RCP · CO-AMLESSA 4 mg/10 mg/1,25 mg

Doze

Combinaţia în doză fixă nu este indicată ca tratament iniţial.

Dacă este necesară o schimbare a dozei, trebuie avută în vedere stabilirea treptată individuală a dozei fiecărei componente a combinaţiei medicamentoase.

Doza maximă recomandată de Co-Amlessa este de 8 mg/10 mg/2,5 mg pe zi.

Pacienţi cu insuficienţă renală şi vârstnici (vezi pct. 4.4 şi 5.2)

Eliminarea perindoprilatului este redusă la vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă renală.

Prin urmare, evaluarea clinică ulterioară va include monitorizarea frecventă a concentraţiilor plasmatice ale creatininei şi potasiului.

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei (Cl ) sub 30 ml/min), tratamentul cu cr

Co-Amlessa este contraindicat.

Co-Amlessa 8 mg/5 mg/2,5 mg

Co-Amlessa 8 mg/10 mg/2,5 mg

Concentraţiile de 8 mg/5 mg/2,5 mg şi 8 mg/10 mg/2,5 mg sunt contraindicate în insuficienţa renală severă şi moderată (clearance al creatininei sub 60 ml/min).

Co-Amlessa poate fi administrat la pacienţii cu Cl ≥ 60 ml/min. La aceşti pacienţi se recomandă cr ajustarea individuală a dozei fiecărui component al combinaţiei.

Modificările concentraţiei plasmatice a amlodipinei nu se corelează cu gradul insuficienţei renale. Amlodipina nu este dializabilă.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi 5.2)

Tratamentul este contraindicat la pacienții cu insuficienţă hepatică severă.

Nu s-a stabilit încă o schemă terapeutică pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. Prin urmare, Co-Amlessa trebuie administrat cu precauţie.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Co-Amlessa nu au fost încă stabilite la copii şi adolescenţi.

Nu există date clinice.

Mod de administrare

Administrare orală.

Un comprimat pe zi, administrat în doză unică, de preferat dimineaţa şi înainte de masă.

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină- angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1). Medicamente care cresc riscul de angioedem Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată deoarece aceasta crește riscul de angioedem (vezi pct. 4.3 și 4.4). Sacubitril/valsartan nu trebuie început până la

36 de ore după administrarea ultimei doze de terapie cu perindopril. Tratamentul cu perindopril nu

trebuie început decât după 36 de ore după ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.4). Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu racecadotril, inhibitori mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și gliptine (de exemplu linagliptină, saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină) poate duce la un risc crescut de angioedem (vezi pct. 4.4). Medicamente care induc hiperkaliemie Deși potasiul seric rămâne de obicei în limite normale, la unii pacienți tratați cu Co-Amlessa poate apărea hiperkaliemie. Unele medicamente sau clase terapeutice pot crește apariția hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiul (de exemplu, spironolactonă, triamteren sau amiloridă), inhibitori ECA, antagoniști ai receptorilor angiotensinei II, AINS, heparine, medicamente imunosupresoare, de exemplu ciclosporină sau tacrolimus, trimetoprim și cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece se știe că trimetoprimul acționează ca un diuretic care economisește potasiu precum amilorida. Combinația acestor medicamente crește riscul de hiperkaliemie. Prin urmare, nu se recomandă combinarea Co-Amlessa cu medicamentele menționate mai sus. Dacă este indicată utilizarea concomitentă, acestea trebuie utilizate cu prudență și cu monitorizarea frecventă a potasiului seric. Utilizare concomitentă contraindicată (vezi pct. 4.3) Aliskiren La pacienții cu diabet zaharat, risc de hiperkaliemie, agravare a funcției renale și creștere a morbidității și mortalității cardiovasculare. Tratamente extracorporale Tratamente extracorporale care duc la contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ, cum ar fi dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux înalt (de exemplu membranele de poliacrilonitril) și afereza lipoproteinelor cu densitate scăzută cu sulfat de dextran, din cauza riscului crescut de reacții anafilactoide severe (vezi pct. 4.3). Dacă un astfel de tratament este necesar, trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de dializă sau a unei clase diferite de medicamente antihipertensive. Utilizare concomitentă nerecomandată Aliskiren La pacienții fără diabet zaharat sau cu insuficiență renală, risc de hiperkaliemie, agravare a disfuncției renale și creștere a morbidității și mortalității cardiovasculare (vezi pct. 4.4). Tratament concomitent cu un inhibitor ECA și un blocant al receptorului angiotensinei În literatura de specialitate sa raportat că la pacienții cu boală aterosclerotică, insuficiență cardiacă sau diabet zaharat cu leziuni la nivelul organelor țintă, terapia concomitentă cu un inhibitor ECA și un blocant al receptorilor angiotensinei este asociată cu o frecvență mai mare a hipotensiunii arteriale, sincopei, hiperkaliemiei și agravare a funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută), în comparație cu utilizarea unui singur medicament care acționează pe sistemul renină-angiotensină-aldosteron. Blocarea dublă (de exemplu, prin combinarea unui inhibitor ECA cu un antagonist al receptorilor angiotensinei II) trebuie limitată la cazuri definite individual, cu monitorizare atentă a funcției renale, a nivelului de potasiu și a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4). Estramustină Risc crescut de reacții adverse, de exemplu angioedem. Litiu Creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice de litiu şi toxicitate au fost raportate în timpul administrării concomitente de litiu şi inhibitori ai ECA. Administrarea concomitentă de perindopril şi litiu nu este recomandată, însă dacă această asociere se dovedeşte a fi necesară, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de litiu (vezi pct. 4.4). Diuretice care economisesc potasiu (de exemplu triamteren, amiloridă...), sare de potasiu Hiperkaliemie (potențial letală), în special în asociere cu insuficiență renală (efecte hiperkaliemice aditive). Asocierea dintre perindopril şi medicamentele menţionate mai sus, nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Dacă administrarea concomitentă este, cu toate acestea, recomandată, acestea trebuie utilizate cu prudenţă şi cu monitorizarea frecventă a concentraţiei plasmatice a potasiului. Pentru utilizarea spironolactonei în insuficiență cardiacă, vezi secțiunea „Utilizare concomitentă care necesită prudență deosebită”. Utilizare concomitentă care necesită prudenţă deosebită Baclofen Potenţarea efectului antihipertensiv. Se monitorizează tensiunea arterială şi funcţia renală, ajustând doza de antihipertensiv, dacă este necesar. Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) (inclusiv acidul acetilsalicilic în doze ≥ 3g/zi) La administrarea inhibitorilor ECA concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene (cum sunt acidul acetilsalicilic în doze antiinflamatorii, inhibitori COX-2 şi AINS neselectivi), poate apare o scădere a efectului antihipertensiv. Administrarea concomitentă de inhibitori ECA şi AINS poate determina creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale, incluzând insuficienţa renală acută şi creşterea kaliemiei, în special la pacienţii cu funcţia renală deja diminuată. Combinaţia trebuie administrată cu precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi în mod corespunzător şi funcţia renală monitorizată după iniţierea terapiei asociate şi, în continuare, în mod periodic. Medicamente antidiabetice (insulină, agenți hipoglicemianți orali) Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA și a medicamentelor antidiabetice (insuline, medicamente hipoglicemiante orale) poate determina o creștere a efectului de scădere a glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen pare să apară mai probabil în primele săptămâni de tratament concomitent și la pacienții cu insuficiență renală.. Diuretice care nu economisesc potasiu Pacienții care iau diuretice, și în special cei care au depleție de volum și/sau sare, pot prezenta o scădere excesivă a tensiunii arteriale după inițierea terapiei cu un inhibitor ECA. Posibilitatea efectelor hipotensive poate fi redusă prin întreruperea diureticului, prin creșterea volumului sau a aportului de sare înainte de inițierea terapiei cu doze mici și progresive de perindopril. În hipertensiunea arterială, când terapia diuretică anterioară poate fi cauza depleției de sare/volum, fie diureticul trebuie întrerupt înainte de inițierea inhibitorului ECA, caz în care poate fi reintrodus ulterior un diuretic care nu economisește potasiu, fie inhibitorul ECA trebuie inițiat cu o doză mică și crescută progresiv. În insuficiența cardiacă congestivă tratată cu diuretice, inhibitorul ECA trebuie inițiat la o doză foarte mică, posibil după reducerea dozei de diuretic asociat care nu economisește potasiu. În toate cazurile, funcția renală (nivelul creatininei) trebuie monitorizată în primele câteva săptămâni de tratament cu inhibitori ai ECA. Diuretice care economisesc potasiu (eplerenonă, spironolactonă) În cazul administrării de eplerenonă sau spironolactonă în doze cuprinse între 12,5 mg și 50 mg pe zi cu doze mici de inhibitori ai ECA: În tratamentul insuficienței cardiace de clasa II-IV (NYHA) cu o fracție de ejecție <40% și tratată anterior cu inhibitori ai ECA și diuretice de ansă, risc de hiperkaliemie, cu potențial letal, mai ales în cazul nerespectării recomandărilor de prescripție privind această combinație. Înainte de a iniția asocierea, verificați absența hiperkaliemiei și a insuficienței renale. Se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei și creatininemiei în prima lună de tratament o dată pe săptămâna la început și, ulterior, lunar. Medicamente care induc torsada vârfurilor Din cauza riscului de hipokaliemie, indapamida trebuie administrată cu prudenţă în asociere cu medicamente care pot induce torsada vârfurilor, cum sunt: medicamente antiaritmice de clasă IA (chinidină, hidrochinidină, disopiramidă); medicamente antiaritmice de clasă III (amiodaronă, dofetilidă, ibutilidă, bretilium, sotalol); unele neuroleptice (clorpromazină, ciamemazină, levomepromazină, tioridazină, trifluoperazină), benzamide (amisulpridă, sulpiridă, sultopridă, tiapridă), butirofenone (droperidol, haloperidol), alte neuroleptice (pimozidă); alte substanţe, cum sunt bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină i.v., halofantrină, mizolastină, moxifloxacină, pentamidină, sparfloxacină, vincamină i.v., metadonă, astemizol, terfenadin. Se recomandă prevenirea scăderii potasemiei şi corecţia acesteia; dacă este necesară, se face monitorizarea intervalului QT. Medicamente cere determină hipopotasemie (amfotericină B i.v., glucocorticoizi şi mineralocorticoizi cu administrare sistemică, tetracosactidă, laxative stimulante) Creşterea riscului de hipokaliemie, prin efect aditiv. Monitorizarea potasemiei şi corecţie medicamentoasă, dacă este cazul; prudenţă specială în cazul tratamentului cu glicozide cardiace. Trebuie utilizate laxative nestimulante. Preparate digitalice Hipokaliemia și/sau hipomagneziemia favorizează efectele toxice ale digitalicelor. Se recomandă monitorizarea potasemiei, a magneziemiei, a ECG şi, dacă este necesar, ajustarea tratamentului. Alopurinol Tratamentul concomitent cu indapamidă poate crește incidența reacțiilor de hipersensibilitate la alopurinol. Utilizare concomitentă care necesită prudență Diuretice care economisesc potasiu (amiloridă, spironolactonă, triamteren) Deși combinațiile raționale sunt utile la unii pacienți, pot apărea totuși hipopotasemie sau hiperkaliemie (în special la pacienții cu insuficiență renală sau diabet). Potasiul plasmatic și ECG trebuie monitorizate și, dacă este necesar, revizuit tratamentul. Metformină Metformina poate determina acidoză lactică, cauzată de o insuficienţă renală funcţională legată de utilizarea diureticelor, în particular a diureticelor de ansă. Nu se recomandă utilizarea metforminei dacă creatininemia depăşeşte 15 mg/l (135 µmol/l) la bărbaţi şi 12 mg/l (110 µmol/l) la femei. Substanţe de contrast iodate În cazul deshidratării produsă de diuretice, există un risc crescut de insuficienţă renală acută, în special când sunt utilizate doze mari de substanţe de contrast iodate. Înaintea administrării substanţelor de contrast iodate, se recomandă rehidratarea pacientului. Săruri de calciu Există riscul creşterii calcemiei din cauza scăderii eliminării calciului pe cale urinară. Ciclosporină Risc de creştere a nivelelor creatininei, fără modificarea concentraţiilor plasmatice ale ciclosporinei, chiar şi în cazul absenţei depleţiei hidroelectrolitice. Nu au fost efectuate studii privind interacțiunile medicamentoase la administrarea de ciclosporină și amlodipină la voluntari sănătoși sau la alte grupe de populație, cu excepția pacienților cu transplant renal, la care au fost observate variații ale concentrației plasmatice a ciclosporinei (în medie cu 0% până la 40%). Trebuie luată în considerare monitorizarea concentrațiilor plasmatice ale ciclosporinei la pacienţii cu transplant renal în tratament cu amlodipină, și reducerea dozei de ciclosporină, dacă este necesar. Inhibitorii CYP3A4 Utilizarea concomitentă a amlodipinei şi inhibitorilor puternici sau moderaţi ai CYP3A4 (inhibitori ai proteazelor, antifungice azolice, macrolide, ca eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina o creştere semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale amlodipinei, crescând riscul de hipotensiune arterială. Aceste modificări pot fi mai importante la vârstnici. Prin urmare, se recomandă monitorizare clinică şi ajustarea dozelor, dacă este nevoie. Claritromicină Claritromicina este un inhibitor al CYP3A4. La pacienții tratați cu claritromicină și amlodipină există un risc crescut de hipotensiune arterială. La administrarea concomitentă de amlodipină și claritromicină se recomandă monitorizarea atentă a pacienților. Inhibitori ai mTOR (Mammalian Target of Rapamycin) de exemplu, sirolimus, temsirolimus și everolimus Pacienții tratați concomitent cu inhibitori ai mTOR pot prezenta un risc crescut de angioedem (vezi pct. 4.4). Inhibitorii mTOR sunt substraturi ale enzimei CYP3A. Amlodipina este un inhibitor slab al CYP3A. În cazul utilizării concomitente cu inhibitori mTOR, amlodipina poate crește concentrația plasmatică a inhibitorilor mTOR. Inductori ai CYP3A4 La administrarea concomitentă de inductori cunoscuți ai CYP3A4, concentrația plasmatică a amlodipinei poate varia. Prin urmare, tensiunea arterială trebuie monitorizată și reglarea dozei luată în considerare atât în timpul cât și după medicația concomitentă, în special cu inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, sunătoare/Hypericum perforatum). Suc de grepfrut Administrare amlodipinei cu grepfrut sau suc de grepfrut nu este recomandată, deoarece biodisponibilitatea acesteia poate creşte la unii pacienți, determinând accentuarea efectului antihipertensiv. Dantrolen perfuzabil La animale s-a observat fibrilaţie ventriculară şi colaps cardiovascular cu sfârşit letal, în asociere cu hiperkaliemie după administrarea verapamil şi dantrolen i.v. Din cauza riscului de hiperkaliemie, se recomandă evitarea administrării concomitente de blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina, la pacienţii susceptibili la hipertermie malignă şi în tratamentul hipertermiei maligne. Tacrolimus Există un risc de creștere a concentrațiile plasmatice de tacrolimus în cazul administrării concomitente cu amlodipină, dar mecanismul farmacocinetic al acestei interacțiuni nu este pe deplin cunoscut. Pentru a evita apariția toxicității la un pacient tratat cu tacrolimus, administrarea concomitentă de amlodipină necesită monitorizarea concentrațiilor plasmatice de tacrolimus și ajustarea dozei acestuia atunci când este cazul. Simvastatină Administrarea concomitentă a unor doze repetate de amlodipină 10 mg şi simvastatină 80 mg a determinat o creştere de 77% a concentraţiei plasmatice de simvastatină, comparativ cu monoterapia cu simvastatină. La pacienţii în tratament cu amlodipină, trebuie limitată doza de simvastatină la 20 mg pe zi. În studiile clinice de interacţiune medicamentoasă, amlodipina nu a avut efect asupra farmacocineticii atorvastatinei, digoxinei sau warfarinei. Medicamente antihipertensive și vasodilatatoare Utilizarea concomitentă a acestor medicamente poate crește efectele hipotensive ale perindoprilului. Administrarea concomitentă cu nitroglicerina și alte nitrați sau alte vasodilatatoare, poate reduce în continuare tensiunea arterială. Antidepresive imipraminice (triciclice), neuroleptice Apare creşterea efectului antihipertensiv şi creşterea riscului hipotensiunii arteriale ortostatice prin efect aditiv. Corticosteroizi (în administrare sistemică), tetracosactid Reducerea efectului antihipertensiv (retenţie hidrosalină din cauza corticosteroizilor). Alte medicamente antihipertensive Utilizarea concomitentă a altor medicamente antihipertensive şi Co-Amlessa poate determina efecte antihipertensive adiţionale. Alopurinol, citostatice sau imunodepresive, corticosteroizi sistemici sau procainamidă Administrarea concomitentă cu inhibitori ECA poate creşte riscul leucopeniei (vezi pct. 4.4). Anestezice Inhibitorii ECA pot potenţa efectele hipotensive ale anumitor medicamente anestezice (vezi pct. 4.4). Simpatomimeticele Simpatomimeticele pot să scadă efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA. Aur Reacţii nitritoide (simptomele includ hiperemie facială, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială) au fost raportate, rar, la pacienţii în tratament cu aur injectabil (aurotiomalat de sodiu) în asociere cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril.

Sarcina Co-Amlessa nu este recomandat în timpul primelor 3 luni de sarcină. Co-Amlessa este contraindicat în timpul trimestrelor al doilea şi treilea de sarcină. În legătură cu perindopril Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct.

Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenicitate în urma expunerii la inhibitori ai ECA în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, o creştere uşoară a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA nu este esenţială, pacientele care îşi planifică o sarcină trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative cu un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea pe perioada sarcinii. Dacă sarcina a fost confirmată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este cazul, se poate iniţia un tratament alternativ. Este cunoscut faptul că expunerea la tratamentul cu inhibitori ai ECA în cursul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină produce fetotoxicitate la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere a osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la inhibitori ai ECA a intervenit în al doilea trimestru de sarcină, este recomandată investigarea ecografică a funcţiei renale şi a osificării craniului. Sugarii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie observaţi atent pentru hipotensiune arterială (vezi pct. 4.3 şi 4.4). În legătură cu indapamida Nu există date sau sunt limitate (mai puțin de 300 de cazuri de sarcină) în legătură cu utilizarea indapamidei la gravide. Expunerea prelungită la tiazide în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină poate reduce volumul circulator matern, precum și fluxul sanguin uteroplacentar, ceea ce poate determina ischemie şi retardul creșterii fetoplacentare. Studiile la animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte de toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Mai mult decât atât, la nou-născuți au fost raportate cazuri rare de hipoglicemie şi trombocitopenie ca urmare a expunerii la indapamidă înainte de naştere. Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea indapamidei în timpul sarcinii. În legătură cu amlodipina Siguranţa administrării amlodipinei în timpul sarcinii la om nu a fost determinată. Studiile la animale, la administrarea de doze mari, au evidenţiat toxicitate asupra sistemului reproducător (vezi pct. 5.3). Alăptarea Co-Amlessa nu este recomandat în timpul alăptării. Trebuie luată decizia de a continua/întrerupe alăptarea sau de a continua/întrerupe tratamentul cu Co-Amlessa, ţinând cont de beneficiul alăptării pentru copil şi de beneficiul tratamentului cu amlodipină pentru mamă. În legătură cu perindopril Pentru că nu există experienţă clinică în privinţa utilizării perindoprilului în timpul alăptării, perindoprilul nu este recomandat și sunt de preferat tratamente alternative cu profiluri de siguranță mai bine stabilite în timpul alăptării, în special în timpul alăptării unui nou-născut sau făt născut prematur. În legătură cu indapamida Nu există informații suficiente cu privire la excreția indapamidei/metaboliților în laptele uman. Poate apărea hipersensibilitate la medicamentele derivate de sulfonamidă, hipokaliemie şi icter nuclear. Nu poate fi exclus riscul pentru nou-născuți/sugari. Indapamida este strâns înrudită cu diureticele tiazidice, care au fost asociate în timpul alăptării, cu scăderea sau chiar întreruperea secreţiei de lapte. Indapamida nu este recomandată în timpul alăptării. În legătură cu amlodipina Amlodipina se excretă în laptele uman. Cantitatea de medicament care ajunge la sugar, din doza maternă, a fost estimată la o valoare medie de 3 - 7%, cu un maxim de 15%. Efectul amlodipinei asupra sugarilor nu este cunoscut. Trebuie luată o decizie fie de a continua/întrerupe alăptarea sau de a continua/întrerupe tratamentul cu amlodipină, ţinând cont de beneficiul alăptării pentru copil şi de beneficiul tratamentului cu amlodipină pentru mamă. Fertilitatea În legătură cu perindopril și indapamidă Studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere nu au arătat niciun efect asupra fertilității la femele și masculi de șobolan (vezi pct. 5.3). Nu sunt anticipate efecte asupra fertilității umane. În legătură cu amlodipina La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu, au fost observate modificări biochimice reversibile ale capului spermatozoizilor. Datele clinice sunt insuficiente în ceea ce priveşte potenţialul efect al amlodipinei asupra fertilităţii. Într-un studiu efectuat la şobolani au fost descoperite reacţii adverse la masculi (vezi pct. 5.3).