RCP · CORIPREN 20 mg /10 mg

La pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată în mod adecvat cu doza enalapril de 20 mg administrată în monoterapie, fie poate fi crescută treptat doza de enalapril utilizat singur până la doza maximă, fie se poate face trecerea la administrarea de Coripren 20 mg/10 mg.

Poate fi recomandată stabilirea treptată a dozelor, pentru fiecare componentă în parte. Când se consideră clinic adecvat, poate fi luată în considerare trecerea directă de la monoterapie la administrarea combinaţiei fixe.

Doze

Doza recomandată este de un comprimat, o dată pe zi, cu cel puţin 15 minute înainte de masă.

Pacienţi vârstnici

Doza trebuie stabilită ţinând cont de funcţia renală a pacientului (vezi „Utilizare în insuficienţa renală”).

Pacienţi cu insuficienţă renală

Coripren este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) sau la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă (vezi pct. 4.3 şi 4.4). La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, este necesară precauţie, în special la iniţierea tratamentului.

Pacienţi cu insuficienţa hepatică

Coripren este contraindicat în caz de disfuncţie hepatică severă. La pacienţii cu disfuncţie hepatică uşoară până la moderată, este necesară precauţie, în special la iniţierea tratamentului.

Copii şi adolescenţi

Utilizarea Coripren nu este relevantă la copii şi adolescenţi în indicaţia de hipertensiune arterială.

Mod de administrare

Precauţii necesare înainte de manipularea şi administrarea medicamentului

- Este de preferat ca tratamentul să se administreze dimineaţa, cu cel puţin 15 minute înainte de micul dejun.

- Acest medicament nu trebuie administrat împreună cu suc de grepfruit (vezi pct. 4.3 şi 4.5).

Efectul antihipertensiv al Coripren poate fi potenţat de alte medicamente cu efect de reducere a tensiunii arteriale, cum sunt diureticele, beta-blocantele, alfa-blocantele şi alte substanţe. În plus, s-au observat următoarele interacţiuni cu una sau cu cealaltă componentă a medicamentului combinat. Maleat de enalapril Medicamente care cresc riscul de angioedem Administrarea de inhibitori ECA concomitent cu sacubitril/valsartan este contraindicată din cauza riscului crescut de angioedem (vezi pct. 4.3 and 4.4). Administrarea de inhibitori ECA concomitent cu racecadotril, inhibitori mTOR (de exemplu sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptină poate duce la un risc crescut de angioedem (vezi pct. 4.4). Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Studiile clinice au arătat că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) prin administrarea concomitentă a unui inhibitor ACE cu un antagonist al receptorilor pentru angiotensină II sau cu aliskiren este asociată cu o incidenţă crescută de evenimente adverse cum sunt hipotensiune arterială, sincopă, hiperkaliemie şi reducere a funcţiei renale (incluzând insuficienţă renală acută), comparativ cu utilizarea unui singur medicament care acţionează asupra sistemului renină- angiotensină-aldosteron (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1) . Diuretice care economisesc potasiul, suplimente cu potasiu sau substituenți de sare care conțin potasiu Deși potasemia rămâne de regulă în limite normale, hiperkalemia poate să apară la unii pacienți tratați cu enalapril. Diureticele care economisesc potasiul (de exemplu: spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid), suplimentele cu potasiu sau înlocuitorii de sare care conţin potasiu pot determina creşteri semnificative ale potasemiei. Sunt necesare măsuri de precauție atunci când enalapril este administrat concomitent cu substanțe care cresc potasemia, cum sunt trimetoprim și co- trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece se cunoaște că trimetoprimul acționează ca un diuretic care economisește potasiul, de tipul amiloridului. Ca urmare, administrarea concomitentă de enalapril cu medicamentele menționate mai sus nu este recomandată. Dacă administrarea concomitentă este indicată, trebuie luate măsuri de precauție și este necesară monitorizarea frecventă a potasemiei. Ciclosporină Hiperkalemia poate să apară în cazul administrării concomitente de inhibitori ECA cu ciclosporină. Se recomandă monitorizarea potasemiei. Heparina Hiperkalemia poate să apară în cazul administrării concomitente de inhibitori ECA heparina. Se recomandă monitorizarea potasemiei Diuretice (diuretice tiazidice sau de ansă) Tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poate determina depleţie volemică şi un risc de hipotensiune arterială, la iniţierea tratamentului cu enalapril (vezi pct. 4.4). Efectele hipotensive pot fi reduse prin întreruperea administrării diureticului, prin corectarea depleţiei volemice, prin administrarea de sare sau prin iniţierea tratamentului cu o doză mică de enalapril. Alte medicamente antihipertensive Utilizarea concomitentă cu alte antihipertensive poate creşte efectele hipotensive ale enalaprilului. Utilizarea concomitentă de nitroglicerină şi alţi nitraţi sau alte vasodilatatoare poate reduce suplimentar tensiunea arterială. Litiu S-au raportat creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice de litiu şi efecte toxice, în timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ECA. În timpul administrării concomitente de inhibitori ECA cu diuretice tiazidice, pot creşte concentraţiile plasmatice de litiu şi, astfel, poate creşte riscul de toxicitate al litiului. Administrarea concomitentă de enalapril cu litiu este, de aceea, nerecomandată, însă dacă această asociere este necesară, concentraţiile plasmatice de litiu trebuie monitorizate cu atenţie (vezi pct. 4.4). Antidepresive triciclice/ antipsihotice /anestezice/narcotice Utilizarea concomitentă a anumitor medicamente anestezice, antidepresive triciclice şi antipsihotice cu inhibitori ECA poate determina o reducere suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4). Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) incluzând inhibitori selectivi de ciclooxigenază 2 (COX-2) Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), incluzând inhibitori selectivi de ciclooxigenază

2 (COX-2), pot reduce efectul diureticelor şi al altor medicamente antihipertensive. Ca urmare, efectul

antihipertensiv al antagoniştilor receptorilor de angiotensină II sau al inhibitorilor ECA poate fi atenuat de AINS, incluzând inhibitorii selectivi COX-2. Administrarea concomitentă de AINS (incluzând inhibitori COX-2) cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină II sau inhibitori ai ECA exercită un efect aditiv de creştere a potasemiei şi poate rezulta o deteriorare a funcţiei renale. Aceste efecte sunt, de obicei, reversible. Rar, poate să apară insuficienţă renală acută, în special la pacienţi cu funcţie renală compromisă (cum sunt vârstnicii sau pacienţii cu depleţie volemică, incluzându-i pe cei trataţi cu diuretice). Ca urmare, administrarea concomitentă trebuie efectuată cu prudenţă la pacienţii cu funcţie renală compromisă. Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale în timpul tratamentului şi periodic ulterior. Aur S-au raportat, rar, reacţii nitritoide (simptomele includ eritem facial tranzitoriu, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială) la pacienţii care urmau concomitent tratament cu aur injectabil (aurotiomalat de sodiu) şi un inhibitor ECA, incluzând enalapril. Simpatomimetice Simpatomimeticele pot reduce efectele antihipertensive ale inhibitorilor ECA. Antidiabetice Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă de inhibitori ECA cu medicamente antidiabetice (insulină, antidiabetice orale) poate determina apariţia unui efect crescut de scădere a glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Se pare că este mai probabil ca aceste cazuri să apară în primele săptămâni de tratament asociat şi la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Alcool etilic Consumul concomitent de alcool etilic în timpul administrării de inhibitori ECA creşte efectul de reducere a tensiunii arteriale. Acid acetilsalicilic şi trombolitice şi betablocante Enalapril poate fi administrat în siguranţă concomitent cu acid acetilsalicilic (în doze adecvate pentru profilaxia cardiovasculară), trombolitice şi betablocante. Lercanidipină Administrare concomitentă contraindicată Inhibitori ai CYP3A4 Având în vedere că lercanidipina este metabolizată prin intermediul enzimei CYP3A4, inhibitorii CYP3A4 administraţi concomitent pot interacţiona cu metabolizarea şi eliminarea lercanidipinei. Un studiu de interacţiune cu ketoconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4, a arătat o creştere marcată a concentraţiilor plasmatice de lercanidipină (o creştere de 15 ori a ariei de sub curba concentraţie în funcţie de timp a medicamentului, ASC, şi o creştere de 8 ori a Cmax a eutomer-ului S-lercanidipină). Administrarea concomitentă de lercanidipină cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu: ketoconazol, itraconazol, ritonavir, eritromicină, troleandomicină, claritromicină) trebuie evitată (vezi pct. 4.3). Ciclosporină După administrarea concomitentă, s-au observat creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale ambelor medicamente – lercanidipină și ciclosporină. Un studiu efectuat la voluntari tineri sănătoşi nu a arătat modificări ale concentraţiilor plasmatice de lercanidipină, în cazul în care ciclosporina a fost administrată la 3 ore de la administrarea lercanidipinei, însă ASC a ciclosporinei a crescut cu 27%. Cu toate acestea, administrarea concomitentă de lercanidipină şi ciclosporină a determinat o creştere de 3 ori a concentraţiilor plasmatice de lercanidipină şi o creştere cu 21% a ASC a ciclosporinei. Ciclosporina şi lercanidipina nu trebuie utilizate concomitent (vezi pct. 4.3). Grepfruit sau suc de grepfruit Similar altor dihidropiridine, metabolizarea lercanidipinei poate fi inhibată de consumul de grepfruit sau suc de grepfruit, determinând o creştere a biodisponibilităţii sistemice a lercanidipinei şi un efect hipotensiv crescut. Lercanidipina nu trebuie administrată cu grepfruit sau suc de grepfruit (vezi pct. 4.3). Administrare concomitentă nerecomandată Inductori ai CYP3A4 Administrarea concomitentă de lercanidipină cu inductori CYP3A4, cum sunt anticonvulsivantele (de exemplu: fenitoină, fenobarbital, carbamazepină) şi rifampicina trebuie abordată cu precauţie, deoarece efectul antihipertensiv al lercanidipinei se poate reduce. În consecinţă, tensiunea arterială trebuie monitorizată mai frecvent decât de obicei (vezi pct. 4.4). Alcool etilic Consumul de alcool etilic trebuie evitat, deoarece poate potenţa efectul medicamentelor atihipertensive cu efect vasodilatator (vezi pct. 4.4). Administrare concomitentă care necesită precauție, incluzând ajustarea dozelor Substraturi ale CYP3A4 Este necesară precauţie la prescrierea concomitentă a lercanidipinei cu alte substraturi ale CYP3A4, cum sunt terfenadina, astemizolul, antiaritmicele din clasa III, de exemplu amiodaronă, chinidină, sotalol. Midazolam La voluntarii vârstnici, administrarea concomitentă pe cale orală de midazolam 20 mg a crescut absorbţia lercanidipinei (cu aproximativ 40%) şi a diminuat viteza de absorbţie a midazolamului (tmax a fost prelungit de la 1,75 la 3 ore). Nu au apărut modificări ale concentraţiilor plasmatice de midazolam. Metoprolol Când lercanidipina a fost administrată concomitent cu metoprolol – un ß-blocant care se elimină în principal prin ficat – biodisponibilitatea metoprololului a rămas nemodificată, în timp ce biodisponibilitatea lercanidipinei s-a redus cu 50%. Acest efect se poate datora reducerii fluxului sanguin hepatic, determinat de ß-blocante şi acest efect poate să apară şi la alte medicamente din această clasă. În consecință, lercanidipina poate fi utilizată în siguranţă concomitent cu blocantele receptorilor ß-adrenergici, dar pot fi necesare ajustări ale dozelor. Digoxină Administrarea concomitentă a 20 mg lercanidipină la pacienţii cu tratament de lungă durată cu ß-metildigoxină nu a arătat nicio interacţiune farmacocinetică. Totuși, s-a observat o creştere medie a Cmax a digoxinei cu 33%, în timp ce nici ASC şi nici clearance-ul renal nu au fost afectate în mod semnificativ. Pacienţii care utilizează concomitent digoxină trebuie monitorizaţi îndeaproape, pentru depistarea semnelor clinice de toxicitate la digoxină. Administrare concomitentă cu alte medicamente Fluoxetină Un studiu de interacţiune cu fluoxetină (un inhibitor al CYP2D6 şi CYP3A4), desfăşurat la voluntari sănătoşi cu vârsta de 65 ± 7 ani (medie ± d.s.), nu a arătat nicio modificare cu semnificaţie clinică a farmacocineticii lercanidipinei. Cimetidină Administrarea concomitentă de cimetidină, 800 mg zilnic, nu determină apariţia unor modificări semnificative ale concentraţiilor plasmatice de lercanidipină, însă este necesară prudenţă la doze mai mari, deoarece biodisponibilitatea lercanidipinei şi efectul său hipotensiv pot fi crescute. Simvastatină Când o doză de 20 mg lercanidipină a fost administrată repetat concomitent cu 40 mg simvastatină, ASC a lercanidipinei nu s-a modificat semnificativ, în timp ce ASC a simvastatinei a crescut cu 56%, iar cea a principalului său metabolit activ, ß-hidroxiacid, cu 28%. Nu este de aşteptat faptul ca aceste modificări să aibă semnificaţie clinică. Nu este de aşteptat nicio interacţiune, dacă lercanidipina este administrată dimineaţa, iar simvastatina seara, conform indicaţiilor pentru astfel de medicamente. Warfarină Administrarea concomitentă a 20 mg lercanidipină, la voluntari sănătoşi, în condiţii de repaus alimentar, nu a modificat farmacocinetica warfarinei. Diuretice și inhibitori ECA Lercanidipina poate fi administrată în siguranță concomitent cu diuretice și inhibitori ECA. Alte medicamente care influențează tensiunea arterială Similar tuturor terapiilor antihipertensive, se poate observa un efect hipotensiv crescut atunci când lercanidipina este administrată concomitent cu alte medicamente care influențează tensiunea arterială, cum sunt alfa-blocantele utilizate pentru tratamentul simptomelor urinare, antidepresivele triciclice, neurolepticele. În mod contrar, poate fi observată o reducere a efectului hipotensiv, în cazul utilizării concomitente cu corticosteroizi. Copii şi adolescenţi Studiile de interacţiune au fost efectuate doar la adulţi.

Sarcina Pentru enalapril Utilizarea inhibitorilor ECA (enalapril) nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA (enalapril) este contraindicată în timpul celui de al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate, după expunerea la inhibitori ECA, în timpul primului trimestru de sarcină, nu au fost concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o creştere mică a riscului. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu inhibitor ECA se consideră esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie să treacă la tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizare în timpul sarcinii. În momentul în care este confirmată sarcina, tratamentul cu inhibitori ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie iniţiat un tratament alternativ. Se cunoaşte că expunerea la tratamentul cu inhibitori ECA, în timpul celui de al doilea şi celui de al treilea trimestru, induce toxicitate fetală (reducerea funcţiei renale, oligohidroamnios, întârzierea osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3). A fost raportat oligohidroamnios, determinat probabil de reducerea funcţiei renale a fătului, care poate avea ca rezultat contracturi ale membrelor, deformări craniofaciale şi modificări hipoplazice la nivel pulmonar. Dacă expunerea la un inhibitor ECA a avut loc din timpul celui de al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Sugarii ai căror mame au utilizat inhibitori ECA trebuie supravegheaţi îndeaproape pentru depistarea hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Pentru lercanidipină Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea de lercanidipină la gravide. La animale, studiile efectuate cu lercanidipină nu au arătat efecte teratogene (vezi pct. 5.3), însă acestea au fost observate la alţi compuşi dihidropiridinici. Nu este recomandată utilizarea de lercanidipină în timpul sarcinii sau la femeile care intenţionează să rămână gravide care nu utilizează metode de contracepţie eficace (vezi pct. 4.4). Pentru enalapril şi lercanidipină în asociere Nu sunt disponibile date sau acestea sunt limitate cu privire la utilizarea asocierii maleat de enalapril /lercanidipină la gravide. Studiile la animale cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere nu sunt suficiente (vezi pct. 5.3). Coripren nu trebuie utilizat în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină. Coripren nu este recomandat în primul trimestru de sarcină şi la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode de contracepţie eficace. Alăptare Pentru enalapril Datele farmacocinetice limitate demonstrează prezenţa unor concentraţii foarte scăzute în laptele matern (vezi pct. 5.2). Cu toate că aceste concentraţii par să fie irelevante din punct de vedere clinic, utilizarea de enalapril în timpul alăptării nu este recomandată pentru copiii născuţi prematur şi în primele câteva săptămâni după naştere, datorită riscului ipotetic de efecte cardiovasculare şi renale şi deoarece experienţa clinică nu este suficientă. În cazul unui sugar de vârstă mai mare, utilizarea de enalapril la o femeie care alăptează poate fi luată în considerare dacă acest tratament este necesar pentru mamă, iar copilul este ţinut sub observaţie pentru depistarea oricărei reacţii adverse. Pentru lercanidipină Nu se cunoaşte dacă lercanidipina se excretă în laptele matern. Nu poate fi exclus un risc pentru nou- născut/sugar. Lercanidipina nu trebuie utilizată în timpul alăptării. Pentru enalapril şi lercanidipină în asociere În consecinţă, Coripren nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Fertilitatea Nu sunt disponibile date clinice pentru lercanidipină. La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu, la nivelul capului spermatozoizilor s-au raportat modificări biochimice reversibile, care pot afecta fecundarea. În cazurile în care fertilizarea in vitro repetată nu a reuşit şi în care nu poate fi găsită nicio altă explicaţie, trebuie luată în considerare posibilitatea ca tratamentul cu blocante ale canalelor de calciu să reprezinte cauza.