafenib poate fi continuat în condiţiile în care apar modificări ale tratamentului cu Cotellic.

Grad ≤3: După ce rabdomioliza a fost exclusă ca diagnostic, nu este necesar ca dozele de Cotellic să fie modificate.

Recomandări privind modificarea dozei de Cotellic în cazul utilizării concomitente cu vemurafenib

Rezultate anormale ale testelor de laborator de evaluare a funcţiei hepatice

În cazul apariţiei unor rezultate anormale de grad 1 şi 2 ale testelor de laborator de evaluare a funcţiei hepatice, se va continua administrarea dozelor prescrise de Cotellic şi vemurafenib.

Grad 3: Tratamentul trebuie continuat cu dozele prescrise de Cotellic. Doza de vemurafenib poate fi redusă în funcţie de starea clinică. Citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru vemurafenib.

Grad 4: Tratamentul cu Cotellic şi cu vemurafenib trebuie întrerupt. În cazul în care rezultatele anormale ale testelor de laborator de evaluare a funcţiei hepatice se remit până la gradul ≤1 în interval de 4 săptămâni, se va relua tratamentul cu Cotellic în doză mai mică cu 20 mg şi cel cu vemurafenib în doza stabilită în funcţie de starea clinică, conform Rezumatului caracteristicilor produsului corespunzătoare medicamentelor respective.

Se va întrerupe tratamentul cu Cotellic şi cu vemurafenib în cazul în care rezultatele anormale ale testelor de laborator de evaluare a funcţiei hepatice nu se remit până la grad ≤1 în interval de 4 săptămâni sau dacă rezultatele anormale ale testelor de laborator de evaluare a funcţiei hepatice de grad 4 survin din nou după o ameliorare iniţială.

Fotosensibilitate

Fotosensibilitatea de grad ≤2 (tolerabilă) trebuie gestionată prin terapie suportivă.

Fotosensibilitatea de grad 2 (intolerabilă) sau de grad ≥3: Tratamentul cu Cotellic şi vemurafenib trebuie întrerupt până la remiterea acesteia până la gradul ≤1. Tratamentul poate fi reiniţiat fără modificarea dozei de Cotellic. Doza de vemurafenib trebuie redusă în funcţie de starea clinică, citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului acestuia pentru informaţii suplimentare.

Erupţie cutanată tranzitorie

Erupţia cutanată tranzitorie poate surveni atât în cazul tratamentului cu Cotellic, cât şi cu vemurafenib. Doza de Cotellic şi/sau vemurafenib poate fi întreruptă temporar şi/sau redusă în funcţie de starea clinică.

În plus, dacă survine:

Erupţia cutanată tranzitorie de grad ≤2 (tolerabilă) trebuie gestionată prin terapie suportivă. Tratamentul cu Cotellic poate fi continuat fără modificarea dozei.

Erupţie cutanată tranzitorie acneiformă de grad 2 (intolerabilă) sau de grad ≥3: Se vor respecta recomandările generale privind modificarea dozei de Cotellic din Tabelul 1. Tratamentul cu vemurafenib poate fi continuat în condiţiile în care apar modificări ale tratamentului cu Cotellic (dacă starea clinică o impune).

Erupţie cutanată tranzitorie non-acneiformă sau maculopapulară de grad 2 (intolerabilă) sau de grad ≥3: Tratamentul cu Cotellic poate fi continuat fără modificarea dozei dacă starea clinică o impune. Doza de vemurafenib poate fi întreruptă temporar şi/sau redusă, citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului acestuia pentru informaţii suplimentare.

Prelungirea intervalului QT

Dacă, pe durata tratamentului, intervalul QT corectat (QTc) depăşeşte 500 msec, citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru vemurafenib (pct. 4.2) pentru informaţii privind modificarea dozelor de vemurafenib. Nu este necesară modificarea dozei de Cotellic atunci când este administrat în asociere cu vemurafenib.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu vârsta ≥65 ani.

Insuficienţă renală

Nu există recomandări privind ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată conform analizei de farmacocinetică populaţională (vezi pct. 5.2). Datele privind utilizarea Cotellic la pacienţi cu insuficienţă renală severă sunt limitate, prin urmare nu poate fi exclusă apariţia unui efect. Cotellic trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi cu insuficienţă renală severă.

Insuficienţă hepatică

Nu există recomandări privind ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, concentraţiile de cobimetinib liber pot fi mai mari comparativ cu cei cu funcţie hepatică normală (vezi pct. 5.2). Rezultate anormale ale testelor de laborator de evaluare a funcţiei hepatice pot surveni în timpul tratamentului cu medicamentul Cotellic şi se recomandă precauţie la pacienţii cu orice grad de insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4).

Pacienţi de altă rasă decât cea caucaziană

Siguranţa şi eficacitatea Cotellic au fost stabilite numai la pacienţii de rasă caucaziană.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Cotellic la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Mod de administrare

Cotellic este destinat administrării orale. Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu apă. Acestea pot fi administrate cu sau fără alimente.

Efectele altor medicamente asupra cobimetinib Inhibitori ai CYP3A Cobimetinib este metabolizat pe calea CYP3A, ASC corespunzătoare cobimetinib crescând de aproximativ 7 ori în prezenţa unui inhibitor puternic al CYP3A (itraconazol) la voluntari sănătoşi. Amploarea interacţiunii ar putea fi mai mică la pacienţi. Inhibitori puternici ai CYP3A4 (vezi pct. 4.4.) Utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A trebuie evitată pe durata tratamentului cu cobimetinib. Printre inhibitorii puternici ai CYP3A4 se numără ritonavir, cobicistat, telaprevir, lopinavir, itraconazol, voriconazol, claritromicină, telitromicină, posaconazol, nefazodonă şi suc de grepfrut. Dacă nu se poate evita utilizarea concomitentă a unui inhibitor puternic al CYP3A, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru depistarea reacţiilor adverse. Se va avea în vedere întreruperea tratamentului cu cobimetinib pe durata utilizării pe termen scurt (7 zile sau mai puţin) a inhibitorilor puternici ai CYP3A. Inhibitori moderaţi ai CYP3A4 (vezi pct. 4.4.) Se recomandă precauţie în cazul utilizării concomitente a cobimetinib şi a inhibitorilor moderaţi ai CYP3A. Printre inhibitorii moderaţi ai CYP3A4 se numără amiodaronă, eritromicină, fluconazol, miconazol, diltiazem, verapamil, delavirdină, amprenavir, fosamprenavir, imatinib. În cazul utilizării concomitente a cobimetinib cu un inhibitor moderat al CYP3A, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru depistarea reacţiilor adverse. Inhibitori slabi ai CYP3A4 Cobimetinib poate fi administrat concomitent cu inhibitori slabi ai CYP3A, fără a fi necesară ajustarea dozei. Inductori ai CYP3A Cu toate că administrarea concomitentă a cobimetinib cu un inductor puternic al CYP3A nu a fost investigată într-un studiu clinic, este posibilă o reducere a expunerii la cobimetinib. Prin urmare, trebuie evitată utilizarea concomitentă a inductorilor moderaţi şi puternici ai CYP3A (de exemplu, carbamazepină, rifampicină, fenitoină şi sunătoare). Se vor utiliza alte medicamente, cu efect inductor absent sau minim asupra CYP3A. Având în vedere faptul că este de aşteptat scăderea semnificativă a concentraţiilor de cobimetinib în cazul administrării concomitente cu inductori moderaţi şi puternici ai CYP3A, eficacitatea individuală ar putea fi compromisă. Inhibitori ai glicoproteinei P Cobimetinib este substrat al glicoproteinei P (P-gp). Utilizarea concomitentă a inhibitorilor P-gp, cum sunt ciclosporina şi verapamilul, poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale cobimetinib. Efectele cobimetinib asupra altor medicamente Substraturi ale CYP3A şi CYP2D6 Un studiu clinic de evaluare a interacţiunilor medicamentoase efectuat la pacienţi cu neoplazii a demonstrat faptul că utilizarea concomitentă a cobimetinib nu a influenţat concentraţiile plasmatice ale midazolam (un substrat sensibil al CYP3A) şi ale dextrometorfan (un substrat sensibil al CYP2D6). Substraturi ale CYP1A2 In vitro, cobimetinib este un inductor potenţial al CYP1A2 şi prin urmare, poate reduce expunerea substraturilor acestei enzime, de exemplu teofilina. Nu s-au efectuat studii clinice de evaluare a interacţiunilor medicamentoase pentru a investiga relevanţa clinică a acestei observaţii. Substraturi ale BCRP In vitro, cobimetinib este un inhibitor moderat al proteinei de rezistenţă în cancerul de sân (BCRP - Breast Cancer Resistance Protein). Nu s-au efectuat studii clinice de evaluare a interacţiunilor medicamentoase pentru a investiga această observaţie şi nu se poate exclude inhibarea relevantă clinic a BCRP la nivel intestinal. Alte medicamente antineoplazice Vemurafenib Nu există dovezi privind existenţa unei interacţiuni medicamentoase semnificative din punct de vedere clinic între cobimetinib şi vemurafenib la pacienţii cu melanom inoperabil sau metastazat şi de aceea nu există recomandări privind ajustarea dozei. Efectele cobimetinib asupra sistemelor de transport pentru medicamente Studiile in vitro demonstrează că, deşi cobimetinib nu este substrat pentru transportorii cu rol de preluare de la nivel hepatic OATP1B1, OATP1B3 şi OCT1, are un efect de inhibare uşoară asupra acestora. Relevanţa clinică a acestor observaţii nu a fost investigată. Copii şi adolescenţi Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepţia Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze două metode contraceptive eficace, cum sunt prezervativul sau altă metodă de barieră (cu spermicid, dacă este disponibil), pe durata tratamentului cu Cotellic şi timp de cel puţin trei luni după oprirea tratamentului. Sarcina Nu există datele privind utilizarea Cotellic la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte letale la nivel embrionar şi malformaţii fetale ale vaselor mari şi ale craniului (vezi pct. 5.3). Cotellic nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care tratamentul este absolut necesar şi după analiza atentă a necesităţilor mamei şi a riscului pentru făt. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă cobimetinib se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu Cotellic, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie. Fertilitatea Datele privind efectele cobimetinib la om sunt inexistente. Nu s-au efectuat studii la animale privind funcţia de reproducere, însă s-au observat efecte adverse asupra organelor reproducătoare (vezi pct. 5.3), a căror relevanţă clinică nu se cunoaşte.