RCP · COLEATEZ 10 mg/40 mg

Doze Doza recomandată de COLEATEZ este de 1 comprimat pe zi. Doza maximă recomandată de COLEATEZ este de 10 mg/80 mg pe zi. Pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar corespunzător de scădere a lipidelor și trebuie să continue acest regim în timpul tratamentului cu COLEATEZ.

COLEATEZ nu este indicat pentru inițierea tratamentului. Iniţierea tratamentului sau ajustarea dozelor, dacă este necesară, trebuie efectuate numai cu medicamentele individuale şi după stabilirea dozelor adecvate este posibilă schimbarea la combinaţia cu doză fixă în concentraţia corespunzătoare. Vârstnici Nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi Siguranța și eficacitatea COLEATEZ la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile date.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică COLEATEZ nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (Child Pugh ≥7, vezi pct. 4.4 și 5.2). COLEATEZ este contraindicat la pacienții cu afecțiune hepatică activă (vezi pct. 4.3).

Pacienţi cu insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2).

Administrare concomitentă cu chelatori ai acizilor biliari Administrarea COLEATEZ trebuie efectuată fie cu ≥2 ore înainte sau cu ≥4 ore după administrarea unui medicament chelator de acizi biliari.

Administrarea concomitentă cu alte medicamente La pacienții cărora li se administrează elbasvir/grazoprevir, medicamente antivirale pentru hepatita C, sau letermovir pentru profilaxia infecței cu citomegalovirus, concomitent cu atorvastatină, doza de atorvastatină nu trebuie să depășească 20 mg pe zi (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Utilizarea atorvastatinei nu este recomandată la pacienții care administrează letermovir concomitent cu ciclosporină (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Mod de administrare COLEATEZ se administrează pe cale orală. Comprimatul trebuie înghiţit cu o cantitate suficientă de lichid (de exemplu un pahar cu apă).

COLEATEZ poate fi administrat în doză unică în orice moment (dar de preferat mereu în același moment) al zilei, cu sau fără alimente.

Interacţiuni farmacodinamice Mecanisme multiple pot contribui la interacțiunile potențiale cu inhibitori ai HMG Co-A reductazei. Medicamentele sau produsele pe bază de plante medicinale care inhibă anumite enzime (de exemplu, CYP3A4) și/sau sisteme de transport (de exemplu, OATP1B) pot crește concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei și pot conduce la un risc crescut de miopatie/rabdomioliză. Consultați informațiile de prescriere ale tuturor medicamentelor administrate concomitent, pentru a obține informații suplimentare privind potențialele lor interacțiuni cu atorvastatina și/sau potențialul de modificare a enzimelor sau a transportorilor și posibilele ajustări ale dozei și a schemelor de administrare a acestora. Interacțiuni farmacocinetice Nu s-a observat nicio interacțiune farmacocinetică semnificativă clinic atunci când ezetimibul a fost administrat concomitent cu atorvastatina. Efectele altor medicamente asupra COLEATEZ Ezetimib Antiacide: Administrarea concomitentă a antiacidelor scade viteza de absorbție a ezetimibului, dar fără efecte asupra biodisponibilității ezetimibului. Această scădere a ratei de absorbție nu este considerată semnificativă clinic. Colestiramina: Administrarea concomitentă a colestiraminei scade media ariei de sub curba concentrației plasmatice (ASC) a ezetimibului total (ezetimib + ezetimib glucuronid) cu aproximativ 55%. Scăderea progresivă a colesterolului de tip lipoproteină cu densitate mică (LDL-colesterol) datorată adăugării de ezetimib la colestiramină poate fi diminuată de către această interacțiune (vezi pct. 4.2). Ciclosporina: Într-un studiu efectuat la opt pacienți la care s-a efectuat un transplant renal, cu clearance al creatininei de >50 ml/min, tratați cu o doză fixă de ciclosporină, administrarea unei doze unice de 10 mg de ezetimib a dus la o creștere de 3,4 ori (interval cuprins între 2,3 și 7,9) a mediei ASC pentru ezetimibul total, comparativ cu lotul de control sănătos, dintr-un alt studiu (n=17), care a primit doar ezetimib. Într- un alt studiu, un pacient cu transplant renal, cu insuficiență renală severă, care primea ciclosporină și multiple alte medicamente, a prezentat o creștere de 12 ori a expunerii la ezetimibul total, comparativ cu grupul de control care a primit doar ezetimib. Într-un studiu clinic încrucişat, efectuat pe două perioade de timp, la 12 subiecți sănătoși, administrarea zilnică a 20 mg ezetimib timp de 8 zile în asociere cu o doză unică de 100 mg ciclosporină în ziua 7 a dus la o creștere medie de 15% a ASC pentru ciclosporină (interval minus 10% până la plus 51%), comparativ cu monoterapia cu o doză unică de 100 mg de ciclosporină. Un studiu controlat asupra efectului administrării concomitente a ezetimibului asupra expunerii la ciclosporină la pacienții cu transplant renal nu a fost realizat. Se recomandă prudență atunci când se inițiază tratamentul cu COLEATEZ pe fondul terapiei cu ciclosporină. Concentrațiile de ciclosporină trebuie monitorizate la pacienții cărora li se administrează COLEATEZ și ciclosporină (vezi pct. 4.4). Fibrați: Administrarea concomitentă a fenofibratului sau gemfibrozilului crește concentrațiile plasmatice ale ezetimibului total cu aproximativ 1,5 și respectiv 1,7 ori. Cu toate că aceste creșteri nu sunt considerate semnificative din punct de vedere clinic, administrarea concomitentă de COLEATEZ și fibrați nu este recomandată. Atorvastatina Efectele medicamentelor administrate concomitent asupra atorvastatinei Atorvastatina este metabolizată de citocromul P450 3A4 (CYP3A4) și este un substrat pentru proteinele de transport hepatice, pentru polipeptidele transportoare de anioni organici 1B1 (OATP1B1) și pentru transportorul 1B3 (OATP1B3). Metaboliții atorvastatinei reprezintă substraturi pentru OATP1B1. Atorvastatina este, de asemenea, identificată ca un substrat pentru proteina 1 asociată cu rezistența la medicamente multiple (MDR1 - multi-drug resistance protein 1) și pentru proteina asociată cu rezistența la cancerul mamar (BCRP), care poate limita absorbția intestinală și clearance-ul biliar al atorvastatinei (vezi pct. 5.2). Administrarea concomitentă de medicamente care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau ai proteinelor de transport poate duce la creșterea concentrației plasmatice a atorvastatinei și un risc crescut de miopatie. De asemenea, riscul poate fi crescut și prin administrarea concomitentă a atorvastatinei cu alte medicamente care au potențial de a induce miopatie, cum sunt derivații de acid fibric și ezetimib (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Inhibitori CYP3A4 S-a demonstrat că inhibitorii puternici CYP3A4 determină o creștere marcată a concentrației de atorvastatină (vezi Tabelul 1 și informațiile specifice de mai jos). Dacă este posibil, trebuie evitată administrarea concomitentă cu inhibitori puternici de CYP3A4 (de exemplu ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdină, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, unele medicamente antivirale utilizate în tratamentul infecției cu VHC (de exemplu, elbasvir/grazoprevir) și inhibitori de protează HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). În cazurile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatină nu poate fi evitată, trebuie luate în considerare doze inițiale și doze maxime mai mici pentru atorvastatină și se recomandă monitorizarea clinică adecvată a pacienților (vezi Tabelul 1). Inhibitorii moderați ai CYP3A4 (de exemplu, eritromicina, diltiazem, verapamil și fluconazol) pot crește concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei (vezi Tabelul 1). S-a observat un risc crescut de miopatie în cazul utilizării eritromicinei în asociere cu statine. Nu au fost efectuate studii de interacțiune care să evalueze efectele amiodaronei sau ale verapamilului asupra atorvastatinei. Atât amiodarona, cât și verapamilul sunt cunoscute pentru a inhiba activitatea CYP3A4, iar administrarea concomitentă cu COLEATEZ poate determina o creștere a expunerii la atorvastatină. Astfel, trebuie luată în considerare o doză maximă mai mică de COLEATEZ și se recomandă monitorizarea clinică adecvată a pacientului, atunci când se administrează concomitent inhibitori moderați ai CYP3A4. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată după inițiere sau după ajustări ulterioare ale dozei de inhibitor. Inhibitori ai proteinelor asociate cu rezistența la cancerul mamar (BCRP) Administrarea concomitentă de medicamente care sunt inhibitori ai BCRP (de exemplu elbasvir și grazoprevir) poate conduce la creșterea concentrațiilor plasmatice ale atorvastatinei și la un risc crescut de apariție a miopatiei; prin urmare, trebuie luată în considerare ajustarea dozei de atorvastatină în funcție de doza prescrisă. Administrarea concomitentă de elbasvir și grazoprevir cu atorvastatina crește concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei de 1,9 ori (vezi tabelul 1); prin urmare, doza de COLEATEZ nu trebuie să depășească 10/20 mg zilnic la pacienții cărora li se administrează concomitent medicamente care conțin elbasvir sau grazoprevir (vezi pct. 4.2 și 4.4). Inductori ai citocromului P450 3A4: Administrarea concomitentă a atorvastatinei cu inductori ai citocromului P450 3A4 (de exemplu efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate duce la scăderi variabile ale concentrației plasmatice de atorvastatină. Datorită mecanismului dual de interacțiune al rifampicinei (inductor al citocromului P450 3A4 și inhibitor al transportorului de captare hepatocitar OATP1B1), se recomandă administrarea simultană de atorvastatină și rifampicină, deoarece administrarea întârziată a atorvastatinei după administrarea rifampicinei a fost asociată cu o reducere semnificativă a concentrației plasmatice a atorvastatinei. Efectul rifampicinei asupra concentrațiilor atorvastatinei în hepatocite este totuși necunoscut și dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru evaluarea eficacității. Inhibitori ai transportorilor: Inhibitorii proteinelor de transport (de exemplu ciclosporina) pot crește expunerea sistemică la atorvastatină (vezi Tabelul 1). Efectul inhibării transportorilor de captare hepatocitară asupra concentrațiilor de atorvastatină la nivelul hepatocitelor nu este cunoscut. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă reducerea dozei de COLEATEZ și monitorizarea clinică privind eficacitatea (vezi Tabelul 1). Utilizarea atorvastatinei nu este recomandată la pacienții care administrează letermovir concomitent cu ciclosporină (vezi pct. 4.4). Gemfibrozil/derivați ai acidului fibric: Utilizarea fibraților în monoterapie se asociază ocazional cu reacții adverse musculare, inclusiv rabdomioliză. Riscul acestor reacții adverse poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de derivați ai acidului fibric și atorvastatină. Ezetimib: Utilizarea ezetimib în monoterapie se asociază cu reacții adverse musculare, inclusiv rabdomioliză. Riscul acestor reacții adverse poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de ezetimib și atorvastatină. Se recomandă monitorizarea clinică atentă a acestor pacienți. Colestipol: Atunci când s-au administrat concomitent colestipol și atorvastatină, concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei și a metaboliților săi activi au fost mai mici (concentrația relativă de atorvastatină: 0,74). Cu toate acestea, efectele hipolipemiante au fost mai mari la administrarea concomitentă de colestipol și atorvastatină, comparativ cu administrarea în monoterapie a fiecărui medicament. Acid fusidic: Riscul apariţiei miopatiei, incluzând rabdomioliza, poate fi crescut prin utilizarea concomitentă a acidului fusidic administrat sistemic și statine. Mecanismul acestei interacțiuni (fie farmacodinamică sau farmacocinetică, sau ambele) este încă necunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele letale) la pacienţii cărora li s-a administrat această combinaţie. Dacă este necesar tratamentul cu acid fusidic, tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic (vezi pct. 4.4.). Colchicină: Cu toate că nu au fost efectuate studii privind interacțiunea atorvastatinei cu colchicina, au fost raportate cazuri de miopatie după administrarea concomitentă de atorvastatină și colchicină și se recomandă prudență atunci când se prescrie atorvastatină și colchicină. Daptomicină: Riscul apariției miopatiei și/sau rabdomiolizei poate fi crescut de administrarea concomitentă a inhibitorilor HMG-CoA reductazei și daptomicină. Trebuie avută în considerare întreruperea temporară a COLEATEZ la pacienții care administrează daptomicină, cu excepția cazului în care beneficiile administrării concomitente depășesc riscurile (vezi pct. 4.4). Boceprevir: Expunerea la atorvastatină a fost crescută atunci când a fost administrată concomitent cu boceprevir. Atunci când este necesară administrarea concomitentă cu COLEATEZ, se ia în considerare inițierea cu cea mai mică doză de COLEATEZ, cu creșterea progresivă a dozei până la obținerea efectului clinic dorit, în timp ce se monitorizează pacientul pentru siguranță, fără a se depăși doza zilnică de 10/20 mg. Pentru pacienții aflați în tratament cu COLEATEZ, doza de COLEATEZ nu trebuie să depășească o doză zilnică de 10/20 mg în timpul administrării concomitente cu boceprevir. Efectele COLEATEZ asupra farmacocineticii altor medicamente Ezetimib În studiile preclinice, s-a demonstrat că ezetimib nu induce activitatea enzimelor citocromului P450 care metabolizează medicamente. Nu s-a observat nicio interacțiune farmacocinetică semnificativă clinic între ezetimib și medicamente cunoscute a fi metabolizate de citocromii P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 și 3A4 sau N-acetiltransferază. În studiile clinice de interacţiune, ezetimibul nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii dapsonei, dextrometorfanului, digoxinei, contraceptivelor orale (etinilestradiol și levonorgestrel), glipizidei, tolbutamidei sau midazolamului, în cazul administrării concomitente. Atunci când a fost administrată împreună cu ezetimibul, cimetidina nu a avut niciun efect asupra biodisponibilităţii ezetimibului. Anticoagulante: Într-un studiu clinic efectuat la 12 adulți sănătoși de sex masculin, administrarea concomitentă de ezetimib (10 mg o dată pe zi) nu a avut niciun efect semnificativ asupra biodisponibilității warfarinei și a timpului de protrombină. Cu toate acestea, după punerea pe piață au existat raportări de creștere a raportului internaţional standardizat (INR) la pacienții cărora li s-a administrat ezetimib concomitent cu warfarină sau fluindionă. În cazul în care COLEATEZ este administrat cu warfarină, un alt anticoagulant cumarinic, sau fluindionă, atunci INR-ul trebuie monitorizat adecvat (vezi pct. 4.4). Atorvastatină Digoxină: Atunci când au fost administrate concomitent doze multiple de digoxină și atorvastatină 10 mg, concentrațiile plasmatice la starea de echilibru a digoxinei au crescut ușor. Pacienții care primesc digoxină trebuie monitorizați corespunzător. Contraceptive orale: Administrarea concomitentă a atorvastatinei cu un contraceptiv oral duce la creșterea concentrațiilor plasmatice ale noretisteronei și ale etinilestradiolului. Warfarină: Într-un studiu clinic efectuat la pacienți care urmează tratament cronic cu warfarină, administrarea concomitentă de atorvastatină 80 mg zilnic și warfarină a determinat o scădere ușoară cu aproximativ 1,7 secunde a timpului de protrombină în timpul primelor 4 zile de tratament, care a revenit la normal în decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Cu toate că au fost raportate doar cazuri foarte rare de interacțiuni semnificative clinic cu anticoagulantele, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de începerea tratamentului cu atorvastatină la pacienții cărora li se administrează anticoagulante cumarinice și în mod suficient de frecvent în perioada de început a tratamentului, pentru a se asigura că nu apare nicio modificare semnificativă a timpului de protrombină. Odată ce s-a obținut un timp de protrombină stabil, timpii de protrombină pot fi determinați la intervalele recomandate în mod obişnuit pentru pacienții tratați cu anticoagulante cumarinice. Dacă se modifică doza de atorvastatină sau se întrerupe tratamentul, trebuie repetată aceeași procedură. Tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu sângerări sau modificări ale timpului de protrombină la pacienții care nu utilizează anticoagulante. Tabelul 1: Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei Medicamentul administrat concomitent şi schema terapeutică Atorvastatină Doza (mg) Modificarea ASC& Recomandare clinică# Tipranavir 500 mg BID (de două ori pe zi) /Ritonavir 200 mg BID (de două ori pe zi), 8 zile (zilele 14 până la 21)

40 mg în ziua 1,

10 mg în ziua 20

9,4 În cazurile în care este necesară administrarea concomitentă de atorvastatină, nu trebuie depășită doza de 10 mg atorvastatină pe zi. Se recomandă monitorizarea clinică a acestor pacienți. Telaprevir 750 mg la 8 ore, 10 zile 20 mg, SD (doză unică) 7,9 Ciclosporină 5,2 mg/kg/zi, doză stabilă

10 mg, OD (o

dată pe zi), timp de 28 zile 8,7 Lopinavir 400 mg BID (de două ori pe zi) /Ritonavir 100 mg BID (de două ori pe zi), 14 zile

20 mg, OD (o

dată pe zi), timp de 4 zile 5,9 În cazurile în care administrarea concomitentă cu atorvastatină este necesară, se recomandă doze de întreținere mai mici pentru atorvastatină. La doze de atorvastatină care Claritromicină 500 mg BID (de două ori pe z)i, 9 zile

80 mg, OD (o

dată pe zi), timp de 8 zile 4,5 depășesc 20 mg, se recomandă monitorizarea clinică a acestor pacienți. Saquinavir 400 mg BID (de două ori pe zi)/Ritonavir 300 mg BID (de două ori pe zi) (de la zilele 5-7, crește la 400 mg BID (de două ori pe zi) în ziua 8), zilele 4-18, 30 min după administrarea atorvastatinei

40 mg, OD (o

dată pe zi), timp de 4 zile 3,9 În cazurile în care administrarea concomitentă cu atorvastatină este necesară, se recomandă doze de întreținere mai mici pentru atorvastatină. La doze de atorvastatină care depășesc 40 mg, se recomandă monitorizarea clinică a acestor pacienți. Darunavir 300 mg BID (de două ori pe zi)/ Ritonavir 100 mg BID (de două ori pe zi), 9 zile

10 mg, OD (o

dată pe zi), timp de 4 zile 3,4 Itraconazol 200 mg OD (o data pe zi), 4 zile

40 mg, SD (doză

unică) 3,3 Fosamprenavir 700 mg BID (de două ori pe zi)/ Ritonavir 100 mg BID (de două ori pe zi), 14 zile

10 mg, OD (o

dată pe zi), timp de 4 zile 2,5 Fosamprenavir 1400 mg BID (de două ori pe zi), 14 zile

10 mg, OD (o

dată pe zi), timp de 4 zile 2,3 Nelfinavir 1250 mg BID (de două ori pe zi), 14 zile

10 mg, OD (o

dată pe zi), timp de 28 zile 1,74 Fără recomandări specifice. Elbasvir 50 mg OD (o dată pe zi)/ Grazoprevir 200 mg OD (o dată pe zi), 13 zile

10 mg, SD (doză

unică) 1,95 Doza zilnică de atorvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg în timpul administrăii concomitente cu medicamente care conţin elbasvir sau grazoprevir. Letermovir 480 mg OD (o dată pe zi), 10 zile

20 mg, SD (doză

unică) 3,29 Doza zilnică de atorvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg în timpul administrăii concomitente cu medicamente care conţin letermovir. Glecaprevir 400 mg OD (o dată pe zi)/ Pibrentasvir 120 mg OD (o dată pe zi), 7 zile

10 mg, OD (o

dată pe zi), timp de 7 zile 8,3 Este contraindicată administrarea concomitentă cu medicamente care conţin glecaprevir sau pibrentasvir (vezi pct. 4.3). Suc de grepfrut, 240 ml OD (o dată pe zi)*

40 mg, SD (doză

unică) 1,37 Nu este recomandată administrarea concomitentă a atorvastatinei cu cantităţi mari de suc de grepfrut. Diltiazem 240 mg OD (o dată pe zi),

28 zile

40 mg, SD (doză

unică) 1,51 După inițierea tratamentului sau după modificarea dozei de diltiazem, se recomandă monitorizarea clinică corespunzătoare a acestor pacienți. Eritromicină 500 mg QID (de patru ori pe zi), 7 zile

10 mg, SD (doză

unică) 1,33 Se recomandă doze maxime mai mici și monitorizarea clinică a acestor pacienți. Amlodipină 10 mg, SD (doză unică) 80 mg, SD (doză unică) 1,18 Fără recomandări specifice. Cimetidină 300 mg QID (de patru ori pe zi), 2 săptămâni

10 mg, OD (o

dată pe zi), timp de 2 săptămâni 1,00 Fără recomandări specifice. Colestipol 10 g BID (de două ori pe zi), 24 săptămâni

40 mg, OD (o

dată pe zi), timp de 8 săptămâni 0,74** Fără recomandări specifice. Suspensie antiacidă de hidroxid de magneziu și hidroxid de aluminiu,

30 ml QID (de patru ori pe zi), 17

zile

10 mg, OD (o

dată pe zi), timp de 15 zile 0,66 Fără recomandări specifice. Efavirenz 600 mg OD (o dată pe zi),

14 zile

10 mg, timp de 3

zile 0,59 Fără recomandări specifice. Rifampicină 600 mg OD (o dată pe zi), 7 zile (administrată concomitent)

40 mg, SD (doză

unică) 1,12 Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă administrarea simultană de atorvastatină și rifampicină sub monitorizare clinică. Rifampicină 600 mg OD (o dată pe zi), 5 zile (doze separate)

40 mg, SD (doză

unică) 0,20 Gemfibrozil 600 mg BID (de două ori pe zi), 7 zile

40 mg, SD (doză

unică) 1,35 Se recomandă o doză inițială mai mică și monitorizarea clinică a acestor pacienți. Fenofibrat 160 mg OD (o dată pe zi), 7 zile

40 mg, SD (doză

unică) 1,03 Se recomandă o doză inițială mai mică și monitorizarea clinică a acestor pacienți. Boceprevir 800 mg TID (de trei ori pe zi), 7 zile

40 mg, SD (doză

unică) 2,3 Se recomandă o doză inițială mai mică și monitorizarea clinică a acestor pacienți. Doza de atorvastatină nu trebuie să depășească o doză zilnică de 20 mg pe parcursul administrării concomitente cu boceprevir. Ledipasvir+sofusbuvir Nu se cunoaște. ↑ Statine Nu pot fi excluse interacțiuni cu alți inhibitori ai HMG- COA reductazei și ledipasvir+sofusbuvir. Când statinele sunt administrate concomitent cu ledipasvir+sofusbuvir, trebuie avută în considerare o doză redusă de statine și trebuie efectuată o monitorizare atentă a reacțiilor adverse la statină (vezi pct. 4.4). & Reprezintă modificarea procentuală a tratamentelor (medicamentul administrat concomitent cu atorvastatină față de atorvastatină în monoterapie). # Vezi pct. 4.4 și 4.5 pentru semnificație clinică. * Conține una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 și poate crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de CYP3A4. Consumul unui pahar de 240 ml de suc de grepfrut a dus, de asemenea, la o scădere a ASC de 20,4% pentru metabolitul orto-hidroxi activ. Cantități mari de suc de grepfrut (peste 1,2 l zilnic timp de 5 zile) au crescut ASC a atorvastatinei de 2,5 ori și ASC al inhibitorilor activi (atorvastatină și metaboliți) ai HMG-CoA reductazei de 1,3 ori. ** Raport bazat pe o singură probă prelevată la 8-16 ore după administrarea dozei. OD = o dată pe zi; SD = doză unică; BID = de două ori pe zi; TID = de trei ori pe zi; QID = de patru ori pe zi. Tabelul 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent Doza de atorvastatină și schema de administrare Medicament administrat concomitent Medicament/Doză (mg) Modificarea ASC& Recomandare clinică

80 mg OD(o dată pe

zi), timp de 10 zile Digoxină 0,25 mg OD (o dată pe zi), 20 zile

1.15 Pacienții care primesc

digoxină trebuie monitorizați corespunzător.

40 mg OD (o dată pe

zi) timp de 22 zile Contraceptive orale OD (o dată pe zi), 2 luni -noretindron 1 mg -etinilestradiol 35 µg 1.28 1.19 Fără recomandare specifică.

80 mg OD (o dată pe

zi), timp de 15 zile * Fenazonă, 600 mg SD (doză unică)

1.03 Fără recomandare specifică.

10 mg, SD (doză

unică) Tipranavir 500 BID (mg de două ori pe zi)/ritonavir 200 mg BID (de două ori pe zi), 7 zile

1.08 Fără recomandare specifică.

10 mg, OD (o dată pe

zi), timp de 4 zile Fosamprenavir 1400 mg BID (de două ori pe zi), 14 zile

0.73 Fără recomandare specifică.

10 mg OD (o dată pe

zi), timp de 4 zile Fosamprenavir 700 mg BID (de două ori pe zi)/ritonavir 100 mg BID (de două ori pe zi), 14 zile

0.99 Fără recomandare specifică.

& Reprezintă raportul de tratamente (medicamentul administrat concomitent plus atorvastatină față de atorvastatină în monoterapie). * Administrarea concomitentă a unor doze repetate de atorvastatină și fenazonă a determinat puține efecte detectabile sau nu a determinat efecte detectabile asupra clearance-ului fenazonei. OD = o dată pe zi; SD = doză unică; BID = de două ori pe zi.

Femeile aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate în timpul tratamentului (vezi pct. 4.3). Sarcina COLEATEZ este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Nu sunt disponibile date clinice cu privire la utilizarea COLEATEZ în timpul sarcinii. Atorvastatină Nu a fost stabilită siguranța administrării la femeile gravide. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu atorvastatină la femeile gravide. Au fost raportate cazuri rare de anomalii congenitale ca urmare a expunerii intrauterine la inhibitorii de HMG-CoA reductază. Studiile la animale au evidențiat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Tratamentul cu atorvastatină administrat mamei poate să reducă concentraţiile fetale de mevalonat care este un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic, iar întreruperea uzuală a medicamentelor hipolipemiante în timpul sarcinii ar trebui să aibă un impact minor asupra riscului pe termen lung asociat cu hipercolesterolemia primară. Ezetimib Nu sunt disponibile date clinice cu privire la utilizarea ezetimibului în cursul sarcinii. Studiile pe animale privind utilizarea ezetimib în monoterapie nu au arătat nicio dovadă a efectelor dăunătoare, directe sau indirecte, asupra sarcinii, dezvoltării embriofetale, nașterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Alăptarea COLEATEZ este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Atorvastatină Nu se cunoaște dacă atorvastatina sau metaboliţii săi sunt excretaţi în laptele matern. La şobolan, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi metaboliţilor săi sunt similare cu cele din lapte (vezi pct. 5.3). Ezetimib Studiile la șobolan au arătat că ezetimibul se excretă în laptele matern. Nu se cunoaşte dacă ezetimibul se secretă în laptele uman. Fertilitatea Nu sunt disponibile date cu privire la efectele COLEATEZ asupra fertilității la om. În studiile la animale, atorvastatina sau ezetimibul nu au prezentat niciun efect asupra fertilității masculilor sau femelelor.