RCP · CONVULEX 150 mg

Doze

Pentru stabilirea dozajului individual, Convulex este disponibil în diferite concentraţii şi doze.

Copii de sex feminin, adolescente și femei cu potențial fertil

Administrarea valproatului trebuie iniţiată şi supravegheată de către un medic cu experienţă în tratamentul epilepsiei, tulburării bipolare sau migrenei. Valproatul nu trebuie utilizat la copii de sex feminin, adolescente și femei cu potențial fertil, cu excepția cazului în care alte tratamente nu sunt eficace sau nu sunt tolerate (vezi pct. 4.4 şi 4.6), iar beneficiul şi riscul trebuie reevaluate cu atenţie în cadrul revizuirilor regulate ale tratamentului.

Valproatul este prescris și eliberat din farmacie conform cu Programul de prevenire a sarcinii pentru valproat (pct. 4.3 și 4.4).

Pacienți de sex masculin

Se recomandă ca administrarea Convulex să fie inițiată și supravegheată de către un medic specialist cu experiență în tratamentul epilepsiei sau tulburării bipolare sau migrenei (vezi pct. 4.4 și 4.6).

Epilepsie

Este de preferat ca valproatul să fie prescris în monoterapie şi în doza minimă eficace, iar, dacă este posibil, într-o formă farmaceutică cu eliberare prelungită. Doza zilnică trebuie administrată divizat, în cel puţin două prize (vezi pct. 4.6).

În timpul monoterapiei cu acid valproic, doza totală zilnică poate fi administrată, de asemenea, în priză unică seara (până la doza maximă de 15 mg acid valproic/kg şi zi).

Regimul de dozaj variază în funcţie de vârstă şi de greutatea corporală. Doza optimă este stabilită în principal prin controlul crizelor convulsive; în general, nu este necesară determinarea de rutină a concentraţiei plasmatice a acidului valproic. Cu toate acestea, determinarea concentraţiei plasmatice a acidului valproic poate fi utilă în cazul în care nu se obţine efectul terapeutic dorit sau când se suspectează apariţia efectelor adverse (vezi pct. 5.2).

Tratament în monoterapie

Adulţi

Se recomandă iniţierea tratamentului cu 600 mg acid valproic (5-10 mg acid valproic/kg) pe zi, după care se măreşte gradat doza cu 5-10 mg acid valproic/kg, la intervale de 3-7 zile, până la obţinerea răspunsului terapeutic optim care, în general, se obţine la 1000 - 2000 mg acid valproic (20-30 mg acid valproic/kg) pe zi. În cazul în care nu se obţine efectul terapeutic dorit cu acest regim de dozaj, poate fi necesară creşterea dozei zilnice până la 2500 mg acid valproic pe zi.

Copii şi adolescenţi

Se recomandă iniţierea tratamentului cu 10-20 mg acid valproic/kg şi zi, după care se măreşte gradat doza cu 5-10 mg acid valproic/kg la intervale de 3-7 zile, până la obţinerea răspunsului terapeutic optim care, în general, se obţine la doze de 20 - 30 mg acid valproic/kg şi zi (vezi de asemenea, pentru orientare, tabelul regimului de dozaj). În cazul în care nu se obţine efectul terapeutic dorit cu acest regim de dozaj, poate fi necesară creşterea dozei zilnice până la 35 mg acid valproic/kg şi zi. În cazuri selecţionate, pot fi necesare doze mai mari de 40 mg acid valproic/kg şi zi.

La copiii care necesită doze mai mari de 40 mg acid valproic/kg şi zi, trebuie efectuată monitorizarea de rutină a parametrilor biochimici şi hematologici.

Copii cu greutatea peste 20 kg: doza iniţială recomandată de obicei este 300 mg acid valproic pe zi.

În cazul în care este necesară titrarea dozei, sunt recomandate forme farmaceutice lichide de Convulex pentru copii.

Pacienţi vârstnici

Proprietăţile farmacocinetice ale valproatului pot fi modificate la pacienţii vârstnici. Doza trebuie stabilită în funcţie de răspunsul clinic (vezi de asemenea pct. 5.2).

Se recomandă următoarele doze zilnice de valproat:

(tabel orientativ)

Pacienţi cu insuficienţă renală şi/sau disfuncţie hepatică

Poate fi necesară scăderea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau creşterea dozei la pacienţii cărora li se efectuează hemodializă. Valproatul este dializabil (vezi pct. 4.9). Doza trebuie modificată în funcţie de monitorizarea clinică a pacientului (vezi pct. 4.4). Doza trebuie adaptată în funcţie de răspunsul clinic, deoarece monitorizarea concentraţiei plasmatice poate determina erori (vezi de asemenea pct. 5.2).

Tratament în asociere

Când se iniţiază tratamentul cu Convulex la pacienţi aflaţi în tratament cu alte antiepileptice, doza celorlalte antiepileptice trebuie ajustată treptat. Iniţierea tratamentului cu Convulex trebuie făcută treptat, astfel încât doza optimă să fie atinsă după aproximativ 2 săptămâni. Când Convulex este utilizat în asociere cu anticonvulsivante cu efect inductor enzimatic hepatic, cum sunt: fenitoina, fenobarbitalul sau carbamazepina, poate fi necesară creşterea dozei cu 5-10 mg acid valproic/kg şi zi (vezi pct. 4.5). După întreruperea altor antiepileptice cu efect inductor enzimatic hepatic, poate fi posibil controlul adecvat al crizelor cu o doză mică de Convulex. Dacă barbituricele sunt administrate concomitent cu acidul valproic şi, mai ales, dacă se observă sedarea (în special la copii), doza de barbiturice trebuie redusă.

Durata terapiei în epilepsie

Tratamentul epilepsiei este întotdeauna o terapie de lungă durată.

Ajustarea dozei, durata terapiei și întreruperea tratamentului cu Convulex trebuie să fie stabilite de un specialist (neurolog / neuro-pediatru) în funcție de fiecare situație individuală. De regulă, reducerea dozei sau întreruperea completă a medicamentului poate fi luată în considerare numai după cel puțin 2 - 3 ani de libertate convulsivă. Reducerea treptată trebuie făcută treptat pe o perioadă de unu până la doi ani. Copiilor li se poate permite să „depășească” doza pe kg de greutate corporală, mai degrabă decât să-și ajusteze doza în funcție de vârstă; cu toate acestea, înregistrările EEG nu trebuie să se deterioreze în timpul acestui proces.

Experiența disponibilă este limitată în cazul utilizării pe termen lung a valproatului, în special pentru copiii cu vârsta sub 6 ani.

Episoade maniacale din tulburarea bipolară

Adulţi

Doza zilnică trebuie stabilită şi controlată de către medicul curant pentru fiecare pacient în parte. Doza zilnică iniţială recomandată este de 750 mg. În plus, în studiile clinice, administrarea unei doze iniţiale de 20 mg acid valproic/kg a demonstrat, de asemenea, un profil de siguranţă acceptabil. Formele farmaceutice cu eliberare prelungită pot fi administrate o dată sau de două ori pe zi. Doza trebuie crescută cât mai repede posibil, pentru a se atinge doza minimă eficace care determină efectul clinic dorit. Pentru a stabili doza minimă eficace pentru fiecare pacient în mod individual, doza zilnică trebuie ajustată în funcţie de răspunsul clinic.

Doza medie zilnică este cuprinsă, în general, între 1000 mg şi 2000 mg acid valproic. Pacienţii la care se administrează doze zilnice mai mari de 45 mg/kg şi zi trebuie monitorizaţi cu atenţie.

Continuarea tratamentului episoadelor maniacale din tulburarea afectivă bipolară trebuie adaptată individual, utilizând doza minimă eficace.

Copii şi adolescenţi

Eficacitatea Convulex pentru tratamentul episoadelor maniacale din tulburarea afectivă bipolară nu a fost stabilită la pacienţii cu vârsta sub 18 ani. Pentru informaţii privind siguranţa la copii vezi pct. 4.8. Durata tratamentului este stabilită de medicul curant.

Migrena (numai pacienţi adulţi)

Femei aflate la vârsta fertilă şi gravide

Administrarea Convulex trebuie iniţiată şi supravegheată numai de către un medic cu experienţă în tratamentul migrenei. Tratamentul trebuie iniţiat numai dacă alte terapii nu sunt eficace sau nu sunt tolerate (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 4.6), iar beneficiul şi riscul trebuie reevaluate cu atenţie în cadrul revizuirilor regulate ale tratamentului.

Tratamentul se iniţiază cu doza de 300 mg pe zi, fracţionată în mai multe prize, după care se măreşte treptat doza până la obţinerea efectului terapeutic dorit sau până la apariţia reacţiilor adverse. Pentru cei mai mulţi pacienţi poate fi eficace doza cuprinsă între 600 - 900 mg acid valproic pe zi.

Mod de administrare

Administrare orală.

Capsulele trebuie luate de preferat cu puțin lichid, în timpul sau după mese.

Efecte ale valproatului asupra altor medicamente Neuroleptice, inhibitori de monoaminoxidază (IMAO), antidepresive şi benzodiazepine Valproatul poate potenţa efectul sedativ şi hipnotic al altor medicamente psihotrope, cum sunt: neuroleptice, inhibitori de monoaminoxidază, antidepresive şi benzodiazepine; prin urmare, se recomandă monitorizarea clinică atentă şi ajustarea corespunzătoare a dozelor acestor medicamente atunci când este necesar. Asocierea cu clonazepam poate determina apariţia absenţelor. Litiu Valproatul nu afectează concentrațiile serice de litiu. Diazepam La voluntarii sănătoși, valproatul a deplasat diazepamul de la locurile sale de legare a plasmei și i-a inhibat metabolismul. În terapia concomitentă, concentrația diazepamului nelegat poate crește, iar clearance-ul plasmatic și volumul de distribuție al fracției diazepam nelegate pot scădea (cu 25 și, respectiv, 20%). Cu toate acestea, timpul de înjumătățire rămâne neschimbat. Lorazepam O scădere a clearance-ului plasmatic al lorazepamului cu până la 40% a apărut la persoanele sănătoase după administrarea concomitentă de valproat și lorazepam. Alcool etilic Valproatul poate potenţa efectele alcoolului etilic, de aceea consumul de alcool trebuie evitat în timpul tratamentului cu valproat. Fenobarbital Valproatul de sodiu creşte concentraţia plasmatică a fenobarbitalului (prin inhibarea metabolizării hepatice a acestuia) şi poate să apară sedare, în special la copii. Din acest motiv se recomandă monitorizare clinică permanentă în primele 15 zile ale tratamentului asociat, cu reducerea imediată a dozei de fenobarbital dacă apare sedarea. Dacă este necesar, trebuie determinate concentraţiile plasmatice ale fenobarbitalului. Primidona Valproatul de sodiu creşte concentraţiile plasmatice ale primidonei, cu exacerbarea reacţiilor sale adverse (cum este sedarea), efecte care dispar în cazul tratamentului de lungă durată. Se recomandă atentă monitorizare clinică, în special la începutul tratamentului asociat, cu ajustarea dozei atunci când este necesar. Fenitoina Valproatul de sodiu scade concentraţia plasmatică totală a fenitoinei. În plus, valproatul creşte concentraţia de fenitoină liberă, cu apariţia unor simptome de supradozaj (valproatul deplasează fenitoina de pe locurile de legare de proteinele plasmatice şi îi reduce metabolizarea hepatică). De aceea, se recomandă atentă monitorizare clinică. Când se determină concentraţia plasmatică a fenitoinei, trebuie evaluată în special concentraţia plasmatică de fenitoină liberă (vezi pct. 4.2 „Tratament în asociere“ şi pct.

4.4 „Terapia pe termen lung“).

Carbamazepina A fost raportată toxicitate clinică atunci când valproatul a fost administrat concomitent cu carbamazepină, deoarece valproatul poate potenţa efectele toxice ale carbamazepinei. Se recomandă atentă monitorizare clinică, în special la începutul tratamentului asociat, cu ajustarea dozei atunci când este necesar. Lamotrigina Valproatul poate reduce metabolizarea lamotriginei şi îi poate creşte timpul de înjumătăţire plasmatică. Doza trebuie ajustată (doza de lamotrigină scăzută), când este necesar. Asocierea lamotriginei cu valproatul poate creşte riscul reacţiilor cutanate (severe), în special la copii. Prin urmare, se recomandă monitorizarea clinică și reducerea dozei de lamotrigină (după caz). Zidovudina Valproatul poate creşte concentraţia plasmatică a zidovudinei, ducând la creşterea toxicităţii zidovudinei. Factorii de coagulare dependenţi de vitamina K şi acidul acetilsalicilic Efectul anticoagulant al warfarinei, al altor anticoagulante cumarinice şi efectul antiplachetar al acidului acetilsalicilic pot fi crescute datorită deplasării lor de pe locurile de legare de proteinele plasmatice, determinate de valproat. Timpul de protrombină trebuie monitorizat frecvent în timpul administrării anticoagulantelor orale. Felbamate Valproatul poate crește nivelul seric al felbamatului cu până la 50% prin reducerea clearance-ului mediu al felbamatului cu până la 16%. Dozajul trebuie ajustat în conformitate cu monitorizarea clinică. Temozolomid Administrarea concomitentă cu temozolomid poate determina o uşoară scădere a clearance-ului temozolomidului, efect care însă nu este clinic semnificativ. Topiramat, acetazolamidă Administrarea concomitentă de valproat cu topiramat și acetazolamidă a fost asociată cu encefalopatie și/sau hiperamoniemie. Prin urmare, pacienții trebuie monitorizați după caz. Olanzapină Valproatul poate reduce concentrațiile plasmatice de olanzapină. Rufinamida Valproatul poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice de rufinamidă. Acest efect depinde de valorile plasmatice ale valproatului. Trebuie acordată precauție, în special la copii, deoarece acest grup de pacienți este mai probabil să fie afectat de această interacțiune. Propofol Valproatul poate determina creșterea concentrațiilor sanguine de propofol. În cazul utilizării concomitente cu valproat, doza de propofol trebuie redusă. Nimodipină La pacienții tratați concomitent cu valproat de sodiu și nimodipină, expunerea la nimodipină poate fi crescută cu 50%. Efectele altor medicamente asupra valproatului Antiepilepticele inductoare enzimatice Antiepilepticele inductoare enzimatice (cum sunt: fenitoină, fenobarbital, primidonă, carbamazepină) scad concentraţiile plasmatice ale valproatului. În caz de tratament asociat, dozele trebuie ajustate, în funcţie de concentraţia plasmatică. La utilizarea concomitentă de valproat cu fenitoină sau fenobarbital, nivelurile plasmatice ale metaboliților acidului valproic pot crește. Prin urmare, pacienții aflați sub tratament combinat cu aceste substanțe trebuie monitorizați îndeaproape pentru semne sau simptome de hiperamonemie (vezi mai sus). Felbamat Asocierea valproatului cu felbamatul scade clerance-ul valproatului cu 22-50 % și poate creşte concentraţia plasmatică a valproatului. Doza valproatului trebuie ajustată pe baza monitorizării. Meflochina/clorochina Este necesară precuție, deaorece atât meflochina, cât şi clorochina, pot reduce pragul de apariţie a convulsiilor. În plus, meflochina poate scade concentraţia plasmatică a valproatului și există astfel posibilitatea precipitării crizelor epileptice în timpul tratamentului concomitent. Doza de acid valproic trebuie ajustată corespunzător. Medicamente care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice În cazul administrării concomitente a acidului valproic cu medicamente care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, cum este acidul acetilsalicilic, poate deplasa acidul valproic de pe locurile sale de legare de proteinele plasmatice și poate crește concentraţia plasmatică a acidului valproic liber. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a medicamentelor care conțin valproat cu cele care conțin acid acetilsalicilic la copiii cu vârsta sub 12 ani și poate fi luată în considerare la adolescenți numai după o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc. Cimetidina, eritromicina În cazul administrării concomitente cu cimetidina sau eritromicina, concentraţia plasmatică a valproatului poate creşte, ca rezultat al metabolizării hepatice reduse. Antibiotice de tip carbapenemi (cum sunt: panipenem, meropenem, imipenem) La administrarea concomitentă de valproat cu agenţi carbapenemici s-a raportat o scădere a concentraţiilor plasmatice ale acidului valproic, care determină în 2 zile o scădere cu 60-100% a nivelului plasmatic al acidului valproic. Datorită instalării rapide şi a scăderii accentuate care nu poate fi controlată, trebuie evitată administrarea concomitentă de carbapenemi la pacienţii stabilizaţi pe acid valproic (vezi pct. 4.4). Dacă administrarea unui medicament din acest tip de antibiotice este esențială, trebuie efectuată o monitorizare atentă a nivelului plasmatic al acidului valproic. Rifampicina Rifampicina poate scădea nivelul sanguin al acidului valproic, rezultând o scădere a efectului terapeutic. Prin urmare, poate fi necesară ajustarea dozei de valproat în cazul administrării concomitente cu rifampicină Colestiramina Colestiramina poate să scadă absorbţia acidului valproic. Fluoxetina Se recomandă prudență, deoarece utilizarea concomitentă a fluoxetinei poate modifica (crește sau reduce) nivelurile serice ale acidului valproic. Prin urmare, se recomandă monitorizarea nivelului seric al acidului valproic. Inhibitori de protează Utilizarea concomitentă a valproatului cu inhibitori de protează, cum ar fi lopinavir și ritonavir, poate determina scăderea nivelului metaboliților acidului valproic. Produse care conțin estrogen, inclusiv contraceptive hormonale care conțin estrogen Estrogenii sunt inductori ai izoformelor UDP-glucuronosil transferază (UGT) implicate în glucuronoconjugarea valproatului și pot crește clearance-ul valproatului, ceea ce ar duce la scăderea concentrației serice a valproatului și potențial scăderea eficacității valproatului (vezi pct. 4.4). Luați în considerare monitorizarea nivelurilor serice de valproat. Dimpotrivă, valproatul nu are efect inductor enzimatic; în consecință, valproatul nu reduce eficacitatea agenților estroprogestativi la femeile care primesc contracepție hormonală. Metamizol Administrarea concomitentă cu metamizol, care este un inductor pentru enzimele metabolizante, inclusiv CYP2B6 și CYP3A4, poate determina o diminuare a concentrațiilor plasmatice ale acestor medicamente, cu o potențială scădere a eficacității clinice. Prin urmare, se recomandă prudență atunci când metamizolul este administrat concomitent; trebuie monitorizate răspunsul clinic și/sau concentrațiile plasmatice ale medicamentelor, după cum se consideră adecvat. Alte interacţiuni Se recomandă prudenţă la administrarea acidului valproic cu antiepilepticele noi a căror farmacodinamie nu este bine stabilită. Nu se poate exclude faptul că medicamentele potențial hepatotoxice, precum și alcoolul, pot spori toxicitatea hepatică a valproatului. Deoarece valproatul este excretat preponderent pe cale renală sub formă de corpuri cetonice, trebuie luată în considerare posibilitatea rezultatelor fals pozitive ale unui test pentru excreția corpului cetonic la pacienții diabetici testați pentru cetoacidoză. Utilizarea concomitentă de valproat și quetiapină poate crește riscul de neutropenie / leucopenie. Acidul valproic poate provoca deplasarea hormonilor tiroidieni de la locurile de legare a proteinelor, sporind metabolizarea acestora. Acest lucru poate duce la o presupunere falsă a diagnosticului de hipotiroidism.

Sarcina și femei cu potențial fertil Valproatul este contraindicat pentru tratamentul tulburării bipolare și migrenei în timpul sarcinii. Valproatul este contraindicat pentru tratamentul epilepsiei în sarcină, cu excepția situației în care nu există o alternativă potrivită de tratament pentru epilepsie. Utilizarea valproatului este contraindicată la femeile cu potențial fertil, dacă nu sunt îndeplinite condițiile privind programului de prevenire a sarcinii (vezi pct. 4.3 și 4.4). Teratogenitate și efecte asupra dezvoltării în urma expunerii in utero La femei, Aaât monoterapia cu valproat, cât și politerapia cu valproat sunt asociate cu rezultate anormale ale sarcinii. Datele disponibile sugerează că politerapia antiepileptică, inclusiv valproatul, este asociată cu un risc mai mare de malformații congenitale decât monoterapia cu valproat. S-a demonstrat că valproatul traversează bariera placentară atât la speciile de animale, cât și la oameni (vezi pct. 5.2). La animale: s-au demonstrat efecte teratogene la șoareci, șobolani și iepuri (vezi pct. 5.3). Malformaţii congenitale cauzate de expunerea in utero Datele obţinute dintr-o meta-analiză (inclusiv din registre şi studii de cohortă) au evidenţiat faptul că 10,73% dintre copiii femeilor cu epilepsie, expuse la valproat administrat în monoterapie în timpul sarcinii, au avut malformaţii congenitale (IÎ 95%: 8,16 - 13,29). Acesta este un risc de malformaţii majore mai mare decât cel observat la populaţia generală, la care riscul este de aproximativ 2-3%. Riscul este dependent de doză, dar nu poate fi stabilită o doză prag, sub care nu există niciun risc. Datele disponibile arată o incidenţă crescută a malformaţiilor minore şi majore. Cele mai frecvente tipuri de malformaţii includ defecte de tub neural, dismorfism facial, cheilopalatoschizis, craniostenoză, malformaţii cardiace, renale şi urogenitale, malformaţii ale membrelor (inclusiv aplazie bilaterală a radiusului) şi multiple anomalii care implică diferite sisteme ale organismului. Expunerea in utero la valproat poate duce, de asemenea, la insuficiență auditivă sau surditate din cauza malformațiilor urechii și/sau nasului (efect secundar) și/sau a toxicității directe asupra funcției auditive. Cazurile descriu surditate sau deficiență de auz atât unilaterală, cât și bilaterală. Rezultatele nu au fost raportate pentru toate cazurile. Când s-au raportat rezultatele, majoritatea cazurilor nu și-au revenit. echii și/sau nasului (efect secundar) și/sau a toxicității directe asupra funcției auditive. Cazurile descriu surditate sau deficiență de auz atât unilaterală, cât și bilaterală. Rezultatele nu au fost raportate pentru toate cazurile. Când s-au raportat rezultatele, majoritatea cazurilor nu și-au revenit. Expunerea la valproat in utero poate duce, de asemenea, la afectarea auzului sau surditate din cauza malformaţiilor urechii şi/sau nasului (efect secundar) şi/sau a toxicităţii directe asupra funcţiei auditive. Cazurile descriu surditate sau afectare a auzului atât unilaterală, cât şi bilaterală. Evoluţia nu a fost raportată pentru toate cazurile. În situaţiile în care a fost raportată evoluţia, majoritatea cazurilor nu s-au remis. Tulburări de neurodezvoltare cauzate de expunerea in utero Datele au arătat că expunerea in utero la valproat poate avea reacţii adverse asupra dezvoltării mintale şi fizice a copiilor expuşi. Riscul pare să fie dependent de doză, dar din datele disponibile nu poate fi stabilită o doză prag, sub care nu există niciun risc. Perioada gestaţională exactă în care există riscul de apariţie a acestor reacţii este incertă şi nu se poate exclude posibilitatea unui risc pe întreaga durată a sarcinii. Studiile efectuate la copii preşcolari care au fost expuşi in utero la valproat au arătat că până la 30-40% dintre aceştia au prezentat întârzieri ale dezvoltării timpurii, cum sunt: întârzieri în vorbire şi mers, capacitate intelectuală redusă, abilităţi lingvistice deficitare (vorbire şi înţelegere) şi probleme cu memoria. Coeficientul de inteligenţă (IQ) determinat la copiii şcolari (6 ani), cu antecedente de expunere in utero la valproat, a fost în medie cu 7-10 puncte mai mic decât cel al copiilor expuşi la alte medicamente antiepileptice. Cu toate că rolul factorilor asociaţi nu poate fi exclus, există dovezi că riscul de afectare a capacităţii intelectuale la copiii expuşi la valproat poate să nu fie dependent de IQ-ul matern. Există date limitate cu privire la rezultatele pe termen lung. Datele disponibile arată că la copiii expuşi in utero la valproat există un risc mai mare de apariţie a tulburărilor din sfera autismului (risc aproximativ de trei ori mai mare) şi a autismului infantil (risc aproximativ de cinci ori mai mare), comparativ cu populaţia generală din studiu. Date limitate sugerează că la copiii expuşi in utero la valproat există o probabilitate mai mare de a dezvolta simptome de tulburare hiperkinetică cu deficit de atenţie (ADHD). Femeile aflate la vârsta fertile Produse care conțin estrogen Produsele care conțin estrogen, inclusiv contraceptivele hormonale care conțin estrogen, pot crește clearance-ul valproatului, ceea ce ar duce la scăderea concentrației serice a valproatului și la scăderea potențială a eficacității valproatului (vezi pct. 4.4 și 4.5). Dacă o femeie intenționează să rămână gravidă În ceea ce privește indicația de tratament pentru epilepsie, dacă o femeie intenționează să rămână gravidă, tratamentul cu valproat trebuie reevaluat de către un medic specialist cu experiență în tratamentul epilepsiei, care să ia in considerare alte alternative de tratament. Trebuie depuse toate eforturile pentru ca, înainte de concepție și înainte de întreruperea contracepției să fie schimbat tratamentul cu o alternativă adecvată (vezi pct. 4.4). Dacă nu este posibilă schimbarea tratamentului, pacienta trebuie consiliată în ceea ce privește riscurile tratamentului cu valproat pentru făt, pentru a o ajuta să ia o decizie informată legată de planificarea familială. În cazul indicațiilor de tratament pentru tulburare bipolară și migrenă, dacă o femeie intenționează să rămână gravidă, trebuie să se adreseze unui medic specialist cu experiență în tratamentul tulburării bipolare și al migrenei, iar tratamentul cu valproat trebuie întrerupt și, dacă este necesar, schimbat cu un alt tratament înainte de contracepție și înainte de întreruperea contracepției. Femei gravide Utilizarea valproatului ca tratament pentru tulburarea bipolară și profilaxia crizelor de migrenă este contraindicată în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care nu există o alternativă adecvată de tratament (vezi pct. 4.3 și 4.4). Dacă o femeie care utilizează valproat rămâne gravidă, trebuie îndrumată imediat către un medic specialist care să aibă în vedere opțiuni alternative de tratament. În timpul sarcinii, convulsiile tonico- clonice materne şi statusul epileptic asociat cu hipoxie pot avea un risc deosebit de deces pentru mamă şi pentru făt. Dacă, în ciuda riscurilor asociate cu utilizarea valproatului în sarcină a variantelor alternative de tratament, în situații excepționale, o femeie gravidă trebuie să utilizeze valproat ca tratament pentru epilepsie, se recomandă: - să se utilizeze doza minimă eficace, iar doza zilnică să fie divizată în câteva prize mai mici, care să fie administrate pe parcursul zilei. Este de preferat utilizarea unei forme farmaceutice cu eliberare prelungită, în detrimentul altor forme farmaceutice, pentru a evita atingerea unor concentrații plasmatice mari (vezi pct. 4.2).-Evitați combinația cu alte antiepileptice -Mai mult, trebuie efectuată o monitorizare regulată a concentrațiilor serice. S-a văzut că concentrațiile de acid valproic liber rămân relativ constante în timpul primului și al doilea trimestru de sarcină, în timp ce s-a raportat că acestea cresc la o valoare triplă în timpul celui de-al treilea trimestru până la naștere -Valproatul trece placenta și atinge concentrații mai mari în serul fetal decât în serul matern. Pacientele a căror sarcină a fost expusă la valproat și partenerii lor trebuie trimiși la un medic specialist în genetică medicală pentru evaluare și consiliere în ceea ce privește sarcina expusă. Trebuie efectuată monitorizare prenatală specializată pentru detectarea posibilei apariții a defectelor de tub neural sau a altor malformații. Administrarea suplimentelor de folat înainte de sarcină poate scădea riscul de apariție a defectelor de tub neural, care pot apărea în toate sarcinile. Cu toate acestea, dovezile disponibile nu arată că folatul previne defectele congenitale sau malformaţiile cauzate de expunerea la valproat. Datele disponibile demonstrează că în cazul tratării femeilor gravide cu anticonvulsivante, este indicată monoterapia. Doza trebuie stabilită înainte de sarcină, administrând fracţionat doza minimă eficace, în mai multe prize, deoarece apariţia malformaţiilor tinde să fie asociată cu valori mai mari ale dozei zilnice totale şi ale dozei individuale. Incidenţa defectelor de tub neural creşte odată cu creşterea dozei de administrare, în special la doze mai mari de 1000 mg valproat/zi. Administrarea în mai multe doze împărțite pe parcursul zilei și utilizarea unei forme farmaceutice cu eliberare prelungită sunt de preferat pentru a evita nivelurile plasmatice de vârf ridicate. În timpul sarcinii, tratamentul antiepileptic sau antimaniacal eficient cu valproat nu trebuie întrerupt fără o reevaluare a beneficiilor și riscurilor acestuia de către un medic cu experiență în tratamentul epilepsiei și / sau tulburării bipolare. Cu toate acestea, ar trebui instituită o monitorizare prenatală specializată pentru a detecta primele semne de posibilă apariție a unui defect al tubului neural sau a oricărei alte malformații. Sarcinile trebuie examinate cu atenție prin ultrasunete și alte tehnici adecvate (vezi pct. 4.4). Pacienții de sex masculin și riscul potențial de tulburări de neurodezvoltare la copiii concepuți de bărbați care urmau tratament cu medicamente care conțin valproat în cele 3 luni dinaintea momentului concepției Un studiu observațional retrospectiv efectuat în 3 țări nordice sugerează un risc crescut de apariție a tulburărilor de neurodezvoltare (TND) la copiii (cu vârste cuprinse între 0 și 11 ani) concepuți de bărbați care urmau tratament în monoterapie cu medicamente care conțin valproat în cele 3 luni dinaintea momentului concepției, comparativ cu cei concepuți de bărbați tratați în monoterapie cu lamotrigină sau levetiracetam, cu un risc relativ (RR) cumulativ ajustat de 1,50 (95% IÎ: 1,09-2,07). Riscul cumulativ ajustat de TND a variat între 4,0% și 5,6% în grupul tratat cu valproat față de 2,3% și 3,2% în grupul compus tratat cu lamotrigină/levetiracetam în monoterapie. Studiul nu a fost suficient de amplu pentru a investiga asocierile cu subtipuri specifice de TND, iar limitările studiului au inclus o potențială confuzie cauzată de indicație și de diferențele în timpul de urmărire între grupurile de expunere. Durata medie de urmărire a copiilor din grupul valproat a variat între 5,0 și 9,2 ani, comparativ cu 4,8 și 6,6 ani pentru copiii din grupul lamotrigină/levetiracetam. În general, este posibil să existe un risc crescut de apariție a TND la copiii concepuți de bărbați care urmau tratament cu medicamente care conțin valproat în cele 3 luni dinaintea momentului concepției, cu toate acestea, rolul cauzal al valproatului nu este confirmat. În plus, studiul nu a evaluat riscul de apariție a TND la copiii concepuți de bărbați care urmau tratament cu medicamente care conțin valproat în cele 3 luni dinaintea momentului concepției (de exemplu, mai exact permițând o nouă spermatogeneză fără expunere la valproat). Ca măsură de precauție, medicii prescriptori trebuie să informeze pacienții de sex masculin cu privire la acest risc potențial și să discute despre necesitatea de a lua în considerare mijloace eficiente de contracepție, inclusiv pentru partenerele de sex feminin ale acestora, în timp ce utilizează medicamente care conțin valproat și timp de cel puțin 3 luni după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4). Pacienții de sex masculin trebuie să nu doneze spermă în timpul tratamentului și timp de cel puțin 3 luni după întreruperea acestuia. Pacienții de sex masculin tratați cu medicamente care conțin valproat trebuie evaluați în mod periodic de către medicul prescriptor, pentru a stabili dacă valproatul rămâne cel mai potrivit pentru pacient. Pentru pacienții de sex masculin care intenționează să conceapă un copil, trebuie luate în considerare și discutate alternativele de tratament adecvate pentru aceștia. Trebuie evaluate circumstanțele individuale în fiecare caz. Se recomandă să se solicite sfatul unui medic specialist cu experiență în tratamentul epilepsiei, tulburării bipolare sau migrenei, după caz. Riscul pentru nou-născut - Au fost raportate foarte rar cazuri de sindrom hemoragic la nou-născuţii ale căror mame au utilizat valproat în timpul sarcinii. Acest sindrom hemoragic este corelat cu trombocitopenie, hipofibrinogenemie şi/sau cu scădere a valorilor altor factori ai coagulării. De asemenea, a fost raportată afibrinogenemie, care poate fi letală. Cu toate acestea, acest sindrom trebuie diferenţiat de scăderea factorilor coagulării dependenţi de vitamina K, indusă de fenobarbital şi inductorii enzimatici. Prin urmare, la nou-născuţi trebuie investigate numărul trombocitelor, fibrinogenemia, coagulograma şi factorii coagulării. - Au fost raportate cazuri de hipoglicemie la nou-născuţii ale căror mame au utilizat valproat în timpul trimestrului al treilea de sarcină. - Au fost raportate cazuri de hipotiroidie la nou-născuţii ale căror mame au utilizat valproat în timpul sarcinii. - Poate să apară sindrom de sevraj (cu manifestări cum sunt, în special, agitaţie, iritabilitate, hiperexcitabilitate, nervozitate, hiperkinezie, tulburări ale tonusului, tremor, convulsii şi tulburări de hrănire) la nou-născuţii ale căror mame au utilizat valproat în timpul ultimului trimestru de sarcină. Alăptarea La om, valproatul se excretă în lapte, în care atinge o concentraţie cuprinsă între 1% şi 10% din concentraţia plasmatică maternă. Au fost evidenţiate tulburări hematologice la nou-născuţii/sugarii alăptaţi de femei tratate (vezi pct. 4.8). Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe temporar/opri tratamentul cu Convulex având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie. Fertilitatea La femeile care utilizează valproat s-a raportat apariţia amenoreei, ovarelor polichistice şi creşterea concentraţiilor plasmatice de testosteron (vezi pct. 4.8). De asemenea, administrarea valproatului poate afecta fertilitatea la bărbaţi (vezi pct. 4.8). Rapoartele de caz indică faptul că afectarea fertilităţii este reversibilă după întreruperea tratamentului.